吳玉珊 張秀珍

摘要主要對(duì)長(zhǎng)春堿、小檗堿、喜樹(shù)堿和苦參堿等生物堿類、紫杉醇類藥物聯(lián)合抗腫瘤治療進(jìn)行了綜述，并指出植物來(lái)源藥物聯(lián)合抗腫瘤的發(fā)展方向。

關(guān)鍵詞生物堿；紫杉醇；植物來(lái)源；抗腫瘤；聯(lián)合用藥

中圖分類號(hào)R282.71文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A文章編號(hào)0517-6611（2017）09-0121-02

Research Advances of Plantderived Drugs Combined with Antitumor

WU Yushan，ZHANG Xiuzhen*

（College of Life Science， Shandong University of Technology， Zibo， Shandong 255049）

AbstractThe vinblastine， berberine， camptothecin and matrine and other alkaloids，taxanes combined with antitumor treatment were reviewed， and the development direction of plantderived drugs combined with antitumor was pointed out.

Key wordsAlkaloids；Taxol；Plant sources；Antitumor；Combination therapy

癌癥是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病之一，盡管如今的醫(yī)療水平在不斷提高，但每年癌癥的發(fā)病率以及死亡率均在逐年上升，在我國(guó)癌癥的發(fā)病率以及死亡率一直在升高，而且還呈現(xiàn)了年輕化的趨勢(shì)，特別是結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌[1]。盡管人們對(duì)腫瘤的研究不斷深入，各種西藥、靶向藥物急速增多，但這些藥物并沒(méi)有取得理想的治療效果，而植物提取物在臨床上取得抗腫瘤療效越來(lái)越受到人們的青睞，再加上中藥在世界范圍內(nèi)取得的成效，植物提取物抗腫瘤成為了當(dāng)今抗腫瘤藥物的熱點(diǎn)。

但單一的植物來(lái)源抗腫瘤藥物在臨床治療上的弊端也越來(lái)越明顯，如見(jiàn)效慢、不良反應(yīng)等，為了解決這些問(wèn)題科學(xué)家們開(kāi)始把植物來(lái)源的抗腫瘤藥物和西藥、靶向抗腫瘤藥物聯(lián)合治療腫瘤，同時(shí)取得了顯著的療效。筆者主要對(duì)植物來(lái)源的生物堿類、紫杉醇類藥物聯(lián)合抗腫瘤進(jìn)行了綜述。

1植物來(lái)源藥物抗腫瘤

腫瘤已經(jīng)成為人類死亡的最大殺手，因此治療腫瘤也成為世界各國(guó)亟待解決的問(wèn)題，但如今治療腫瘤的主要模式如手術(shù)、化療、放療等，存在治療昂貴、術(shù)后復(fù)發(fā)性強(qiáng)、毒性大等問(wèn)題，人們?cè)絹?lái)越急需一種高效、低毒的腫瘤治療方式。而植物來(lái)源的抗腫瘤天然藥物不僅價(jià)格低廉，而且毒性小，術(shù)后恢復(fù)性好，越來(lái)越受到廣大研究者的喜愛(ài)。

如今植物來(lái)源性的抗腫瘤藥物主要包括生物堿類、紫杉醇類、苯丙素類、黃酮等[2]。在臨床治療腫瘤方面，應(yīng)用廣泛的生物堿類主要包括喜樹(shù)堿、長(zhǎng)春堿、苦參堿、小檗堿等，如其中植物來(lái)源的喜樹(shù)堿對(duì)頭頸腸胃等部位的腫瘤如胃癌、膀胱癌等都有一定的療效[3]；紫杉醇類中紫杉醇對(duì)大部分腫瘤都有一定的治療效果，如乳腺癌、卵巢癌、肝癌等[4]；苯丙素類主要是指來(lái)源于草本植物小檗科雞苔素提取物的鬼臼毒素，它對(duì)多發(fā)性淺表性上皮瘤病具有一定的臨床療效。另外還有一些從傳統(tǒng)中草藥分離出來(lái)的大黃素、雪菊、苦楝皮等都有一定的抗腫瘤活性[5-7]。

2生物堿類藥物聯(lián)合治療腫瘤

生物堿是一種主要來(lái)源于植物的含氮堿性化合物，因其來(lái)源又稱其為植物堿，因其在治療腫瘤方面具有高效、低毒的效果，越來(lái)越受到世界各國(guó)研究者的關(guān)注，成為了植物來(lái)源藥物治療腫瘤的熱點(diǎn)之一。隨著研究者們不斷地深入研究，以及對(duì)植物堿抗腫瘤活性機(jī)制的了解，發(fā)現(xiàn)在臨床治療腫瘤方面，它們和其他各種治療藥物聯(lián)合治療腫瘤取得了較好的效果。

2.1長(zhǎng)春堿聯(lián)合治療腫瘤

長(zhǎng)春堿是一種重要的微管抑制劑相關(guān)的腫瘤化療藥物，它通過(guò)影響腫瘤細(xì)胞的微管聚合和穩(wěn)定，阻止細(xì)胞有絲分裂，阻遏細(xì)胞周期，引起細(xì)胞的凋亡[8]。在臨床上，長(zhǎng)春堿和其他一些抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用治療急性白血病和一些實(shí)體瘤，有時(shí)也會(huì)用它治療一些肝癌和結(jié)腸癌[9]。Adiseshaiah等[9]研究顯示，長(zhǎng)春堿和神經(jīng)酰胺聯(lián)合能夠促進(jìn)Caspase 3/7的活性，協(xié)同促進(jìn)肝癌和結(jié)直腸癌的凋亡，神經(jīng)酰胺可以協(xié)同增強(qiáng)長(zhǎng)春堿的抗腫瘤活性；Marimpietri等[8]研究發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素和長(zhǎng)春堿聯(lián)合能夠顯著地抑制人成神經(jīng)細(xì)胞瘤的增殖和微血管的形成，兩藥聯(lián)合通過(guò)阻遏細(xì)胞周期在G2/M期，并下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2的表達(dá)來(lái)協(xié)同促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。另外，臨床上長(zhǎng)春堿和鉑類藥物聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌也取得了一定的療效[10]。

2.2小檗堿聯(lián)合治療腫瘤

小檗堿又稱黃連素，是很多中草藥的組成成分，如植物黃連的根莖，在臨床上，它對(duì)很多腫瘤都有一定的療效，如卵巢癌、肺癌、宮頸癌、膀胱癌等，是一種光譜的抗腫瘤藥物，因此受到很多研究者的關(guān)注。小檗堿主要通過(guò)阻遏細(xì)胞周期、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和抗炎來(lái)治療腫瘤[11]。有研究顯示，小檗堿和d-檸檬烯聯(lián)合具有協(xié)同治療胃癌的作用，小檗堿和d-檸檬烯聯(lián)合應(yīng)用通過(guò)阻遏細(xì)胞周期在G0/G1期，促使細(xì)胞內(nèi)活性氧增多，降低線粒體膜電位，上調(diào)Caspase-3表達(dá)和降低Bcl-2的表達(dá)來(lái)協(xié)同促進(jìn)胃癌細(xì)胞的凋亡[11]。近期也有研究顯示，三羥基黃酮（Galangin）和小檗堿聯(lián)合可以協(xié)同誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞的凋亡和抑制其增殖，兩藥聯(lián)合應(yīng)用把食管癌細(xì)胞阻遏在細(xì)胞周期的G2/M期，同時(shí)增強(qiáng)了細(xì)胞內(nèi)活性氧的水平，而且相對(duì)于單藥，兩者聯(lián)合進(jìn)一步抑制了β-鏈蛋白（β-catenin）和Wnt3a的表達(dá)，從而協(xié)同促進(jìn)食管癌細(xì)胞的凋亡[12]。也有研究顯示，鹽酸小檗堿能夠明顯地抑制宮頸癌細(xì)胞的增殖，同時(shí)它和順鉑的聯(lián)合，可以促進(jìn)順鉑對(duì)宮頸癌的抑制，誘導(dǎo)宮頸癌細(xì)胞凋亡[13]。

2.3喜樹(shù)堿聯(lián)合治療腫瘤

喜樹(shù)堿是一種廣譜的植物來(lái)源的抗腫瘤藥物，如結(jié)腸癌、小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等，它通過(guò)抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶 Ⅰ，抑制細(xì)胞DNA復(fù)制轉(zhuǎn)錄，同時(shí)阻遏腫瘤細(xì)胞與G0期，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡[14]。在臨床試驗(yàn)上，一直在探索以喜樹(shù)堿為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療小細(xì)胞肺癌的效果，近期有研究顯示辣椒素（Capsaicin）和喜樹(shù)堿具有協(xié)同抗人類小細(xì)胞肺癌的作用，他們通過(guò)鈣蛋白酶通路協(xié)同誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡[15]。駱莉萍等[16]研究顯示，喜樹(shù)堿和5-氟尿嘧啶聯(lián)合具有協(xié)同抵抗膀胱癌的作用，兩者聯(lián)合治療膀胱癌不僅高效安全，而且兩藥聯(lián)合的不良反應(yīng)以及毒副作用并未增加，協(xié)同治療效果安全。另外，有研究顯示，羥基喜樹(shù)堿和奧沙利鉑聯(lián)合協(xié)同治療胃癌[17]，其和阿霉素聯(lián)合具有協(xié)同治療乳腺癌的作用[18]。

2.4苦參堿聯(lián)合治療腫瘤

在傳統(tǒng)中草藥中，苦參堿是重要的生物堿之一，主要來(lái)源于植物苦參，具有多種藥理效果，包括其抗腫瘤效果，如通過(guò)激活Caspase-3，促進(jìn)人類急性白血病細(xì)胞凋亡，以及抑制肝癌細(xì)胞的增殖等[19]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，植物來(lái)源的苦參堿和其他抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用具有較好的抗腫瘤效果。Lin等[19]研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿能夠顯著地增強(qiáng)索拉菲尼抗腫瘤增殖的活性，它們通過(guò)降低miRNA-21的表達(dá)，隨后上調(diào)抑癌基因PTEN，從而協(xié)同殺傷肝癌細(xì)胞。也有研究顯示，苦參堿和順鉑聯(lián)合能夠協(xié)同抑制肝癌的生長(zhǎng)，苦參堿可以增強(qiáng)順鉑的抗癌作用，二者聯(lián)合通過(guò)上調(diào)Caspase-3、下調(diào)Survivin表達(dá)協(xié)同抑制人肝癌裸鼠皮下移植瘤的生長(zhǎng)[20]。另外，苦參堿和5-氟尿嘧啶、二硫代氨基甲酸吡咯烷等均具有一定的協(xié)同抗腫瘤作用[21-22]。

3紫杉醇類藥物聯(lián)合治療腫瘤

紫杉醇類抗癌藥物主要包括天然產(chǎn)物紫杉醇以及半合成的多西他賽，還有近期新研制而成的紫杉醇脂質(zhì)體，在臨床治療腫瘤方面都取得了一定的療效，特別是天然產(chǎn)物紫杉醇和其他化療藥物如順鉑、阿霉素等聯(lián)合應(yīng)用抗腫瘤都具有極好的療效。其中天然產(chǎn)物紫杉醇是一種天然的抗細(xì)胞有絲分裂的藥物，可以通過(guò)抑制細(xì)胞有絲分裂時(shí)微管的解聚，阻止細(xì)胞停止在G2時(shí)期，從而抑制細(xì)胞周期，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[23]。有研究顯示，姜黃素和紫杉醇聯(lián)合能夠顯著地抑制口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)其凋亡[24]；紫杉醇和放療聯(lián)合可以協(xié)同抑制宮頸癌細(xì)胞的增殖以及腫瘤組織血管的生成[25]。

4展望

隨著中醫(yī)中藥走進(jìn)世界，以及中草藥在治療腫瘤方面取得的低毒、安全、高效的效果，和人們對(duì)中草藥研究的不斷深入，未來(lái)植物來(lái)源的中草藥將成為治療腫瘤的熱點(diǎn)，其和化療藥物、靶向小分子藥物、免疫藥物等的聯(lián)合治療腫瘤將成為未來(lái)治療腫瘤的方向之一。

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