韓軻 楊海棠 范力文 趙珩

·臨床研究與應(yīng)用·

混合型小細(xì)胞肺癌外科治療后預(yù)后分析*

韓軻①②楊海棠①范力文①趙珩①

目的：探索混合型小細(xì)胞肺癌（C-SCLC）術(shù)后患者生存的預(yù)后影響因素。方法：回顧性分析2010年1月至2014年12月在上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院行肺癌根治性切除及系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃C-SCLC患者的臨床資料。結(jié)果：共計(jì)78例患者入組，其中C-SCLC合并大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）患者所占比例最多（n=42），其次是C-SCLC合并鱗癌（SCC）患者（n=18）、C-SCLC合并腺癌（AC）患者（n=10）及C-SCLC合并腺鱗癌（ASC）患者（n=8）。本研究隊(duì)列5年生存率（OS）39.1%。多因素Cox回歸分析表明：腫瘤大小［＜3 cm vs.＞3 cm；危險(xiǎn)度（HR）=0.406；95%可信區(qū)間（95%CI）：0.202～0.816；P= 0.011］、體力狀態(tài)評(píng)分（＜2 vs.＞2；HR=0.113；95%CI：0.202-0.631；P=0.013）、混合性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成分（LCNEC vs.非LCNEC成分，HR=3.00；95%CI：0.096～0.483；P＜0.001）、病理分期（ⅢA期vs.Ⅰ期；HR=0.195，95%CI：0.063-0.602；P=0.004）及輔助治療（是vs.否，HR=0.402；95%CI：0.195～0.831；P=0.014）為C-SCLC患者預(yù)后影響因素。結(jié)論：混合型小細(xì)胞肺癌中的大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤成分會(huì)顯著影響患者生存；術(shù)后輔助治療明顯有益于C-SCLC術(shù)后患者生存率的提高。

混合型小細(xì)胞肺癌 外科手術(shù) 生存率

小細(xì)胞肺癌（SCLC）是原發(fā)性肺癌的一種組織學(xué)亞型，約占全部肺癌總數(shù)的15%［1-3］。世界衛(wèi)生組織（WHO）目前將SCLC分為兩個(gè)亞型：純小細(xì)胞肺癌（P-SCLC）和混合型小細(xì)胞肺癌（C-SCLC）?；旌闲托〖?xì)胞肺癌的定義是：SCLC合并其他任何非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）組織學(xué)類型，如大細(xì)胞癌、鱗癌（SCC）和腺癌（AC）。C-SCLC的發(fā)病率遠(yuǎn)低于純小細(xì)胞肺癌C-SCLC［4］，其原因可能是：1）術(shù)前活檢或細(xì)胞學(xué)檢查所能夠提供的標(biāo)本有限；2）目前廣泛認(rèn)為手術(shù)治療SCLC療效不佳［5］，致使接受手術(shù)切除的SCLC患者數(shù)量有限。

據(jù)以往報(bào)道稱［5-7］，C-SCLC同P-SCLC相比，兩者預(yù)后之間存在一定的差異，提示這兩種亞型各自具有不同的生物學(xué)特征。然而，當(dāng)前大部分研究都集中于P-SCLC［8］，或者將兩種亞型當(dāng)作一個(gè)整體來進(jìn)行分析［9-10］。有關(guān)混合型小細(xì)胞肺癌的研究十分有限，因此，本研究針對(duì)C-SCLC的臨床特征及預(yù)后進(jìn)行了回顧性分析。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

2008年1月至2014年12月間上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院共287例SCLC患者進(jìn)行了外科手術(shù)。按照2015年WHO最新的肺癌診斷及分類標(biāo)準(zhǔn)［11］，本研究回顧性分析了其中78例C-SCLC術(shù)后患者，所有患者都接受了完全切除及系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃，并根據(jù)第七版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期［12］。本研究得到上海市胸科醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

所有手術(shù)切除的腫瘤組織均按照相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了系統(tǒng)性取樣，石蠟包埋標(biāo)本由兩位高年資病理科醫(yī)生進(jìn)行分析，免疫組織化學(xué)染色用于區(qū)分C-SCLC中的小細(xì)胞和非小細(xì)胞成分。

能耐受化療的患者均建議在術(shù)后1個(gè)月開始進(jìn)行輔助化療?？偵嫫冢∣S）定義為從手術(shù)日至最后一次隨訪或死亡的時(shí)間。無疾病生存期（DFS）定義為手術(shù)日至發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間。本研究的主要觀察指標(biāo)是OS。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 患者臨床資料及特征

患者臨床資料特征（表1），本研究包含64（82.1%）例男性患者和14（17.9%）例女性患者，平均年齡53.0（31～71）歲。

42（53.8%）例患者進(jìn)行了術(shù)前病理學(xué)診斷，包括細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)檢查（細(xì)針穿刺、經(jīng)支氣管鏡毛刷及灌洗、經(jīng)皮穿刺活檢），其中純小細(xì)胞肺25例，低分化癌6例，鱗癌（SCC）有5例，壞死組織有4例，腺癌（AC）有2例。術(shù)后病理均證實(shí)為C-SCLC，其中包括小細(xì)胞肺癌合并大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（SCLC/ LCNEC）最為常見（n=42），其次是SCLC/SCC（n=18）、SCLC/AC（n=10）及腺鱗癌（ASC，n=8）。

表1 患者臨床特征Table 1 Patients,characteristics

表1 患者臨床特征（續(xù)表1）Table 1 Patients,characteristics

2.2 輔助治療

納入研究的78例C-SCLC患者中，62（79.5%）例患者接受了術(shù)后輔助治療（本機(jī)構(gòu)常規(guī)建議對(duì)Ⅰ期C-SCLC患者行單純化療，對(duì)Ⅱ期患者行化療+胸部放射治療及ⅢA期患者行化療+預(yù)防性顱腦照射+胸部放射治療）：其中50例患者接受了聯(lián)合輔助治療（化療+胸部放射治療15例；化療+預(yù)防性顱腦照射+胸部放射治療35例），12（15.4%）例患者僅接受了術(shù)后輔助化療，16（20.5%）例患者未接受術(shù)后輔助治療。化療方案大部分采用了依托泊苷+鉑類藥物（EP方案，n=54），其余患者采用長(zhǎng)春瑞濱、異環(huán)磷酰胺+順鉑（NIP方案，n=8）。

2.3 生存分析

中位隨訪時(shí)間是27.0（6～82）個(gè)月，截至最后一次隨訪，45（57.7%）例患者死亡，56（71.8%）例患者局部區(qū)域復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5年OS和DFS分別為39.1%和28.4%。

單因素分析結(jié)果表2顯示，同SCLC/non-LCNEC相比，SCLC/LCNEC患者的OS明顯較差（P=0.001，圖1）；另外，僅接受手術(shù)治療與手術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助治療的患者相比，OS也具有顯著差異性（P＜0.001，圖1）。

表2 DFS和OS的單因素分析Table 2 Univariate analysis for DFS and OS

表2 DFS和OS的單因素分析（續(xù)表2）Table 2 Univariate analysis for DFS and OS

圖1 SCLC/LCNEC組同SCLC/non-LCNEC組生存率的比較Figure 1 The overall survival analysis showed that SCLC/non-LCNEC group survived longer than SCLC/LCNEC group

多因素Cox回歸分析表明：腫瘤大小（＜3cmvs.＞3cm；HR=0.406；95%CI：0.202～0.816；P=0.011）、體力狀態(tài)評(píng)分（＜2 vs.＞2；HR=0.113；95%CI：0.202～0.631；P=0.013）、混合性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成分（LCNEC vs.非LCNEC成分，HR=3.00；95%CI：0.096～0.483；P＜0.001）、病理分期（ⅢA期vs.Ⅰ期；HR=0.195，95%CI：0.063～0.602；P= 0.004）及輔助治療（是vs.否，HR=0.402；95%CI：0.195～0.831；P=0.014）為C-SCLC患者OS的預(yù)后影響因素。同樣，體力狀態(tài)評(píng)分（＜2 vs.＞2；HR=0.167，95%CI：0.035～0.790；P=0.024）、腫瘤大?。ǎ? cm vs.＞3 cm；HR=0.473；95%CI：0.269～0.832；P=0.009）、病理分期（ⅢA期vs.Ⅰ期；HR=0.345，95%CI：0.162～0.733；P=0.006）是DFS的相應(yīng)預(yù)后影響因素（表3）。

表3 DFS和OS的多因素分析Table 3 Multivariable analysis for DFS and OS

表3 DFS和OS的多因素分析（續(xù)表3）Table 3 Multivariable analysis for DFS and OS

3 討論

SCLC是一類具有特殊的病理學(xué)特點(diǎn)和臨床特征的惡性腫瘤，大約占所有原發(fā)性肺癌的15%。CSCLC和P-SCLC同為SCLC的亞型，但兩者具有不同的預(yù)后特點(diǎn)，且C-SCLC較P-SCLC更為少見。因此，目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)C-SCLC的研究十分有限。本研究對(duì)接受手術(shù)治療的C-SCLC患者進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果顯示：混合成分的不同及術(shù)后輔助治療對(duì)CSCLC患者遠(yuǎn)期生存有顯著影響。

據(jù)報(bào)道，C-SCLC總的發(fā)生率（活檢+手術(shù)）約占SCLC的2%～24%［7，13-14］。但是，也有研究報(bào)道稱［4］，接受手術(shù)治療的SCLC患者當(dāng)中，有高達(dá)28%的手術(shù)標(biāo)本病理證實(shí)為C-SCLC。在我們機(jī)構(gòu)中，手術(shù)治療的SCLC患者中C-SCLC所占比例為27.1%，由此說明了同非手術(shù)方式取得病理標(biāo)本相比，手術(shù)標(biāo)本更能準(zhǔn)確地反映該腫瘤的病理學(xué)特征，同時(shí)也說明了CSCLC的實(shí)際發(fā)病率比預(yù)期的要高。本研究的各種病理學(xué)亞型中，混合LCNEC成分的最為常見，其次是混合SCC及AC成分，這一結(jié)果與之前的研究報(bào)道一致［7，15］。

外科手術(shù)在局限期SCLC患者治療過程中所起的作用越來越受到重視［8-10］，C-SCLC也同樣如此［7］。這是因?yàn)槭中g(shù)切除可以提供足夠的組織標(biāo)本用于病理學(xué)診斷，而細(xì)胞學(xué)檢查或活檢有時(shí)提供的診斷信息十分有限，無法準(zhǔn)確判斷肺癌的病理學(xué)類型，尤其是具有混合組織學(xué)亞型的腫瘤［16-17］。細(xì)胞學(xué)檢查或活檢有時(shí)可以快速準(zhǔn)確地診斷出P-SCLC，但是診斷C-SCLC時(shí)往往可能會(huì)出現(xiàn)誤診［5，18-19］。本研究中，有42例患者術(shù)前診斷分別為：P-SCLC（n=25）、低分化癌（n=6）、SCC（n=5）、壞死組織（n=4）及AC（n=2），而術(shù)后病理卻證實(shí)為C-SCLC。這說明C-SCLC術(shù)前與術(shù)后病理學(xué)診斷往往存在較大的差異，術(shù)前通過非手術(shù)方式取得的診斷容易造成誤診。其原因是：術(shù)前診斷主要通過組織標(biāo)本在光學(xué)顯微鏡下的形態(tài)學(xué)特征做出判斷，而低分化或含有混合成分的腫瘤細(xì)胞較難通過形態(tài)學(xué)進(jìn)行鑒別。因此，對(duì)于無法手術(shù)的SCLC患者應(yīng)該充分考慮混合型的可能性，進(jìn)而選擇最佳的治療方案。

目前，SCLC的標(biāo)準(zhǔn)化療方案是EP方案，但是CSCLC中的NSCLC成分對(duì)EP方案并不敏感，這就有可能導(dǎo)致化療效果不理想。本研究顯示術(shù)后輔助化療能夠提高C-SCLC患者預(yù)后，與先前的研究一致［20-22］。Luo等［23］研究比較了NIP方案與EP方案治療晚期C-SCLC患者的療效和安全性，其結(jié)果顯示：EP方案在生存率上有所獲益，但與NIP方案相比沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；在不良反應(yīng)方面EP方案發(fā)生率顯著低于NIP方案。Li等［24］研究顯示EP方案聯(lián)合紫杉醇與單用EP方案相比具有較好的客觀反應(yīng)率，但是在生存率上沒有明顯獲益。由于本研究中接受非EP方案治療的病例數(shù)有限，因此未就不同化療方案對(duì)CSCLC療效的差異進(jìn)一步研究。

C-SCLC中NSCLC成分是否與SCLC成分具有相同的克隆起源尚不清楚。Wagner等［25］研究顯示，7例C-SCLC患者中有6例SCLC成分與NSCLC成分具有相同的免疫表型，于是研究者提出：由于兩種組織學(xué)成分具有相同的克隆起源，所以不應(yīng)將其分類為不同的亞型，而都應(yīng)視為純小細(xì)胞肺癌。而本研究顯示，SCLC/LCNEC與SCLC/non-LCNEC的患者相比具有較低的生存率，說明了NSCLC成分能夠影響CSCLC預(yù)后，這一結(jié)果與之前另一些報(bào)道一致［6］，但也有報(bào)道提出了不同觀點(diǎn)［15］。希望將來有大樣本量的試驗(yàn)對(duì)C-SCLC中各成分的分化方向及其轉(zhuǎn)化機(jī)制做出進(jìn)一步研究。

本研究作為回顧性研究，同樣存在一定局限性。首先，由于我們沒有能對(duì)標(biāo)本中的NSCLC成分和SCLC成分進(jìn)行顯微解剖，所以未能對(duì)兩種成分是否具有相同的分子特征做出研究；其次，由于樣本量較小，未進(jìn)一步就胸部放療與預(yù)防性顱腦照射是否對(duì)生存有所獲益做出比較；最后，考慮到不同NSCLC成分的存在，未能對(duì)不同化療方案的療效進(jìn)行比較也是本研究的不足之處之一，其原因主要也是因?yàn)闃颖玖枯^少。因此，未來需要進(jìn)一步行大樣本多中心試驗(yàn)來證實(shí)這些問題。

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（2017-01-10收稿）

（2017-02-24修回）

（編輯：楊紅欣 校對(duì)：鄭莉）

Prognostic factors of combined small cell lung cancer after surgical resection

Ke HAN1,2,Haitang YANG1,Liwen FAN1,Heng ZHAO1

Heng ZHAO;E-mail:h_zhao28@163.com
1Department of Thoracic Surgery,Shanghai Chest Hospital,Shanghai Jiao Tong University,Shanghai 200030,China;2Department of Thoracic Surgery,Shiyan People's Hospital,Shiyan 442000,China
This study was supported by the Scientific and Technotlogic Innovition Project of Shanghai Jiao Tong University(No.YG2015ZD14)

Objective:To investigate the prognostic factors and survival of patients with combined small cell lung cancer(C-SCLC)after they underwent complete resection.Methods:The clinical records of C-SCLC patients who were subjected to complete resection and systematic nodal dissection in one institution between January 2010 and December 2014 were retrospectively reviewed.Results:Seventy-eight patients with histologically diagnosed C-SCLC were identified.The most common combined component was large cell neuroendocrine carcinoma(LCNEC)(n=42),followed by squamous cell carcinoma(SCC)(n=18),adenocarcinoma(AC)(n=10),and adenosquamous carcinoma(ASC)(n=8).The overall survival(OS)rate of the entire cohort was 39.1%.Multivariate analyses using Cox's proportional hazard models revealed that size[＜3 cm vs.＞3 cm;hazard ratio(HR)=0.406;95%confidence interval(CI)=0.202-0.816;P=0.011], performance status(＜2 vs.＞2;HR=0.113;95%CI=0.202-0.631;P=0.013),combined non-small cell lung cancer(NSCLC)components (LCNEC vs.non-LCNEC,HR=3.00;95%CI=0.096-0.483;P＜0.001),stageⅢA vs.Ⅰ;HR=0.195,95%CI:0.063-0.602;P=0.004)and adjuvant therapy(yes vs.no,HR=0.402;95%CI=0.195-0.831;P=0.014)were significant prognostic factors of OS.Conclusion:The mixed NSCLC components within C‐SCLC significantly influence survival.Adjuvant therapy is bene fi cial for patients with complete resection of C-SCLC.

combined small cell lung cancer,surgery,survival

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.07.041

①上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院胸外科（上海市200030）；②湖北省十堰市人民醫(yī)院胸外科

*本文課題受上海交通大學(xué)科技創(chuàng)新專項(xiàng)基金（編號(hào)：YG2015ZD14）資助

趙珩 h_zhao28@163.com

韓軻 專業(yè)方向?yàn)榉伟┑脑\斷與治療。

E-mail：158001558126@163.com