滕江波，鄒慧玲，馬 冬,趙偉夢(mèng)，安 偉

(山東省產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)研究院，山東 濟(jì)南 250100)

2015年7月10日,經(jīng)FDA批準(zhǔn)，依匹哌唑(Brexpiprazole)可用于精神分裂癥和重度抑郁癥的輔助治療[1-3]。

在多巴胺D2類受體中,D2受體部分激動(dòng)劑對(duì)中腦邊緣通路可產(chǎn)生功能性拮抗作用,不僅可以改善精神分裂癥因D2過(guò)度活動(dòng)引起的陽(yáng)性癥狀，還可顯著改善D2功能低下所引起的陰性癥狀、認(rèn)知損害。研究表明[3]，作為一款實(shí)驗(yàn)性血清素-多巴胺活動(dòng)調(diào)節(jié)劑(SDAM)，依匹哌唑不僅具備多巴胺D2受體部分激動(dòng)作用,還具備D3受體部分激動(dòng)作用、5-HT1A部分受體激動(dòng)作用，以及5-HT2A部分受體拮抗作用。由此可見(jiàn)，依匹哌唑是一種有效治療精神分裂和抑郁癥的新藥。

本文以易于獲得的物質(zhì)為原料合成了依匹哌唑，并優(yōu)化了其實(shí)驗(yàn)條件。

1 實(shí)驗(yàn)儀器與藥品

常規(guī)有機(jī)合成反應(yīng)裝置一套；乙腈、四氫呋喃、甲苯、丙酮均為化學(xué)純?cè)噭?；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉均為化學(xué)純?cè)噭?。其他原料均為市售?/p>

2 合成工藝的討論

2.1 化合物01的合成

以7-羥基-2-喹諾酮為原料，考察了在不同反應(yīng)條件下，對(duì)產(chǎn)物的影響。

以甲醇為溶劑，7-羥基-2-喹諾酮在強(qiáng)堿的作用下，和1-溴-4氯丁烷(投料物質(zhì)的量比1∶1.2)加熱反應(yīng)數(shù)小時(shí)，經(jīng)后處理，得到化合物01。

表1 溫度對(duì)反應(yīng)時(shí)間的影響

由表1可以看出，反應(yīng)溫度為40℃為最佳溫度，反應(yīng)10 h后，反應(yīng)結(jié)束，通過(guò)液相色譜監(jiān)測(cè)(圖1)，反應(yīng)液中未檢出原料。

圖1 監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束液相色譜圖

2.2 化合物02的合成

以4-溴苯并[B]噻吩為原料，考察不同溶劑的反應(yīng)條件下，對(duì)產(chǎn)物的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 溶劑對(duì)反應(yīng)收率的影響

該反應(yīng)以 4-溴苯并[B]噻吩和哌嗪為原料，在強(qiáng)堿的作用下，反應(yīng)1 h，經(jīng)后處理得到化合物02。由表2可以看出，甲苯為最佳溶劑，反應(yīng)時(shí)間較短，僅為1 h，收率最高為70%。

2.3 依匹哌唑的合成

化合物01和化合物02按照物質(zhì)的量比1∶1.3投料，在DMF溶劑中，在堿的作用下，加熱反應(yīng)，后處理得到依匹哌唑。通過(guò)對(duì)該反應(yīng)體系中各種堿的選擇，提高反應(yīng)的收率。

表3 堿對(duì)收率的影響

由表3可以看出，碳酸鉀作為堿為最優(yōu)的選擇，反應(yīng)時(shí)間較短，僅需2 h，收率最高為73%。

3 結(jié)論

本文通過(guò)對(duì)依匹哌唑的反應(yīng)條件：反應(yīng)時(shí)間、有機(jī)溶劑、堿等實(shí)驗(yàn)條件的試驗(yàn)摸索，得到每步反應(yīng)的最優(yōu)反應(yīng)條件，既驗(yàn)證該工藝的可行性，又提高了反應(yīng)收率。

參考文獻(xiàn)

[1]王來(lái)海,王金寶,張瑞嶺. 新型非典型抗精神病藥:依匹哌唑[J]. 中國(guó)新藥與臨床雜志,2016,35(9):635-639.

[2]陳本川.治療精神分裂癥與重度抑郁癥輔助用藥—依匹哌唑(Brexpiprazole)[J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2016,35(1):110-113.

[3]吳之波,陳國(guó)良.依匹哌唑[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志,2015,25(6):494.