趙國楨+郭玉紅+李博+胡晶+陳騰飛+狄浩然+邵飛+劉清泉

[摘要] 膿毒癥給醫(yī)療衛(wèi)生行業(yè)和國家經(jīng)濟(jì)帶來極大負(fù)擔(dān)，且抗感染治療所使用的抗生素也會造成耐藥菌的產(chǎn)生、不良反應(yīng)的發(fā)生，降低了療效和患者的生活質(zhì)量。但隨著中醫(yī)藥治療膿毒癥的研究的不斷深入，在減少耐藥菌的產(chǎn)生、改變耐藥菌或泛耐藥菌的耐藥性、預(yù)防多重感染的發(fā)生、應(yīng)對炎癥反應(yīng)和免疫損害、治療胃腸功能障礙和凝血功能紊亂等問題上，中醫(yī)藥的思路方法逐漸發(fā)揮其優(yōu)勢。近年來，隨著臨床研究的不斷開展，關(guān)于中醫(yī)藥方法治療膿毒癥，尤其是血必凈注射液的療效得到廣泛認(rèn)可。除此之外，關(guān)于中成藥、湯劑、針灸、穴位貼敷等方法治療膿毒癥的臨床研究越來越多，對降低膿毒癥患者的病死率、降低炎性指標(biāo)、凝血指標(biāo)起到重要作用。但因膿毒癥的病理生理機(jī)制的不明確、病情進(jìn)展迅速、耐藥菌耐藥的問題，我們的任務(wù)仍然艱巨。期待更多高質(zhì)量的研究產(chǎn)生，也期待更加個體化、精細(xì)化的治療方案的出現(xiàn)。

[關(guān)鍵詞] 中醫(yī)藥；膿毒癥

Research progress of traditional Chinese medicine in

prevention and treatment of sepsis

ZHAO Guo-zhen 1，2，3，GUO Yu-hong 1，LI Bo 1，3，HU Jing 1，3，CHEN Teng-fe1，

DI Hao-ran 1，2，3，SHAO Fei 1，2，3，LIU Qing-quan 1，3

（1. Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine，Capital Medical University，Beijing 100010，China；

2. Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China；

3.Beijing Key Laboratory of Basic Research with Traditional Chinese Medicine on Infectious Diseases，

Beijing Insititute of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100010，China）

[Abstract] Sepsis brings great burden to the industry of health care and national economy，and antibiotics used in anti-infective treatment will cause the emergence of drug-resistant bacteria，adverse reactions，and reduce the efficacy and quality of life. However，with the deepening of the study of traditional Chinese medicine treatment of sepsis，in reducing the production of drug-resistant bacteria，changing the drug resistance of drug-resistant bacteria，preventing multiple infection，response to inflammatory response and immune damage，treatment of gastrointestinal dysfunction and coagulation disorders，TCM is gradually exerting its advantages. In recent years，with the continuous development of clinical research，the curative effect of traditional Chinese medical way is widely recognized，especially Xuebijing injection. In addition，the clinical research of Chinese medicine，acupuncture，acupoint sticking is more and more. Its play an important role to reduce the mortality of patients with sepsis，reduce inflammatory indexes，blood coagulation index. However，the pathophysiology of sepsis is not clear，the illness progress rapidly and the problem of drug-resistant bacteria resistant，our task is still arduous. Looking forward to the emergence of higher quality research，and looking forward to more individualized and refined treatment programs.

[Key words] traditional Chinese medicine；sepsis

膿毒癥（sepsis）是由于感染引起宿主反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙[1]是嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷和戰(zhàn)傷，以及休克、感染、外科大手術(shù)等過程中常見并發(fā)癥，是因各類感染而引起的全身炎癥性反應(yīng)。膿毒癥和感染性休克是全世界面臨的重要醫(yī)療問題，全球每年數(shù)百萬人患膿毒癥且死亡人數(shù)超過患病人數(shù)的1/4，死亡率同多發(fā)傷、急性心肌梗死及中風(fēng)相當(dāng)。同時，臨床中大量抗生素的使用，使從病人體內(nèi)分離出的病原菌對臨床常用抗菌藥物的耐藥率較高，且呈多藥耐藥性[2]，增加了臨床治療的難度。然而，中醫(yī)強(qiáng)調(diào)整體觀念、辨證論治，通過以往臨床研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)通過辨證治療，明顯地提高了膿毒癥的臨床療效，有效降低了病死率[3]，這為膿毒癥的治療提供了新思路和新方法。本文通過對中醫(yī)藥治療膿毒癥相關(guān)背景和相關(guān)文獻(xiàn)的分析，對中藥治療膿毒癥的研究進(jìn)展進(jìn)行整理歸納，豐富中醫(yī)藥治療膿毒癥的相關(guān)理論。

1 膿毒癥的背景

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)的變化

自1992年膿毒癥被明確定義以來，隨著人們對膿毒癥病因病機(jī)認(rèn)識的逐漸深入，膿毒癥的定義也相應(yīng)的發(fā)生了兩次變化。最新的是2016年膿毒癥3.0版本的定義，即“膿毒癥是宿主對感染的反應(yīng)失調(diào)，產(chǎn)生危及生命的器官功能損害”[1]。器官功能障礙用SOFA評分≥2分來判斷。盡管最新的定義提供了一個更好的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但能夠獲得的臨床研究所采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍為2001年的膿毒癥2.0版本或者是1992年的膿毒癥1.0版本。

2001年的膿毒癥2.0版本[4]中的嚴(yán)重膿毒癥（severe sepsis）被定義為“膿毒癥合并器官功能障礙”。器官功能障礙可以用Marshall評分或者SOFA評分標(biāo)準(zhǔn)來定義。膿毒癥3.0的定義與2.0定義中嚴(yán)重膿毒癥的定義極為相似。其中，膿毒性休克（septic shock）的概念是“急性循環(huán)系統(tǒng)衰竭，并以不能用其他原因來解釋的持續(xù)動脈壓降低為特征”。因此，膿毒癥2.0版中的嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克可以認(rèn)為是符合膿毒癥3.0的診斷標(biāo)準(zhǔn)的。

在1992年的膿毒癥1.0版本[5]中，膿毒癥的定義是機(jī)體對感染的反應(yīng)。嚴(yán)重膿毒癥被定義為膿毒癥伴有器官功能障礙、灌注不足或者低血壓。膿毒性休克被定義為膿毒癥誘發(fā)的低血壓。這些定義是對膿毒癥的初步認(rèn)識，但其嚴(yán)重膿毒癥和濃度性休克的定義仍可屬于膿毒癥3.0標(biāo)準(zhǔn)的范疇。

在今后開展的臨床研究中，推薦廣大學(xué)者采用最新的膿毒癥3.0的定義。但若是制作循證證據(jù)，需要采用3.0的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但所納入的文獻(xiàn)不僅應(yīng)該符合膿毒癥3.0 （2016年版）的標(biāo)準(zhǔn)，也應(yīng)該納入膿毒癥1.0及2.0（1992年版及2001年版）標(biāo)準(zhǔn)中符合嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克的臨床研究。

1.2 疾病負(fù)擔(dān)

膿毒癥是重癥監(jiān)護(hù)的常見病，給全球的醫(yī)療衛(wèi)生行業(yè)和經(jīng)濟(jì)帶來的負(fù)擔(dān)是十分巨大的。其因發(fā)病率高、死亡率高、治療費用高“三高”的特點引來全球大量醫(yī)學(xué)工作者的密切關(guān)注[6]。有學(xué)者對15個國際數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了檢索，對其中27個來自發(fā)達(dá)國家的研究進(jìn)行了薈萃分析[7]。結(jié)果顯示：膿毒癥的總發(fā)病率為288人/10萬人/年；近10年的膿毒癥發(fā)病率為437人/10萬人/年、病死率為17%；嚴(yán)重膿毒癥發(fā)生率為270人/10萬人/年，病死率為26%。在此基礎(chǔ)上，根據(jù)納入發(fā)達(dá)國家的數(shù)據(jù)估計，全球每年大約有3 150萬例膿毒癥和1 940萬例嚴(yán)重膿毒癥患者，并可能導(dǎo)致530萬例患者死亡。并且膿毒癥一旦發(fā)病，病情往往會急劇加重，并波及到多器官多系統(tǒng)。而疾病的恢復(fù)過程相對緩慢，且常出現(xiàn)臟器功能難以恢復(fù)的后遺癥。

在膿毒癥的治療中，抗感染治療、抗生素的使用是非常重要的環(huán)節(jié)之一。但根據(jù)WHO資料顯示，我國抗生素的使用率遠(yuǎn)高于國際上規(guī)定的抗生素使用率的標(biāo)準(zhǔn)，由此加快了臨床上耐藥菌與泛耐藥菌的形成，并增加了患者多重感染的風(fēng)險?？股貫E用已經(jīng)成為一個全球性的問題，且因抗生素濫用造成的耐藥菌感染也成為目前要面對的問題。所以找到能夠提高綜合治療療效的方法、減輕給國家、人民帶來的負(fù)擔(dān)，是現(xiàn)在急需解決的事情。

1.3 抗菌藥物的使用

通常將抗菌藥物的使用分為預(yù)防性用藥和治療性用藥。預(yù)防性用藥常見于外科手術(shù)前，是為了預(yù)防操作帶來的污染。治療性用藥又分為經(jīng)驗性治療和針對性治療。經(jīng)驗性治療，往往用于急危重的膿毒癥患者，無法及時獲取患者的細(xì)菌學(xué)資料，因此需以病房的細(xì)菌流行病學(xué)為基礎(chǔ)，按照經(jīng)驗使用對常見致病菌有效的廣譜抗生素，并應(yīng)盡快開始。對于膿毒癥患者，抗生素的給藥每延遲1 h都會增加病死率、延長住院時間，增加急性腎損傷、急性肺損傷等風(fēng)險[8]。在此期間，應(yīng)注重從各種可能的部位獲許細(xì)菌學(xué)資料。一旦得到細(xì)菌的陽性結(jié)果，需根據(jù)臨床實際情況及藥敏結(jié)果，有針對性的改用相應(yīng)的窄譜抗生素，也就是針對性治療。

但在治療膿毒癥的道路上，也面臨著嚴(yán)峻的耐藥菌問題。使用廣譜抗生素的目的在于大面積地覆蓋可能的致病菌，以降低病死率，但卻增加了細(xì)菌耐藥的幾率。根據(jù)CHINET 2013年對多重耐藥菌的監(jiān)測結(jié)果顯示[9]，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）檢出率為45.2%；耐萬古霉素糞腸球菌和屎腸球菌檢出率分別為0.2%，3.0%；產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌檢出率分別為54.0%，31.8%；泛耐藥（XDR）銅綠假單胞菌（XDR-PA）和XDR鮑曼不動桿菌（XDR-AB）檢出率分別為2.0%，14.6%。因多重耐藥菌的出現(xiàn)，給使用抗生素進(jìn)行抗感染治療帶來了困難，大大增加了膿毒癥患者的死亡率。

同時，使用抗生素也會造成不良反應(yīng)事件。朱曼等通過對22 605例抗感染藥物藥品不良反應(yīng)/事件報告進(jìn)行整理分析后發(fā)現(xiàn)[10]，最常見的不良反應(yīng)為皮膚及其附件損害，占40.83%，主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、紅斑疹、蕁麻疹等；其次為胃腸系統(tǒng)損害，占20.08%，主要表現(xiàn)包括惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等；全身性損害占0.44%，位居第3位，主要表現(xiàn)為疼痛、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、過敏樣反應(yīng)等。

因此，針對使用抗生素后耐藥菌、廣泛耐藥菌、泛耐藥菌的產(chǎn)生，多重感染的出現(xiàn)，及大量抗生素使用所造成的不良反應(yīng)的情況，如何能在膿毒癥的治療中發(fā)揮出中醫(yī)藥的優(yōu)勢，成為我們面臨的重要問題。

1.4 炎癥及免疫反應(yīng)的機(jī)制

20世紀(jì)90年代以來，隨著人們對全身感染認(rèn)識的不斷深入，美國胸科醫(yī)師協(xié)會和重癥醫(yī)學(xué)會最先提出了全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的概念，并用于膿毒癥1.0的診斷標(biāo)準(zhǔn)。因此，大量學(xué)者投入到了研究SIRS、多器官功能障礙綜合征（multiple organs dysfunction syndrome，MODS）等并發(fā)癥的研究中。人們普遍認(rèn)為嚴(yán)重?zé)齻?chuàng)傷、感染后的病理生理反應(yīng)過程就是一種炎癥反應(yīng)的過程，并由此展開了一系列的拮抗炎癥介質(zhì)的臨床實驗，但并未獲得理想的效果。在20世紀(jì)末，部分學(xué)者發(fā)現(xiàn)機(jī)體在發(fā)生SIRS的過程中，同時也存在代償性抗炎反應(yīng)綜合征（compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS）的表現(xiàn)。后來，人們又發(fā)現(xiàn)SIRS常與CARS伴隨出現(xiàn)，提出了混合性拮抗反應(yīng)綜合征（mixed antagonistic response syndrome，MARS）的概念，仍希望從炎癥反應(yīng)的角度解釋創(chuàng)傷后出現(xiàn)的一系列的病理生理反應(yīng)。

但近年來，隨著研究不斷的開展，人們發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷后機(jī)體所表現(xiàn)出來的這種病理生理反應(yīng)過程是一種極為復(fù)雜的免疫功能紊亂狀態(tài)。雖有炎癥反應(yīng)的典型表現(xiàn)，但僅從炎癥的角度是難以概括這一復(fù)雜變化的。機(jī)體抗感染免疫防御功能的抑制也是難以用SIRS，CARS，MARS等概念解釋的。在這種免疫功能紊亂的狀態(tài)下，機(jī)體表現(xiàn)為以前炎癥介質(zhì)過度釋放增加為特點的過度炎癥反應(yīng)狀態(tài)，同時也表現(xiàn)出以吞噬殺菌活動性減弱、抗原呈遞功能受抑制的抗感染防御能力降低。因此，在治療嚴(yán)重?zé)齻?、?chuàng)傷、感染的患者時，既要控制過度的炎癥反應(yīng)，同時也要提高機(jī)體的抗感染能力，即免疫調(diào)節(jié)。

僅從西醫(yī)角度考慮，在臨床實際應(yīng)用中，糖皮質(zhì)激素雖有強(qiáng)大的抗炎能力，但它同時也是加速特異性免疫細(xì)胞凋亡的主要物質(zhì)之一，并不適用于膿毒癥患者的治療。在拮抗下游有毒的炎性介質(zhì)的治療思路中，烏司他丁，作為1個廣譜的酶抑制劑，展現(xiàn)出較好的臨床療效。

烏司他丁是從男性尿液中分離純化的尿胰蛋白酶抑制藥，可同時競爭性或非競爭性抑制磷脂酶A2、透明質(zhì)酸酶、胰蛋白酶和彈性蛋白酶等多種水解酶的活性及炎性介質(zhì)的釋放，從而發(fā)揮對多器官的保護(hù)作用[11]。

在調(diào)節(jié)免疫方面，胸腺肽α1對機(jī)體是十分安全的。胸腺肽α1可以通過延遲自由基的產(chǎn)生和減少谷胱甘肽的消耗，以拮抗淋巴細(xì)胞成熟過程中的凋亡。同時胸腺肽α1是一種細(xì)胞免疫增強(qiáng)劑，可通過提高淋巴細(xì)胞表面受體的表達(dá)水平，促T淋巴細(xì)胞成熟，以此通過增強(qiáng)B淋巴細(xì)胞因子產(chǎn)生抗體的途徑發(fā)揮作用[12]。

但烏司他丁和胸腺肽α1的治療費用較貴，給國家和家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，在對抗炎癥及免疫調(diào)節(jié)方面，如何能夠發(fā)揮出中醫(yī)藥的優(yōu)勢，也是目前面臨的問題之一。

1.5 胃腸功能障礙

在膿毒癥患者的治療中，胃腸功能的恢復(fù)是重要的環(huán)節(jié)。胃腸功能障礙被認(rèn)為是MODS的啟動因素之一。膿毒癥患者胃腸功能障礙的發(fā)生率很高，并且胃腸功能障礙對疾病的發(fā)生、發(fā)展均可產(chǎn)生重要的作用。目前臨床中常使用的治療原則有：改善機(jī)體的灌注和組織氧供；腸內(nèi)營養(yǎng)；腸黏膜上皮特殊營養(yǎng)物等[13]。中醫(yī)藥能否為胃腸功能障礙提供新的思路與方法，成為近年來部分學(xué)者的研究方向。

2 中醫(yī)藥的作用和價值

2.1 中醫(yī)藥對膿毒癥的作用

2.1.1 中醫(yī)對膿毒癥的認(rèn)識 中醫(yī)藥的理論與技術(shù)為治療膿毒癥提供了新的方法。膿毒癥是隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展而被認(rèn)識的一類綜合征，且在中醫(yī)古籍中沒有具體的病名記載。但可通過中醫(yī)的思路歸納其病因、病機(jī)。漢代張仲景的《傷寒論》、清代葉天士的《溫?zé)嵴摗分卸继岢隽藗蜏夭〉母拍?，這2種學(xué)說都是以急性感染性疾病論著。毒邪[14]，是膿毒癥發(fā)生發(fā)展過程中必不可少的病理基礎(chǔ)。在膿毒癥的發(fā)病過程中，既有外毒的參與，又有內(nèi)毒的作用。膿毒癥初期，人體正氣不足，外來毒邪損傷機(jī)體，傷及絡(luò)脈，引起全身性反應(yīng)。毒邪進(jìn)一步瘀滯，阻于絡(luò)脈，產(chǎn)生大量的內(nèi)生毒邪，廣泛分布于機(jī)體，內(nèi)外毒邪合而為病。熱毒煎熬血分，傷及元氣，并形成瘀血、痰濁等病理產(chǎn)物。因此，在治療中，既要注重清熱涼血、解毒通絡(luò)，同時也需要注重補(bǔ)益元氣，這是治療膿毒癥的根本治則[15]。

2.1.2 中醫(yī)藥方法治療膿毒 在臨床治療中，可以選用中藥或是中成藥注射液針對膿毒癥的病因病機(jī)進(jìn)行對癥治療。若患者元氣不足，可用人參、山萸肉、西洋參等中藥或參麥注射液、生脈注射液以益氣養(yǎng)陰固脫；或用附子、肉桂、干姜、細(xì)辛等中藥或參附注射液以益氣溫陽固脫。若患者熱毒入于血分，則可以用石膏、黃芩、梔子等中藥或清開靈注射液、魚腥草注射液、穿琥寧注射液以涼血解毒。若患者毒損絡(luò)脈，則可以用丹參、紅花、赤芍等中藥或丹參注射液、血塞通注射液、血必凈注射液等解毒活血；或用全蝎、蜈蚣、僵蠶、威靈仙等中藥通絡(luò)。

當(dāng)患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙、意識混亂、定向障礙、昏迷等膿毒性腦病的癥狀時，可用安宮牛黃丸以涼血開竅醒神。當(dāng)患者出現(xiàn)頑固性低氧血癥、呼吸窘迫等急性肺損傷的癥狀時，可用宣白承氣湯以清熱定喘、邪熱通便。當(dāng)患者合并心肌損傷時，可使用四逆湯、人參湯或參附湯以回陽救逆。當(dāng)患者合并胃腸功能障礙時，可選用厚樸三物湯以通腹瀉濁、兼以補(bǔ)益正氣。當(dāng)患者合并急性腎損傷時，可選用溫脾湯以溫陽化氣、清泄熱毒。若患者出現(xiàn)凝血功能障礙，可使用紅參、三七等中藥復(fù)脈固脫、益氣活血化瘀。

近年來，也有部分學(xué)者通過研究發(fā)現(xiàn)針刺療法對膿毒癥患者的重要臟器，如胃腸道、肺臟等臟器起到了一定的保護(hù)作用[16-17]。

2.2 中醫(yī)藥對耐藥菌的作用

在膿毒癥患者的診治過程中，很難以中醫(yī)藥替代抗生素進(jìn)行治療，患者病情的進(jìn)展及變化是十分迅速的。但使用中醫(yī)藥補(bǔ)充抗生素治療，尤其是針對耐藥菌感染的患者，是一個可行的思路與方法?？梢园l(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢，減少耐藥菌的產(chǎn)生，改變現(xiàn)有耐藥菌或泛耐藥菌的耐藥性，降低發(fā)生多重感染的幾率。

經(jīng)大量研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥對耐藥菌的抗感染治療有著巨大的潛力。陳美玲等[18]采用瓊脂稀釋法，分別測定中藥水煎液對大腸桿菌和溶血葡萄球菌的敏感菌株和多重抗藥突變菌株的抑菌情況。發(fā)現(xiàn)大部分中藥對抗生素抗性菌與敏感菌沒有表現(xiàn)出明顯的差異抑菌效果，并且大多數(shù)抗生素抗性菌株比敏感菌株對中藥更敏感。通過該實驗得出結(jié)論，中藥在治療細(xì)菌感染性疾病時有獨特的優(yōu)越性，尤其是在抗生素治療失敗的時候。

但在臨床的實際治療過程中，膿毒癥患者是一個完整的個體，并不能忽視患者的整體情況而單獨關(guān)注實驗室中的中藥對細(xì)菌的作用。這個實驗給了一個很好的啟示，但仍需要進(jìn)一步的深入研究。

3 文獻(xiàn)概況及分析

3.1 指南

近5年的關(guān)于指導(dǎo)治療膿毒癥（嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克）的指南主要有2個：① 2014年，中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會發(fā)布了《中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南》[19]。其中涉及到初始復(fù)蘇、液體與液體反應(yīng)性、碳酸氫鈉、血制品、縮血管藥物、感染、中醫(yī)中藥治療等18大類推薦指導(dǎo)方案。此版指南雖然有中醫(yī)藥方面的論述，但這些論述被單獨獨立出來，并沒有貫穿在整體的治療計劃中，因此也不能夠有效的指導(dǎo)臨床使用中醫(yī)藥方法，未體現(xiàn)出中醫(yī)藥方法的優(yōu)勢所在。②2016年，SCCM和ESICM發(fā)布了第4版（2016年版）《拯救膿毒癥運動：國際膿毒癥和感染性休克管理指南》[20]。在指南中明確提出了早期復(fù)蘇、抗生素治療、控制感染源、液體治療、血管活性藥物治療、糖皮質(zhì)激素治療、免疫球蛋白治療、血液凈化、抗凝劑治療等21大類的推薦指導(dǎo)方案。拯救膿毒癥運動指南首次出版于2004年，并分別于2008年和2012年進(jìn)行了修訂。本次第4版的修訂是基于在2016年7月前發(fā)表的、最新的文獻(xiàn)檢索。但是此版指南并未涉及到中醫(yī)藥治療膿毒癥的論述。

現(xiàn)有的指南不能夠很好的體現(xiàn)出中醫(yī)藥治療膿毒癥的優(yōu)勢，更沒有關(guān)于中醫(yī)藥補(bǔ)充抗生素治療膿毒癥的論述。因此，急需制作一步新的指南，在詳細(xì)論述在使用抗生素治療膿毒癥的基礎(chǔ)上，總結(jié)出如何發(fā)揮出中醫(yī)藥的優(yōu)勢和作用。

3.2 系統(tǒng)評價

3.2.1 血必凈注射液治療膿毒癥的系統(tǒng)評價 血必凈注射液是我國著名急救醫(yī)學(xué)專家王今達(dá)教授，根據(jù)“菌、毒、炎并治”的理論及幾十年的臨床經(jīng)驗研制的，由紅花、赤芍、川芎、丹參和當(dāng)歸組成，其化學(xué)成分中含有紅花黃色素A、川芎嗪、丹參素、阿魏酸、芍藥苷等21種化合物[21]。它在藥品說明書上有明確的治療SIRS和MODS的功效主治，具有活血化瘀、疏通經(jīng)絡(luò)、潰散毒邪的作用。血必凈注射液在膿毒癥的治療上表現(xiàn)出很好的臨床療效，得到廣泛的認(rèn)可，并有大量的相關(guān)研究。因此，將重點關(guān)注血必凈注射液治療膿毒癥患者的相關(guān)文獻(xiàn)。

作為預(yù)檢索，中文僅檢索了中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM），英文僅檢索了美國醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫（Medline），檢索年限為建庫至 2017年 3月 18日，共檢索到文獻(xiàn)19篇，經(jīng)篩選有9篇系統(tǒng)評價被納入。

周仙仕等[22]通過系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)血必凈注射液可以降低膿毒性休克患者不同時點的病死率。其中7 d病死率降低約39%～46%，14 d病死率降低約2%～47%，28 d病死率降低約39%～49%。足夠證據(jù)表明血必凈可以作為膿毒癥的補(bǔ)充治療措施之一。

李國政等[23]通過系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)血必凈注射液治療膿毒性休克患者的療效及安全性。結(jié)果顯示，血必凈注射液合并常規(guī)治療組的總有效率高于僅使用常規(guī)治療的對照組；觀察期死亡率低于對照組；APACHEⅡ評分改善程度大于對照組；WBC改善程度大于對照組；PCT，CRP改善程度大于對照組。證據(jù)表明，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用血必凈注射液能夠提高治療膿毒性休克的臨床療效。

孫紅雙等[24]通過系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)血必凈注射液對膿毒癥患者血小板計數(shù)、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、凝血酶時間、纖維蛋白原、D-二聚體水平的影響，分析血必凈注射液對膿毒癥患者凝血功能的臨床療效。結(jié)果顯示，與對照組相比，血必凈治療組PLT計數(shù)顯著升高，APTT質(zhì)量濃度顯著下降，PT質(zhì)量濃度顯著下降，TT質(zhì)量濃度顯著下降，F(xiàn)IB質(zhì)量濃度顯著升高，D-二聚體質(zhì)量濃度可能下降；APACHEⅡ評分顯著降低，28 d病死率明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。說明血必凈注射液能改善膿毒癥患者凝血功能，提高療效并且能夠改善患者預(yù)后

許玉瓊等[25]評定血必凈是否能夠提高膿毒癥患者的28 d生存率。共納入18篇文獻(xiàn)，并對28 d生存情況進(jìn)行Meta分析，得出結(jié)果，100 mL·d-1組RR=1.20，200 mL·d-1組RR=1.24。結(jié)論是，初步論證了在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用血必凈注射液能有效提高膿毒癥患者28 d生存率。

李娜等[26]評價血必凈注射液對膿毒癥患者炎癥指標(biāo)、凝血功能及預(yù)后的影響。按照標(biāo)準(zhǔn)共納入13項臨床隨機(jī)對照實驗。對患者28 d病死率、APACHEⅡ評分、凝血功能（PLT，PT，APTT）及炎癥指標(biāo)（WBC，PCT，CPR）等進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，血必凈治療組28 d病死率、APACHEⅡ評分、PT，APTT，WBC明顯低于對照組；PLT顯著高于對照組。PCT及CRP與對照組相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。因此得出結(jié)論，血必凈注射液對于改善膿毒癥患者炎癥反應(yīng)、凝血功能，以及降低病死率，改善APACHEⅡ評分方面有一定的作用。

孫春麗等[27]評價血必凈注射液對膿毒癥患者WBC，TNF-α，PLT的影響，從而了解血必凈注射液對炎癥及凝血系統(tǒng)的影響及用于輔助治療膿毒癥的臨床療效。共納入18個隨機(jī)對照實驗，其中治療組共539例患者，對照組共541例患者。Meta分析結(jié)果顯示，與對照組相比，血必凈治療組WBC計數(shù)降低，TNF-α濃度下降，PLT計數(shù)降低。

張友來等[28]系統(tǒng)評價血必凈注射液治療膿毒癥的效果。共納入5篇文獻(xiàn)，包括306例膿毒癥患者，使用Meta分析的方法，發(fā)現(xiàn)血必凈注射液+常規(guī)治療組與單純常規(guī)治療組比較，可降低患者死亡率。結(jié)論是，血必凈注射液能有效地降低膿毒癥患者死亡率，值得臨床中推廣應(yīng)用。

胡晶等[29]評價血必凈注射液治療膿毒癥的療效和安全性。共納入25篇文獻(xiàn)，Meta分析結(jié)果顯示：血必凈注射液+常規(guī)治療組的28 d病死率、觀察期間病死率、平均住院天數(shù)、無效率及并發(fā)癥發(fā)生率均低于常規(guī)治療組；治療7 d及14 d后APACHEⅡ評分的改善情況均優(yōu)于常規(guī)治療組，無嚴(yán)重不良反應(yīng)事件的報道?？梢缘贸鼋Y(jié)論，血必凈注射液可降低膿毒癥患者的28 d病死率、觀察期間病死率、治療無效率、并發(fā)癥發(fā)生率，并改善APACHEⅡ評分，但由于本研究納入的原始文獻(xiàn)質(zhì)量不高，有待進(jìn)一步證實其療效和安全性。

劉清泉等[30]對血必凈注射液治療膿毒癥的研究進(jìn)行系統(tǒng)綜述，共納入41篇隨機(jī)對照試驗，通過Meta分析的方法得出結(jié)果：血必凈治療組28 d病死率低于常規(guī)治療組，7 d和14 d病死率也低于常規(guī)治療組。血必凈在改善膿毒癥患者APACHEⅡ評分、減少ICU住院天數(shù)和使用呼吸機(jī)天數(shù)及調(diào)控體溫、炎癥反應(yīng)（CRP，WBC，N%）和凝血功能（PT，APTT）方面，均較常規(guī)治療有優(yōu)勢。得出結(jié)論，血必凈注射液對降低膿毒癥病死率和改善APACHEⅡ評分有一定療效，對控制體溫和炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)凝血功能有一定作用。

通過對命中文獻(xiàn)進(jìn)行初步分析可以發(fā)現(xiàn)，血必凈注射液治療膿毒癥患者的臨床療效被基本認(rèn)可，尤其體現(xiàn)在在降低患者病死率上。現(xiàn)有的系統(tǒng)評價所納入的研究對象有8篇提及使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)的版本，但部分文獻(xiàn)未明確說明納入的文章所采用的標(biāo)準(zhǔn)是1.0還是2.0，而僅僅寫了2.0版本的定義。在結(jié)局指標(biāo)上，大多文獻(xiàn)選用了死亡率作為結(jié)局指標(biāo)，增強(qiáng)了證據(jù)等級。但是，很多系統(tǒng)評價提及納入的文獻(xiàn)質(zhì)量不高，結(jié)果需謹(jǐn)慎對待，得出的結(jié)論仍須進(jìn)一步深入研究。2016年，新的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)被確定，在國際上也被廣泛認(rèn)可，建議廣大學(xué)者在今后的研究中采用最新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即膿毒癥3.0的標(biāo)準(zhǔn)，并提高臨床研究的質(zhì)量，按照嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行隨機(jī)對照試驗。

3.2.2 中醫(yī)藥治療膿毒癥的系統(tǒng)評價 關(guān)于“中醫(yī)藥治療膿毒癥的系統(tǒng)評價”的臨床問題中文檢索了中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM），英文檢索了美國醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫（Medline）。檢索年限為建庫至 2017年 3月 18日。經(jīng)篩選后有13篇被納入，排除9篇使用血必凈治療膿毒癥相關(guān)的系統(tǒng)評價，剩余4篇。

胡晶等[31]評價參附注射液配合西醫(yī)常規(guī)治療感染性休克（即膿毒性休克）的臨床療效和安全性。共納入6個隨機(jī)對照試驗，共計499例患者。所有研究均未提及隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法及失訪。Meta分析結(jié)果顯示參附注射液加用常規(guī)治療對感染性休克患者的收縮壓和舒張壓優(yōu)于單用常規(guī)治療組；對糾正休克及降低心率的療效納入研究間結(jié)果不一致，尚不能得到肯定結(jié)論；對于提高平均動脈壓、降低心臟指數(shù)與單用常規(guī)組比較未顯示出優(yōu)勢。得出結(jié)論，常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用參附注射液可以提高感染性休克患者的血壓，但是對于糾正休克有效率及心率尚不能得到肯定結(jié)論。

張春燕等[32]系統(tǒng)評價中西醫(yī)結(jié)合方案治療膿毒癥的臨床療效和安全性。共納入文獻(xiàn)14篇，共967例患者。中西醫(yī)結(jié)合方案治療膿毒癥的住院病死率、APACHE評分、中醫(yī)辨證評分均優(yōu)于對照組。展示中西醫(yī)結(jié)合方案治療膿毒癥有一定的臨床療效。

陳兆群等[33]評價參附注射液加西醫(yī)常規(guī)治療膿毒癥休克對改善組織氧代謝的療效和安全性。10篇文獻(xiàn)納入本研究。Meta分析結(jié)果提示，參附注射液加西醫(yī)常規(guī)治療后，患者血乳酸及中心靜脈氧飽和度的改善情況優(yōu)于常規(guī)治療組。得出結(jié)論，參附注射液加西醫(yī)常規(guī)治療膿毒癥休克可能改善患者早期組織灌注，提高氧輸送，但改善結(jié)論尚不確切，有待更多高質(zhì)量多中心隨機(jī)雙盲對照試驗提供更科學(xué)、有效證據(jù)。

劉福生等[34]評價大黃類制劑治療膿毒癥急性胃腸功能損傷的療效。納入16篇文獻(xiàn)、共1 171例患者，其中大黃類制劑治療組610例，其中對照組561例。大黃類制劑治療組在改善胃腸功能評分、降低APACHEⅡ評分和28 d病死率方面明顯優(yōu)于常規(guī)治療對照組。因此得出結(jié)論，大黃類制劑聯(lián)合常規(guī)治療可顯著改善膿毒癥胃腸功能損傷患者胃腸功能評分、降低APACHEⅡ評分和28 d病死率。

通過上述4個系統(tǒng)評價可以看出，使用中醫(yī)藥的方法治療膿毒癥是有意義的。除了研究較多的血必凈注射液外，參附注射液、大黃類制劑也能夠?qū)δ摱景Y的治療起到一定作用，但因文獻(xiàn)質(zhì)量不高、樣本量小等問題，結(jié)論仍需要進(jìn)一步研究。

3.3 其他臨床研究

近些年，隨著對膿毒癥的認(rèn)識不斷加深，中醫(yī)理論指導(dǎo)下的治療膿毒癥的思路和方法逐漸展示出優(yōu)勢，國內(nèi)涌現(xiàn)出大量相關(guān)領(lǐng)域的學(xué)者和臨床研究，并開展了豐富的實驗。靜脈注射液制劑如血必凈注射液經(jīng)過系統(tǒng)評價得到初步認(rèn)可。除此之外，根據(jù)膿毒癥正氣不足、熱毒瘀阻的病機(jī)，有許多中成藥、湯劑被用于患者的治療，并且在臨床研究中得到初步認(rèn)可。中成藥例如復(fù)方薤白膠囊[35]、醒腦靜注射液[36]等；湯劑例如加味四妙勇安湯[37]、半夏瀉心湯[38]等。除此之外，針灸[39]、穴位貼敷[40]等中醫(yī)特色療法也在膿毒癥的治療中起到一定作用。

4 問題與展望

膿毒癥發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，近年來雖有大量研究的進(jìn)行，但確切的機(jī)制仍不明確。并且膿毒癥引起局部和全身性反應(yīng)的病理過程復(fù)雜且迅速，目前尚無有效的特異性治療方法。膿毒癥是一類病癥的綜合癥，可以由肺炎、泌尿系感染等多種病因?qū)е?，還可以引發(fā)胃腸功能障礙、凝血系統(tǒng)紊亂等多種合并癥。因此，對于每一個膿毒癥個體來說，其病理生理變化都具有特異性。并且考慮到膿毒癥患者伴有的感染問題、細(xì)菌耐藥問題，使得臨床的診治難度大大增加。

中醫(yī)治療感染性疾病，強(qiáng)調(diào)三因制宜、辨證論治。如何發(fā)揮中醫(yī)學(xué)整體觀和辨證論治的優(yōu)勢理念，早期識別膿毒癥；制定針對每個膿毒癥患者的個體化、精細(xì)化治療仍需進(jìn)一步研究。目前對于膿毒癥的治療，出現(xiàn)了不少難點。例如：如何減少耐藥菌的產(chǎn)生；如何改變耐藥菌或泛耐藥菌的耐藥性？如何預(yù)防多重感染的發(fā)生？如何應(yīng)對炎癥反應(yīng)和免疫損害？如何治療胃腸功能障礙和凝血功能紊亂？這些問題不僅是西醫(yī)的困境，也是中醫(yī)面臨的問題。中醫(yī)藥方法雖在整體治療中起到一定效果，并且針對胃腸功能障礙、凝血功能紊亂也有中醫(yī)的特色療法，但中醫(yī)藥治療方案在膿毒癥患者一系列病理生理過程中發(fā)揮的作用機(jī)制仍不清晰，使用方法亦不明確，這也是接下來要研究的重點。

從方法學(xué)的角度來看目前的臨床研究，仍存在一些問題。如：隨機(jī)對照試驗是否真的做到病人隨機(jī)分配；是否選用負(fù)性指標(biāo)作為結(jié)局指標(biāo)之一等等。隨著嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目蒲蟹椒ú粩嗥占?，希望能有更多高質(zhì)量的研究出現(xiàn)。同時，也相信隨著對膿毒癥研究的不斷深入，治療策略和治療方案會得到不斷的完善，對每一個膿毒癥患者的個體化、精細(xì)化治療方案將會不斷出現(xiàn)。

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