王海潮，李紅俠

宿州學(xué)院生物與食品工程學(xué)院，宿州，234000

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含2H吡唑結(jié)構(gòu)的甲酰腙衍生物的合成與抗菌活性研究

王海潮，李紅俠

宿州學(xué)院生物與食品工程學(xué)院，宿州，234000

合成了8個(gè)含2H吡唑結(jié)構(gòu)的甲酰腙衍生物，并運(yùn)用通過核磁共振氫譜、碳譜、質(zhì)譜、元素分析對(duì)化合物進(jìn)行了分析表征,確定了化合物的組成和結(jié)構(gòu),同時(shí)測(cè)定了它們對(duì)金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、大腸桿菌和銅綠假單胞菌的抑菌活性。結(jié)果表明：大部分化合物具有較好的抑制作用，其中化合物F4的抑菌效果最好，對(duì)金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、大腸桿菌和銅綠假單胞菌的MIC濃度分別為0.39、0.78、0.78、1.57 μg/mL，優(yōu)于對(duì)照藥青霉素G和氯霉素。

2H吡唑；甲酰腙衍生物；合成；抗菌活性

酰腙化合物具有優(yōu)良的生物活性、較低的毒性，以及抗腫瘤、抗菌、抗病毒、抗糖尿病等生物活性[1]。-CONHN=CH-基團(tuán)在生化反應(yīng)中起到轉(zhuǎn)氮基作用,其中碳氮雙鍵是該類化合物具有抗菌活性的效應(yīng)基團(tuán)[2]，在農(nóng)藥、醫(yī)藥和分析試劑等方面一直是人們廣泛研究的對(duì)象；同時(shí)該類化合物在治療一些疾病和抑菌方面已有廣泛的應(yīng)用[3]。二氫吡唑類氮雜環(huán)化合物廣泛分布在自然界中，具有較強(qiáng)的生物活性，如抗炎、抗糖尿病、抗高血壓、抗抑郁、抗驚厥、鎮(zhèn)靜、麻醉、止痛等性能[4-10]，而有關(guān)含二氫吡唑結(jié)構(gòu)的甲酰腙衍生物的抗菌活性研究相對(duì)較少。

為了進(jìn)一步探索酰腙類衍生物以及二氫吡唑類類化合物作為母體的生物活性,根據(jù)生物活性疊加原理,將上述兩類化合物的核心結(jié)構(gòu)進(jìn)行拼接和修飾,以研制出抗菌活性更高、譜更廣而且毒性較低的高效抗菌藥物。本文選擇萘甲醛和苯乙酮為原料，合成含萘環(huán)的查爾酮，再和對(duì)氨基苯甲酸甲酯反應(yīng)生成含二氫吡唑環(huán)的苯甲酸甲酯，然后與水合肼反應(yīng)生成苯甲酰肼化合物，最后與苯甲醛反應(yīng)生成8種新型含二氫吡唑結(jié)構(gòu)的甲酰腙化合物。通過核磁共振氫譜(1H-NMR)、核磁共振碳譜(13C-NMR)、質(zhì)譜(ESI-MS)、元素分析(EA)以及熔點(diǎn)分析對(duì)化合物進(jìn)行表征,并測(cè)試它們對(duì)金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、大腸桿菌和銅綠假單胞菌的抑菌活性。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)儀器與試劑

實(shí)驗(yàn)儀器：X-4 MP顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀(北京泰克有限公司)，Varian XL-400 型核磁光譜儀(美國Bruker公司)，Mariner System 5304 型質(zhì)譜儀(英國Isoprime公司)，VarioE L111 CHN 元素分析儀(深圳市優(yōu)科斯機(jī)電科技有限公司)。

試劑：對(duì)氨基苯甲酸甲酯、2-萘甲醛、苯乙酮、對(duì)甲氧基苯甲醛、乙醇、水合肼(80%，工業(yè)級(jí))、醋酸、DMF等均為分析純，購自國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

1.2 菌種

金黃色葡萄球菌(S.aureus)、枯草芽孢桿菌(B.subtilis)銅綠假單胞菌(P.Aeruginosa)和大腸桿菌(E.coli.)，宿州學(xué)院生物與食品工程學(xué)院保藏。

1.3 實(shí)驗(yàn)路線

試劑和反應(yīng)條件：(a)EtOH,KOH,室溫,6～8 h;(b) C8H10N2O2,EtOH,HAc,80℃,20～24 h;(c)MeOH,N2H4·H2O(80%),DMF,70℃,20～24 h;(d)ArCHO,EtOH,HAc,室溫,6～8 h。具體合成路線見圖1。

圖1 化合物F1～F8的合成路線

化合物R1R2R3R4F1FHHHF2HFHHF3HHFHF4HFHFF5HClHHF6HHClHF7HClClHF8HHBrH

1.4 實(shí)驗(yàn)方法1.4.1 查爾酮的合成

稱取0.5 g(3.0 mmol) 2-萘甲醛和等物質(zhì)量的不同取代基的苯乙酮3.0 mmol放入盛有25 mL無水乙醇的反應(yīng)瓶中，加入過量的KOH(2 mL)作催化劑，在室溫下反應(yīng)6～8 h，得到黃色的沉淀產(chǎn)物，過濾，用石油醚和乙酸乙酯(5∶1)的混合物洗滌沉淀3次，得到含有不同取代基的查爾酮C1～C8。

1.4.2 含二氫吡唑環(huán)的苯甲酸甲酯的合成

在20 mL乙醇溶液中加入0.46 g(3.0 mmol) 對(duì)氨基苯甲酸甲酯和等摩爾C1～C8，在80℃下回流反應(yīng)20～24 h，生成淡黃色的含二氫吡唑環(huán)的苯甲酸甲酯產(chǎn)物，所得粗產(chǎn)物在乙醇、乙酸乙酯和丙酮(1∶1∶0.5)混合試劑中重結(jié)晶，得到純產(chǎn)物D1～D8。

1.4.3 苯甲酰肼化合物的生成

取D1-D83.0 mmol 加到10 mL DMF 溶劑中使其完全溶解，逐滴加入過量的水合肼(80%)5 mL，在20 mL甲醇溶液中70℃下回流反應(yīng)20～24 h，取出，加50 mL水有沉淀析出，用3倍體積的乙酸乙酯萃取，重復(fù)3次。收集有機(jī)層，用無水硫酸鈉除水，真空抽濾除去有機(jī)溶劑，得到含二氫吡唑環(huán)的苯甲酰肼化合物的中間產(chǎn)物E1～E8。

1.4.4 目標(biāo)化合物的合成

向50 mL圓底燒瓶中加入對(duì)氧基苯甲醛2.0 mmol、E1～E82.0 mmol、無水乙醇20 mL，再加1 mL醋酸作催化劑，室溫下反應(yīng)6～8 h，待反應(yīng)物反應(yīng)完全,停止反應(yīng)。反應(yīng)液析出固體，抽濾，用少量乙醇洗滌固體，所得沉淀產(chǎn)物用石油醚和乙酸乙酯(V/V=2∶1)經(jīng)過200～300目的硅膠柱過柱，產(chǎn)物即目標(biāo)化合物F1～F8。

1.5 抑菌實(shí)驗(yàn)

微生物敏感性實(shí)驗(yàn)用對(duì)倍稀釋法，測(cè)定藥物的最低抑菌濃度(MIC)。細(xì)菌菌株采用革蘭氏陽性菌(金黃色葡萄球菌(S.aureus)、枯草芽孢桿菌(B.subtilis))和革蘭氏陰性菌(銅綠假單胞菌(P.Aeruginosa)和大腸桿菌(E.coli))，實(shí)驗(yàn)用培養(yǎng)基為牛肉膏蛋白胨培養(yǎng)基,供試菌經(jīng)斜面培養(yǎng)基活化,接入液體培養(yǎng)基,于37℃搖床培養(yǎng)24 h 稀釋備用。將目標(biāo)化合物用50% DMSO溶液配置成濃度為0.5 mg/mL的母液，用PBS緩沖液對(duì)倍稀釋到100，50，25,12.5,6.25,3.13,1.57,0.78，0.39 μg/mL，加入到無菌的96孔板中，每孔180 μL，每個(gè)濃度做3個(gè)平行；用青霉素G和氯霉素稀釋相同倍數(shù)的濃度作陽性對(duì)照。待菌懸液濃度為5×107～5×108CFU/mL時(shí)，每孔再加入20 μL菌懸液繼續(xù)在37℃無菌培養(yǎng)18 h，記錄細(xì)菌不再生長的的濃度，即為MIC濃度。

2 結(jié)果與討論

2.1 化合物的結(jié)構(gòu)分析

所合成的化合物F1～F8都經(jīng)過1H-NMR、13C-NMR、ESI-MS、EA以及熔點(diǎn)分析確證。目標(biāo)化合物的1H NMR 中，MeO-的化學(xué)位移在δ3.79，ArH的化學(xué)位移在δ6.99～7.94范圍內(nèi)，NH在δ7.98～8.02之間，=CH在δ8.3左右，見圖2。所有產(chǎn)物均為固體，但氟取代的化合物為淡黃色，氯為橘黃色，溴為棕黃色固體，所合成的化合物顏色隨鹵素取代基的原子量的增加而加深；產(chǎn)率在62%～90%之間；熔點(diǎn)在236～246℃之間。

2.1.1 4-(3-(2-氟)-5-(2-萘基)-4,5-二氫吡唑)-4-甲氧基苯甲酰腙 (F1)

淡黃色固體，產(chǎn)率，85.32%.m.p.244℃～246℃。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6):3.29～3.34(dd,J1=5.52 Hz,J2=5.72 Hz,1H);3.79 (s,3H);4.11～4.18 (dd,J1=12.20 Hz,J2=12.32 Hz,1H);5.80～5.84 (dd,J1=5.60 Hz,J2=5.28 Hz,1H);6.99～7.01 (d,J=8.16 Hz,2H);7.13～7.15(d,J=8.48 Hz,2H);7.28～7.33(t,2H);7.40～7.52(m,5H);7.61～7.63(d,J=7.92 Hz,2H);7.73～7.75 (d,J=8.40 Hz,2H);7.88～7.94 (m,3H);7.98～8.02 (t,1H);8.30 (s,1H);11.42 (s,1H).13C NMR (100 MHz,DMSO-d6):163.53,162.31,161.08,149.22,146.85,146.76,139.62,133.42,132.88,129.66,129.40,128.85,128.97,128.94,128.94,128.77,128.71,128.24,128.07,127.57,126.61,125.08,124.24,123.30,116.16,114.74,112.49,63.23,60.43,55.73,43.42。MS m/z:[M+H]+543.6 (C34H28FN4O2)。

2.1.2 4-(3-(3-氟)-5-(2-萘基)-4,5-二氫吡唑)-4-甲氧基苯甲酰腙 (F2)

淡黃色固體，產(chǎn)率，75.6%，m.p.240℃～242℃。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6):3.29～3.35(dd,J1=5.56 Hz,J2=5.76 Hz,1H);3.79 (s,3H);4.02～4.09(dd,J1=12.28 Hz,J2=12.48 Hz,1H);5.84～5.88(dd,J1=5.64 Hz,J2=5.48 Hz,1H);6.99～7.01(d,J=8.48 Hz,2H);7.14～7.17(d,J=8.84 Hz,2H);7.24～7.28(t,1H);7.38～7.40(d,J=8.52 Hz,1H);7.48～7.54(m,3H);7.61～7.67(dd,J1=8.44 Hz,J2=7.80 Hz,4H);7.72～7.74(d,J=8.68 Hz,2H);7.88～7.93(m,4H);8.29(s,1H);11.42(s,1H)。13C NMR(100 MHz,DMSO-d6):163.08,162.32,161.09,149.11,146.82,146.64,139.82,133.32,132.90,129.65,129.40,128.99,128.97,128.94,128.95,128.76,128.72,128.24,128.07,127.57,126.65,125.02,124.24,123.30,116.16,114.72,112.45,63.36,60.24,55.72,43.42。MS m/z:[M+H]+543.6 (C34H28FN4O2)。

2.1.3 4-(3-(4-氟)-5-(2-萘基)-4,5-二氫吡唑)-4-甲氧基苯甲酰腙(F3)

淡黃色固體，產(chǎn)率，62.50%。m.p.236℃～238℃。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):3.28～3.34(dd,J1=5.52 Hz,J2=5.64 Hz,1H);3.79(s,3H);4.02～4.09(dd,J1=7.08 Hz,J2=5.44 Hz,1H);5.80～5.84(dd,J1=5.68 Hz,J2=5.52 Hz,1H);6.99～7.01(d,J=8.48 Hz,2H);7.11～7.13 (d,J=8.80 Hz,2H);7.29～7.33(t,2H);7.38～7.40(dd,J1=1.28 Hz,J2=1.12 Hz,1H);7.49～7.51(t,2H);7.61～7.63(d,J=8.28 Hz,2H);7.72～7.74(d,J=8.68 Hz,2H);7.86～7.93(m,6H);8.29(s,1H);11.41(s,1H)。13C NMR (100 MHz,DMSO-d6):163.93,163.06,162.29,161.07,149.00,146.87,146.66,139.82,133.39,132.90,129.66,129.40,128.99,128.97,128.94,128.94,128.77,128.71,128.24,128.07,127.57,126.61,125.08,124.24,123.30,116.16,114.74,112.49,63.33,60.23,55.71,43.42。MS m/z:[M+H]+543.6(C34H28FN4O2)。

2.1.4 4-(3-(3,5-二氟)-5-(2-萘基)-4,5-二氫吡唑)-4-甲氧基苯甲酰腙 (F4)

黃色固體，產(chǎn)率，69.3%。m.p.238℃～240℃。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):3.30～3.36(dd,J1=5.52 Hz,J2=7.92 Hz,1H);3.79(s,3H);3.99～4.07(dd,J1=12.36 Hz,J2=12.44 Hz,1H);5.87～5.92(dd,J1=5.64 Hz,J2=5.52 Hz,1H);6.99～7.01(d,J=8.40 Hz,2H);7.17～7.19(d,J=8.80 Hz,2H);7.29～7.33(t,1H);7.38～7.40(d,J=8.48 Hz,1H);7.48～7.54(m,4H);7.61～7.63(d,J=8.28 Hz,2H);7.72～7.74(d,J=8.68 Hz,2H);7.88～7.94 (m,4H);8.29(s,1H);11.43 (s,1H)。13C NMR (100 MHz,DMSO-d6):163.09,161.07,153.53,149.96,146.85,146.58,133.93,139.14,133.41,132.89,129.66,129.63,129.37,128.92,128.22,128.07,127.86,127.56,126.98,126.59,124.92,124.26,123.18,114.75,112.44,104.02,63.17,56.46,55.73,43.51。MS m/z:[M+H]+561.6 (C34H27F2N4O2)

2.1.5 4-(3-(3-氯)-5-(2-萘基)-4,5-二氫吡唑)-4-甲氧基苯甲酰腙 (F5)

橘黃色固體，產(chǎn)率，87.21%。m.p.241℃～243℃。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):3.29～3.34(dd,J1=5.48 Hz,J2=5.64 Hz,1H);3.79(s,3H);4.01～4.08(dd,J1=12.16 Hz,J2=12.48 Hz,1H);5.84～5.88(dd,J1=5.52 Hz,J2=5.60 Hz,1H);6.98～7.00(d,J=8.48 Hz,2H);7.14～7.16(d,J=8.88 Hz,2H);7.38～7.44(m,2H);7.49～7.51(t,2H);7.60～7.62 (d,J=7.12 Hz,3H);7.72～7.74(d,J=8.76 Hz,2H);7.80～7.82 (d,J=7.80 Hz,1H);7.87～7.93 (m,4H);8.01(s,1H);8.29(s,1H);11.41(s,1H)。13C NMR (100 MHz,DMSO-d6):170.21,163.07,161.09,149.72,14690,146.43,139.52,134.32,133.32,132.90,131.37,129.67,129.40,129.35,128.28,128.08,127.56,126.98,126.66,125.11,124.24,123.51,114.75,112.60,63.20,55.72,43.42。MS m/z:[M+H]+560.0 (C34H28ClN4O2)。

2.1.6 4-(3-(4-氯)-5-(2-萘基)-4,5-二氫吡唑)-4-甲氧基苯甲酰腙(F6)

橘黃色固體，產(chǎn)率，66.67%。m.p.237℃～239℃。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):3.27～3.32(dd,J1=5.44 Hz,J2=5.62 Hz,1H);3.79(s,3H);4.01～4.06(dd,J1=5.92 Hz,J2=7.32 Hz,1H);5.81～5.86(dd,J1=5.72 Hz,J2=5.56 Hz,1H);6.98～7.00(d,J=8.48 Hz,2H);7.13～7.15(d,J=8.80 Hz,2H);7.38～7.40 (dd,J1=1.40 Hz,J2=1.36 Hz,1H);7.49～7.54(dd,J1=4.00 Hz,J2=8.64 Hz,4H);7.61～7.63(d,J=8.28 Hz,2H);7.72～7.74(d,J=8.68 Hz,2H);7.83～7.93(m,6H);8.30(s,1H);11.42(s,1H)。13C NMR (100 MHz,DMSO-d6):170.81,163.01,161.08,148.79,146.89,146.47,139.73,134.11,133.39,132.90,131.27,129.67,129.40,129.25,128.20,128.08,127.56,126.98,126.63,125.11,124.24,123.51,114.75,112.60,63.40,60.22,55.72,43.19。MS m/z:[M+H]+560.0 (C34H28ClN4O2)。

2.1.7 4-(3-(3,4-二氯)-5-(2-萘基)-4,5-二氫吡唑)-4-甲氧基苯甲酰腙 (F7)

橘黃色固體，產(chǎn)率，3.45%。m.p.243℃～245℃。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):3.32～3.37(dd,J1=5.44 Hz,J2=5.64 Hz,1H);3.79(s,3H);4.01～4.08(dd,J1=12.60 Hz,J2=12.60 Hz,1H);5.85～5.90(dd,J1=5.80 Hz,J2=5.48 Hz,1H);6.98～7.00(d,J=8.48 Hz,2H);7.15～7.17(d,J=8.80 Hz,2H);7.38～7.40(d,J=8.48 Hz,1H);7.49～7.51(t,2H);7.61～7.63(d,J=8.20 Hz,2H);7.71～7.74(t,3H);7.79～7.82 (dd,J1=1.72 Hz,J2=1.72 Hz,1H);7.87～7.93(m,4H);8.02(s,1H);8.29 (s,1H);11.42(s,1H)。13C NMR (100 MHz,DMSO-d6):163.08,161.07,149.89,146.78,146.47,139.52,134.32,133.39,132.87,131.27,129.67,129.40,129.25,128.20,128.08,127.56,126.98,126.33,125.11,124.24,123.51,114.75,112.60,60.52,55.72,43.42。MS m/z:[M+H]+594.5(C34H27Cl2N4O2)。

圖2 F3化合物1H-NMR譜圖

2.1.8 4-(3-(4-溴)-5-(2-萘基)-4,5-二氫吡唑)-4-甲氧基苯甲酰腙(F8)

棕黃色固體，產(chǎn)率，70.90%。m.p.238℃～240℃。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):3.26～3.32(dd,J1=5.44 Hz,J2=5.68 Hz,1H);3.79(s,3H);4.01～4.08(dd,J1=11.96 Hz,J2=12.12 Hz,1H);5.81～5.85(dd,J1=5.60 Hz,J2=5.44 Hz,1H);6.98～7.00(d,J=8.00 Hz,2H);7.13～7.15(d,J=8.48 Hz,2H);7.38～7.40 (d,J=8.32 Hz,1H);7.49～7.51(t,2H);7.61～7.67(dd,J1=8.04 Hz,J2=8.44 Hz,4H);7.72～7.77(t,4H);7.87～7.93(m,4H);8.29(s,1H);11.41(s,1H)。13C NMR (100 MHz,DMSO-d6):163.00,161.08,148.86,146.89,146.47,139.71,133.38,132.90,131.60,129.67,129.40,128.94,128.43,128.25,127.55,126.98,126.63,125.11,124.23,123.53,122.83,114.75,112.61,63.40,55.73,43.12。MS m/z:[M+H]+604.5(C34H28BrN4O2)。

圖3 F3化合物13C-NMR譜圖

2.2 抑菌數(shù)據(jù)分析

化合物F1～F8的抑菌活性見表2。所有化合物的MIC濃度在0.39～100 μg/mL之間，大部分化合物對(duì)革蘭氏陽性菌和陰性菌有較好的抑菌效果，且同一化合物的抑菌效果對(duì)陽性菌優(yōu)于對(duì)陰性菌。在這些化合物中，F(xiàn)4的抑菌效果最好，優(yōu)于對(duì)照藥青霉素G和氯霉素。F4對(duì)金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、大腸桿菌和銅綠假單胞菌的MIC濃度分別為0.39、0.78、0.78和1.57 μg/mL；青霉素G 和氯霉素對(duì)相應(yīng)的菌種的MIC濃度為0.78、0.78、1.57、3.13 μg/mL和1.57、1.57、3.13、6.25 μg/mL。

從表2可以看出，化合物的取代基的個(gè)數(shù)、取代基的位置以及不同元素的取代基對(duì)化合物的抑菌效果有重要影響。從取代基的個(gè)數(shù)看，雙取代基的活性大于單取代基，例如F4含有2個(gè)-F取代基，其抑菌活性大于F1、F2和F3(均含有一個(gè)-F取代基)；F7含有2個(gè)-Cl取代基，活性大于含有一個(gè)取代基的F5和F6。從取代基的位置看，間位>鄰位>對(duì)位，從對(duì)金黃色葡萄球菌的抑菌效果看，F(xiàn)2(0.78μg/mL)>F1(1.57μg/mL)>F3(3.13μg/mL)；F5>F6。從不同元素取代基看，氟>氯>溴，F(xiàn)1～F4(-F)對(duì)同一菌種的抑菌活性>F5～F7(-Cl) >F8(-Br)。

注：所有數(shù)據(jù)平行測(cè)定3次取平均值。

3 結(jié)束語

本文以萘甲醛和苯乙酮為起始原料，經(jīng)過醛酮縮合、親核加成、酰肼反應(yīng)和酰腙反應(yīng)生成含2H吡唑結(jié)構(gòu)的甲酰腙衍生物，通過核磁共振氫譜(1H-NMR) 、核磁共振碳譜(13C-NMR) 、質(zhì)譜(ESI-MS)、元素分析(EA)對(duì)化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征,并測(cè)試了它們對(duì)金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、大腸桿菌和銅綠假單胞菌的抑菌活性，大部分化合物具有良好的抗菌活性。

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(責(zé)任編輯：汪材印)

2017-01-09

安徽省高校優(yōu)秀青年人才支持計(jì)劃一般項(xiàng)目(gxyq2017091)；宿州學(xué)院自然科學(xué)研究重點(diǎn)項(xiàng)目“含二氫吡唑骨架的香豆素衍生物的設(shè)計(jì)、合成及生物活性研究”(2016yzd04)。

王海潮(1977-)，安徽宿松人，碩士，講師，研究方向：藥物合成。

10.3969/j.issn.1673-2006.2017.03.028

TQ450.1；O626.2

A

1673-2006(2017)03-0100-06