湯 雯，王 宇， 趙新顏， 王曉明， 歐曉娟， 賈繼東

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 a.醫(yī)療保健中心內(nèi)科; b.肝病中心， 北京 100050)

論著/肝纖維化及肝硬化

門靜脈血栓對肝硬化患者預(yù)后的影響

湯 雯a，王 宇b， 趙新顏b， 王曉明b， 歐曉娟b， 賈繼東b

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 a.醫(yī)療保健中心內(nèi)科; b.肝病中心， 北京 100050)

目的 通過前瞻性隊列研究評估門靜脈血栓(PVT)對于肝硬化患者預(yù)后的影響。方法 對2013年6月-2014年6月于北京友誼醫(yī)院肝病中心診斷為肝硬化并住院治療的114例患者進(jìn)行規(guī)律隨訪，根據(jù)是否合并PVT將肝硬化患者分為PVT組(n=22)及非PVT組(n=92)。對兩組患者進(jìn)行規(guī)律隨訪，終點事件包括靜脈曲張破裂出血、難治性腹水、肝性腦病、肝病相關(guān)死亡。正態(tài)分布的計量資料兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，分類變量比較采用χ2檢驗及Fisher精確檢驗。危險因素分析采用單因素及多因素Cox回歸分析。結(jié)果 PVT組失代償事件(χ2=7.539，P=0.006)、靜脈曲張破裂出血(χ2=5.390，P=0.020)以及難治性腹水(χ2=19.360，P<0.001)累積發(fā)生率均顯著高于非PVT組；兩組肝性腦病累積發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.006，P=0.157)。PVT是失代償事件[風(fēng)險比(HR)=12.907，95%可信區(qū)間(95%CI)：2.537～65.658，P=0.002]以及難治性腹水(HR=27.055，95%CI：3.191～229.414，P=0.002)的獨立危險因素。PVT組累積生存率低于非PVT組(χ2=7.112，P=0.008)，但在排除了Child-Pugh分級的影響后，兩組患者累積生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Child-Pugh評分≥10的患者比較，χ2=2.066，P=0.151；Child-Pugh評分<10的患者比較，χ2=3.068，P=0.080)。結(jié)論 PVT是肝硬化患者出現(xiàn)失代償事件以及難治性腹水的獨立危險因素，但其并不是肝硬化患者死亡的獨立危險因素。

肝硬化； 靜脈血栓栓塞； 預(yù)后

門靜脈血栓(portal vein thrombosis, PVT)是肝硬化的常見并發(fā)癥之一，在肝硬化患者中的患病率約為10%～25%[1]，其患病率隨肝硬化嚴(yán)重程度加重而升高，代償期肝硬化患者中PVT患病率為1%，而等待肝移植人群中PVT患病率高達(dá)8%～25%。既往認(rèn)為PVT可能導(dǎo)致門靜脈壓力進(jìn)一步升高，從而導(dǎo)致肝硬化患者靜脈曲張破裂出血、腹水增加、病死率升高。但這一結(jié)論多源于臨床經(jīng)驗，缺乏相應(yīng)的針對非腫瘤性肝硬化PVT對肝硬化自然病史影響的臨床研究，對于肝硬化PVT的治療缺乏指導(dǎo)意義。本研究擬通過前瞻性隨訪研究評估PVT對肝硬化患者失代償事件發(fā)生以及生存率的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2013年6月-2014年6月于本院肝病中心住院治療，結(jié)合其臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學(xué)檢查和(或)肝活組織檢查明確診斷肝硬化的成年患者。肝硬化種類包括乙型肝炎肝硬化、丙型肝炎肝硬化、原發(fā)性膽汁性肝硬化、酒精性肝硬化、自身免疫性肝炎肝硬化、隱源性肝硬化等。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肝細(xì)胞癌、其他惡性腫瘤；既往2周內(nèi)有出血史，過去2周內(nèi)有血液制品(紅細(xì)胞、血小板、血漿)應(yīng)用史，既往3個月內(nèi)曾接受抗血小板治療或抗凝治療；合并嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾??；妊娠期或哺乳。

1.2 觀察指標(biāo) 對所有入組患者入院后完善腹部超聲和(或)腹部CT檢查明確是否合并有PVT，根據(jù)是否合并PVT分為PVT組與非PVT組。對2組患者進(jìn)行定期隨訪，隨訪時間為18個月，每6個月復(fù)查血常規(guī)、生化以及腹部超聲和(或)腹部CT；了解隨訪期間終點事件發(fā)生情況。終點事件包括靜脈曲張破裂出血、難治性腹水、肝性腦病以及肝病相關(guān)死亡。如非PVT組患者在隨訪期間出現(xiàn)新發(fā)PVT，則排除出非PVT組，重新納入PVT組。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共入組患者151例，在隨訪過程中有32例患者未能完成隨訪、3例患者發(fā)生肝細(xì)胞癌、2例患者進(jìn)行肝移植，共114例患者進(jìn)行了規(guī)律隨訪，平均隨訪時間(11.13±4.42)個月。有4例非PVT組患者在隨訪期間發(fā)現(xiàn)新發(fā)PVT，因此這4例患者被排除出非PVT組，自發(fā)現(xiàn)PVT起重新納入PVT組。最終PVT組22人，非PVT組92人。PVT組所有患者根據(jù)其病情及患者意愿在隨訪期間均未接受抗凝和(或)抗血小板治療。隨訪流程見圖1。

圖1 隨訪流程圖

對PVT組與非PVT組患者基線資料進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)2組患者性別、年齡、肝硬化病因、Child-Pugh分級以及MELD評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。PVT組血紅蛋白水平明顯低于非PVT組患者(P=0.009)，其余實驗室指標(biāo)如白細(xì)胞、血小板、白蛋白、膽紅素、肌酐、總膽固醇、凝血酶原活動度等兩組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。2組患者門靜脈直徑、脾靜脈直徑、脾厚度、肝臟彈性差別亦均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)(表1)。

表1 PVT組與非PVT組患者基線資料比較

2.2 PVT對肝硬化患者失代償事件發(fā)生的影響 隨訪發(fā)現(xiàn)PVT組難治性腹水發(fā)生率高于非PVT組(P=0.007)，但2組靜脈曲張破裂出血發(fā)生率、肝性腦病發(fā)生率、總失代償事件發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)(表2)。由于PVT組平均隨訪時間短于非PVT組(P<0.001)，因此進(jìn)一步應(yīng)用Kaplan-Meier生存分析比較2組的失代償事件累積發(fā)生率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)PVT組總失代償事件累積發(fā)生率(χ2=7.539，P=0.006)、靜脈曲張破裂出血累積發(fā)生率(χ2=5.390，P=0.020)、難治性腹水累積發(fā)生率(χ2=19.360，P<0.001)均高于非PVT組，而2組肝性腦病累積發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.006，P=0.157)(圖2)。

多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)PVT是失代償事件[風(fēng)險比(HR)=12.907，95%可信區(qū)間(95%CI)：2.537～65.658，P=0.002)以及難治性腹水(HR=27.055，95%CI：3.191～229.414，P=0.002)的獨立危險因素，但并不是靜脈曲張破裂出血以及肝性腦病發(fā)生的獨立危險因素。

表2 PVT組與非PVT組患者隨訪期間臨床事件發(fā)生情況比較

2.3 PVT對肝硬化患者生存率的影響 隨訪期間PVT組患者病死率與非PVT組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表2)，應(yīng)用Kaplan-Meier生存分析以及l(fā)og-rank檢驗發(fā)現(xiàn)PVT組患者累積生存率明顯低于非PVT組(χ2=7.112，P=0.008)(圖3)。

多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)僅基線MELD評分(HR=1.097，95%CI：1.012～1.188，P=0.024)、基線血紅蛋白水平(HR=0.973，95%CI：0.953～0.993，P=0.009)以及基線D二聚體水平(HR=1.163，95%CI：1.077～1.255，P<0.001)是死亡發(fā)生的獨立危險因素。

為了避免Child-Pugh分級的不同對生存率的影響，根據(jù)不同Child-Pugh評分將患者分為Child-Pugh評分<10(A級與B級)與Child-Pugh評分≥10(C級)2組。分別對2組患者中PVT與非PVT患者的累積生存率進(jìn)行比較。在Child-Pugh評分≥10的患者中，PVT組患者11例，死亡4例，非PVT組患者29例，死亡7例；2組患者累積生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.066，P=0.151)。在Child-Pugh評分<10的患者中，PVT組患者11例，死亡2例，非PVT組患者63例，死亡5例；2組患者累積生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.068，P=0.08)(圖3)。

圖2 PVT對肝硬化失代償事件發(fā)生的影響

圖3 PVT對肝硬化患者生存率的影響

3 討論

肝硬化患者形成PVT時可導(dǎo)致門靜脈壓力升高從而導(dǎo)致消化道出血、肝功能惡化以及腹水[2]。但這一結(jié)論多源于臨床實踐，而現(xiàn)有關(guān)于PVT對于肝硬化患者失代償事件發(fā)生的影響的臨床研究較少，且結(jié)果不完全一致。

本研究發(fā)現(xiàn)肝硬化合并PVT患者失代償事件累積發(fā)生率明顯高于肝硬化無PVT患者(P=0.006)，多因素Cox回歸分析提示PVT是失代償事件發(fā)生的獨立危險因素(P=0.002)，進(jìn)一步證實了PVT增加了肝硬化患者失代償事件發(fā)生的風(fēng)險。Nery等[3]研究發(fā)現(xiàn)在排除了基線肝功能的影響后，PVT的形成并不增加肝硬化患者肝病進(jìn)展以及失代償事件發(fā)生的風(fēng)險；肝硬化患者出現(xiàn)失代償事件的獨立危險因素為食管靜脈曲張(P<0.000 1)及凝血酶原時間(P<0.000 1)。但值得注意的是，在Nery等的研究中基線所納入的肝硬化患者均為Child-Pugh A級及B級肝硬化患者；在118例新發(fā)PVT患者中，101例患者為部分性PVT，且70%的部分性PVT患者在隨訪期間出現(xiàn)了血栓的自溶，另有19%的患者也曾出現(xiàn)一過性血栓自溶,但隨后血栓再次出現(xiàn)。因此筆者認(rèn)為肝功能的基線水平以及隨訪期間的高血栓自溶率可能對這一研究結(jié)果產(chǎn)生了影響。而在本研究中，盡管大部分患者為部分性PVT，但PVT持續(xù)時間較長，在整個隨訪期間并未發(fā)現(xiàn)有血栓自溶現(xiàn)象。因此本研究更能反映慢性PVT對肝硬化患者預(yù)后的影響。

一項多中心前瞻性研究[4]發(fā)現(xiàn)PVT導(dǎo)致肝硬化合并上消化道出血患者短期死亡、再出血、治療失敗風(fēng)險增加。Amitrano等[5]的研究也進(jìn)一步證實了PVT的存在會增加肝硬化合并靜脈曲張破裂出血套扎術(shù)后5 d失敗的風(fēng)險。但上述兩個研究均只是針對固定人群(肝硬化合并上消化道出血)的短期預(yù)后，而非長期預(yù)后。Maruyama等[6]的回顧性研究則發(fā)現(xiàn)合并PVT的病毒性肝炎肝硬化患者消化道出血發(fā)生率及再出血率與未合并PVT者比較無明顯差異。本研究顯示PVT增加了肝硬化患者靜脈曲張破裂出血發(fā)生的風(fēng)險(P=0.02)，但并不是其發(fā)生的獨立危險因素。對于靜脈曲張破裂出血，可能門靜脈壓力等多種因素均參與其發(fā)生。

Maruyama等[6]的研究還發(fā)現(xiàn)合并PVT患者腹水嚴(yán)重程度要高于未合并PVT患者。Berry等[7]的研究中也提到在等待肝移植人群中，PVT患者腹水發(fā)生率要高于未合并PVT患者(83.7%vs 79.4%,P<0.001)。而本研究進(jìn)一步證實，PVT增加了肝硬化患者難治性腹水發(fā)生的風(fēng)險(P<0.001)，且多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)門靜脈血栓是難治性腹水發(fā)生的獨立危險因素(P=0.002)。

目前關(guān)于PVT對于肝硬化患者自然病史的影響的臨床研究較少。Maruyama等[6]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)合并與不合并PVT的病毒性肝炎肝硬化患者其累積生存率無明顯差異(平均觀察期66.3個月)，但其所納入的病毒性肝炎肝硬化患者并未接受抗病毒及降門靜脈高壓等治療，因此其生存率應(yīng)低于現(xiàn)實情況的無PVT病毒性肝炎肝硬化患者生存率。Nery等[3]的研究則提出PVT并不影響肝硬化患者的生存率，只有食管靜脈曲張程度(P=0.005 6)、血清白蛋白(P=0.038)以及膽紅素(P=0.02)水平與死亡獨立相關(guān)，但這一結(jié)果可能與其目標(biāo)人群的選擇以及PVT程度較輕有關(guān)。在最近發(fā)表的一項系統(tǒng)綜述中，Qi等[8]最終納入13篇文獻(xiàn)以了解非腫瘤性PVT對未進(jìn)行肝移植的肝硬化患者預(yù)后的影響，但其中只有4篇文獻(xiàn)排除了肝細(xì)胞癌人群。由于這些研究存在入組人群選擇及隨訪時間不一致等原因，未能進(jìn)行Meta分析。個別研究顯示PVT可能導(dǎo)致肝硬化患者3年死亡率升高，但在Child-Pugh A、B級患者中更明顯。

本研究發(fā)現(xiàn)合并PVT患者其累積生存率低于無PVT患者(P=0.008)；但排除了MELD評分以及Child-Pugh的影響后，PVT對肝硬化患者的生存率無明顯影響。進(jìn)一步多因素Cox回歸分析提示MELD評分可能是肝硬化患者死亡的獨立危險因素，而門靜脈血栓并不是死亡的獨立危險因素。與此相似的是Luca等[9]對42例未經(jīng)治療的肝硬化合并部分性PVT患者進(jìn)行平均27個月的隨訪后發(fā)現(xiàn)PVT的轉(zhuǎn)歸與肝硬化患者的死亡無明顯相關(guān)性，只有基線水平的Child-Pugh評分是死亡的獨立預(yù)測因素。而Girleanu等[10]的研究則發(fā)現(xiàn)診斷PVT時的MELD評分是肝硬化PVT患者死亡的獨立危險因素。

本研究樣本量較小、隨訪時間較短，因此相應(yīng)的新發(fā)門靜脈血栓、靜脈曲張出血、難治性腹水等發(fā)生率相對較低，可能對統(tǒng)計結(jié)果有一定的影響。需要在今后的臨床研究中通過多中心長期隨訪研究以彌補這一缺陷。

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引證本文：TANG W, WANG Y, ZHAO XY, et al. Impact of portal vein thrombosis on prognosis of patients with liver cirrhosis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(3): 466-471. (in Chinese)

湯雯， 王宇， 趙新顏， 等. 門靜脈血栓對肝硬化患者預(yù)后的影響[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(3): 466-471.

(本文編輯：朱 晶)

Impact of portal vein thrombosis on prognosis of patients with liver cirrhosis

TANGWen,WANGYu,ZHAOXinyan,etal.

(DepartmentofInternalMedicine,HealthCareCenter,BeijingFriendshipHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100050,China)

Objective To investigate the impact of portal vein thrombosis (PVT), a common complication of liver cirrhosis, on the prognosis of patients with liver cirrhosis via a prospective cohort study. Methods The patients who were diagnosed with liver cirrhosis and hospitalized in Liver Research Center, Beijing Friendship Hospital, from June 2013 to June 2014 were enrolled. According to the presence or absence of PVT, they were divided into PVT group(22 patients) and non-PVT group(92 patients). The patients were followed up regularly, and outcome events included variceal bleeding, refractory ascites, hepatic encephalopathy, and liver disease-related death. The independent samplest-test was used for comparison of normally distributed continuous data between groups, the Mann-WhitneyUtest was used for comparison of non-normally distributed continuous data between groups, and the chi-square test and Fisher’s exact test were used for comparison of categorical data. Univariate and multivariate Cox regression analyses were used to determine risk factors. Results Compared with the non-PVT group, the PVT group had significantly higher cumulative incidence rates of decompensation event (χ2=7.539,P=0.006), variceal rupture and bleeding (χ2=5.390,P=0.02), and intractable ascites (χ2=19.360,P<0.001), while there was no significant difference in the cumulative incidence rate of hepatic encephalopathy between the two groups (χ2=2.006,P=0.157). PVT was an independent risk factor for decompensation event (HR=12.907, 95%CI： 2.537-65.658,P=0.002) and intractable ascites (HR=27.055, 95%CI：3.191-229.414,P=0.002). The PVT group had a lower cumulative survival rate than the non-PVT group (χ2=7.112,P=0.008), while after the patients were stratified according to Child-Pugh class, there was no significant difference in cumulative survival rate between the two groups for patients with a Child-Pugh score of ≥10 (χ2=2.066,P=0.151) or the patients with Child-Pugh score of <10(χ2=3.068,P=0.08). Conclusion PVT is an independent risk factor for decompensation event and refractory ascites in patients with liver cirrhosis, but it is not an independent risk factor for death in patients with liver cirrhosis.

liver cirrhosis; venous thromboembolism; prognosis

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.03.014

2016-11-07；

2016-12-07。

湯雯(1982-)，女，主治醫(yī)師，博士，主要從事老年醫(yī)學(xué)及肝硬化研究。

賈繼東，電子信箱：jiamd@263.net。

R575.2

A

1001-5256(2017)03-0466-06