黃敏， 劉興勇， 李玉寶， 張利

(1.四川大學(xué)a.分析測(cè)試中心；b.納米生物材料研究中心， 成都610064；2.四川理工學(xué)院化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院， 四川自貢643000)

海藻酸鈉微球制備工藝優(yōu)化及其對(duì)球形及粒徑的影響

黃敏1a,1b， 劉興勇2， 李玉寶1a,1b， 張利1a,1b

(1.四川大學(xué)a.分析測(cè)試中心；b.納米生物材料研究中心， 成都610064；2.四川理工學(xué)院化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院， 四川自貢643000)

選用相容性好、無(wú)毒且可降解的海藻酸鈉作為基質(zhì)材料，采用W/O乳化-離子交聯(lián)法制備海藻酸鈉微球?？疾炝藘?nèi)外部固化方法、油/水相體積比、乳化劑用量、攪拌速度以及海藻酸鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)等主要工藝參數(shù)對(duì)微球形貌、粒徑大小及分布的影響，從而確定較為理想的微球制備工藝。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，當(dāng)油/水相體積比1∶1、乳化劑用量為6滴司盤(pán)-80和2滴吐溫-80、攪拌速度500 r/min、海藻酸鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%以及使用外部固化法時(shí)，制備得到的海藻酸鈉微球球形度較好，粒徑分布較窄，主要在7 μm～40 μm范圍內(nèi)，其在水中分散性良好。在所有工藝條件中，水相中海藻酸鈉的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對(duì)微球粒徑和分散性起主要作用。

海藻酸鈉；微球；離子交聯(lián)法

引言

微球作為微存儲(chǔ)器可以保護(hù)并存儲(chǔ)某些物質(zhì)，并可在特定時(shí)間、特定地點(diǎn)，以一定速度釋放一定量的某些物質(zhì)，其最典型的應(yīng)用就是藥物輸送系統(tǒng)[1-4]。

藥物緩釋微球是用特殊材料將藥物包埋制成微球制劑，使藥物緩慢釋放，延長(zhǎng)吸收、分布及作用時(shí)間，降低血藥濃度忽高忽低所致的副作用，并可減少藥物投放量和投放次數(shù)，從而降低毒副作用。其中海藻酸鈉微球因其優(yōu)良降解性及溫和的制備工藝已成為一類(lèi)極具開(kāi)發(fā)潛力的新型載體，受到廣大學(xué)者的廣泛關(guān)注[2]。

海藻酸鈉是由β-D-甘露糖醛酸(M)和α-L-古洛糖醛酸(G)兩種結(jié)構(gòu)單元組成，并通過(guò)α-1，4-糖苷鍵連接而成的線性嵌段共聚物。由于海藻酸鈉分子主鏈上帶有羧基，其在與二價(jià)陽(yáng)離子(Ca2+，Sr2+，Ba2+等)接觸瞬間，通過(guò)古洛糖酸上的Na+與二價(jià)陽(yáng)離子交換而發(fā)生凝膠化，并形成熱不可逆凝膠。由于古洛糖酸殘基之間的堆疊，形成了特征化的蛋形空間結(jié)構(gòu)，二價(jià)陽(yáng)離子與古洛糖單元就是以這種高協(xié)同方式約束在一起。每一條海藻酸鏈都能夠形成二聚體并同其他鏈形成匯合點(diǎn)，最終形成凝膠網(wǎng)絡(luò)[5-7]。

海藻酸鈉微球正是基于其溶液與二價(jià)陽(yáng)離子之間的離子交換和交聯(lián)，通過(guò)其凝膠化過(guò)程而形成的。海藻酸鈉微球的制備方法有多種，包括：噴霧干燥法、復(fù)乳法、W/O型離子交聯(lián)法(包括內(nèi)部固化法和外部固化法)等[8-10]。然而，由于目前大多工作主要放在海藻酸鈉微球的應(yīng)用研究上[3,11-14]，忽視了其基礎(chǔ)工藝參數(shù)的研究和探討，而基礎(chǔ)工藝如攪拌速率、乳化劑含量等因素對(duì)微球的形貌、粒徑等會(huì)造成很大影響。由于噴霧干燥法需要較高的溫度，對(duì)微球負(fù)載的藥物或因子有選擇性；復(fù)乳法制備方法過(guò)于復(fù)雜，不易工業(yè)放大。W/O型離子交聯(lián)法工藝條件溫和，制備方法簡(jiǎn)單易行，是制備海藻酸鈉微球的首選和最常用技術(shù)[7]。

本文將重點(diǎn)考察工藝條件對(duì)W/O型離子交聯(lián)法所制備海藻酸鈉微球形貌及粒徑的影響，從而對(duì)其制備條件進(jìn)行優(yōu)化篩選，為今后海藻酸鈉微球的改性提供初步的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1材料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)材料

海藻酸鈉(SA)，殼聚糖，液體石蠟，司盤(pán)-80，吐溫-80，無(wú)水氯化鈣，戊二醛，碳酸鈣，冰乙酸，石油醚，異丙醇，正丁醇。以上試劑均為分析純。

1.2海藻酸鈉微球的制備

1.2.1W/O乳化-離子交聯(lián)法(外部固化法)

取30 mL液體石蠟置于100 mL錐形瓶中，于40 ℃水浴條件下加入乳化劑司盤(pán)-80和吐溫-80，攪至均勻后作為油相。以海藻酸鈉溶液為水相，并將其加入油相中，一定轉(zhuǎn)速下攪拌30 min，使其分散均勻形成W/O型乳液。加入3 wt%的CaCl2溶液，在較低轉(zhuǎn)速下交聯(lián)固化30 min，加入一定量石油醚攪拌10 min，離心分離后，再用異丙醇反復(fù)洗滌3次，最后于50 ℃下干燥可制得海藻酸鈉微球。

根據(jù)單因素考察結(jié)果，固定CaCl2的濃度、固化時(shí)間，以油水相比例、乳化劑中司盤(pán)-80與吐溫-80的用量、攪拌速度、海藻酸鈉質(zhì)量分?jǐn)?shù)四個(gè)因素為變量，研究不同因素水平對(duì)微球成球狀況的影響。以此設(shè)計(jì)出五組實(shí)驗(yàn)方案(表1)。

表1實(shí)驗(yàn)方案

1.2.2W/O乳化-離子交聯(lián)法(內(nèi)部固化法)

在干燥錐形瓶中加入30 mL液體石蠟和6滴司盤(pán)-80后攪拌均勻作為油相。配制3 wt%的海藻酸鈉溶液30 mL，靜置除去氣泡后加入0.5 g碳酸鈣粉末并充分?jǐn)嚢枋固妓徕}均勻分散于海藻酸鈉溶液中作為水相。將水相加入油相中并持續(xù)攪拌15 min，然后加入適量冰乙酸，繼續(xù)攪拌15 min，再加入等體積3 wt%的氯化鈣溶液并不斷攪拌30 min使其反應(yīng)完全，用11 wt%的吐溫-80洗滌三次，再用蒸餾水充分洗滌，冷凍干燥即得海藻酸鈉微球。

1.2.3形貌觀察和粒徑分析

將海藻酸鈉微球分散于去離子水中，取少量分散后的微球樣品平鋪在載玻片上，用倒置熒光顯微鏡(TE2000-U)和掃描電子顯微鏡(JSM-6510LV)觀察實(shí)驗(yàn)樣品形貌和形態(tài)，并拍攝照片。然后通過(guò)ImageJ 軟件用標(biāo)尺測(cè)定每個(gè)微球大小，統(tǒng)計(jì)后繪制粒徑分布圖(統(tǒng)計(jì)數(shù)不少于500個(gè)微球)。

2結(jié)果與討論

2.1W/O乳化-離子交聯(lián)法(內(nèi)部固化法)制備海藻酸鈉微球

2.1.1油/水相體積比對(duì)微球形貌及粒徑的影響

實(shí)驗(yàn)選用油相與水相的比例為1∶1和3∶2，在溫度為40 ℃，海藻酸鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3%，乳化時(shí)間和交聯(lián)固化時(shí)間均為30 min，分別加入乳化劑司盤(pán)-80和吐溫-80的量為3滴和1滴，在500 r/min的攪拌速度下制備海藻酸鈉微球。所得產(chǎn)物的光學(xué)顯微鏡照片和掃描電鏡照片分別如圖1、圖2所示。

圖1不同油水相比例制得的海藻酸鈉微球光鏡圖

圖2不同油水相比例制得的海藻酸鈉微球掃描電鏡圖

由圖1圖2可知，當(dāng)油相與水相體積比為1∶1時(shí)，所得微球大部分呈圓球形，形態(tài)完整，粒徑分布較均勻，分散性良好，如圖1(a)和圖2(a)所示。而當(dāng)油相體積大于水相體積，油/水相體積比為3∶2時(shí)，可明顯觀察到部分微球形態(tài)不夠圓潤(rùn)，基本不呈球形，且粘連情況非常嚴(yán)重，難以測(cè)量和統(tǒng)計(jì)球徑，故此處未繪制粒徑分布圖。分析可能的原因是，當(dāng)水相體積小于油相體積時(shí)粘度過(guò)大，不利于乳化，且微球之間可能會(huì)發(fā)生粘連影響微球的形成。而當(dāng)水相體積增大到與油相體積相等時(shí)形成的W/O型乳液體系粘度正好適合乳滴的分散和剪切，從而使形成的初乳液體系較穩(wěn)定，有利于微球的形成。但是當(dāng)水相體積繼續(xù)增大到粘度太低時(shí)，則可能無(wú)法形成穩(wěn)定的W/O型初乳體系，難以得到球形度較好的微球。

2.1.2乳化劑用量對(duì)微球形貌的影響

乳化劑是形成單個(gè)微球的關(guān)鍵，通過(guò)外力的攪拌將水相打散成小液滴，由于乳化劑的存在使得小液滴得以均勻分散在油相中形成乳狀液(或稱(chēng)乳濁液)，防止微球間的凝結(jié)。制備海藻酸鈉微球時(shí)加到油相中的乳化劑一般是司盤(pán)-80和吐溫-80。由于司盤(pán)-80和吐溫-80相同的親油基團(tuán)，使二者具有較好的相似相容性，能夠形成較單一司盤(pán)-80膜粘彈性大的致密的復(fù)合膜，同時(shí)吐溫-80的較強(qiáng)的親水基與司盤(pán)-80的較小的親水基相互作用，使得司盤(pán)-80較難從乳化劑膜中游離到油相中，最終使復(fù)合膜的穩(wěn)定性高于單一膜，得到較高穩(wěn)定性的乳狀液[15]，防止乳液液滴聚集。實(shí)驗(yàn)以加入乳化劑的量為變量(分別為6滴司盤(pán)-80和2滴吐溫-80、3滴司盤(pán)-80和1滴吐溫-80)，在溫度為40 ℃，油相與水相體積比例為1∶1，海藻酸鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3%，乳化時(shí)間和交聯(lián)固化時(shí)間均為30 min，攪拌速度為500 r/min的條件下制備海藻酸鈉微球。所得合成物的光學(xué)顯微鏡照片，掃描電鏡以及粒徑分布圖如圖3～圖5所示。

圖3不同乳化劑量制得海藻酸鈉微球的光鏡圖

圖4不同乳化劑量制得海藻酸鈉微球的掃描電鏡圖

由圖3圖4可知，用兩種方法制得的微球大部分為橢球形或圓球形，球形相對(duì)完整，分散性較好，但少量有粘連狀況發(fā)生。

圖5不同乳化劑量制得海藻酸鈉微球的粒徑分布圖

如圖5所示，當(dāng)加入乳化劑的量是6滴司盤(pán)-80和2滴吐溫-80時(shí)，微球的中位粒徑D50為20.36 μm，平均粒徑為20.80 μm，大部分分布在14.78～27.49 μm(D10～D90)范圍內(nèi)；當(dāng)加入乳化劑的量是3滴司盤(pán)-80和1滴吐溫-80時(shí)，D50為22.38 μm，平均粒徑為23.54 μm，大部分分布在14.47～33.71 μm(D10～D90)范圍內(nèi)。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)加入司盤(pán)-80與吐溫-80的比例不變時(shí)，加入乳化劑的量越大所制得微球的球徑越小，但是這個(gè)變化不明顯。這樣的變化規(guī)律可能是因?yàn)轶w系中乳化劑的量影響W/O型乳液的穩(wěn)定性，進(jìn)而對(duì)微球球徑產(chǎn)生很大影響。當(dāng)系統(tǒng)中乳化含量較低時(shí)，體系在動(dòng)力學(xué)上屬于不穩(wěn)定系統(tǒng)，小液滴容易碰撞形成大液滴，從而使制備的微球球徑較大。相反，當(dāng)系統(tǒng)中乳化含量較高時(shí)，乳液穩(wěn)定性較好，容易形成較小的液滴，從而制得球徑較小的微球。

2.1.3攪拌速度對(duì)微球形貌及粒徑的影響

攪拌速度是影響成球特性的重要因素之一，實(shí)驗(yàn)以攪拌速度為變量(分別為500 r/min、250 r/min)，在油相與水相體積比為1∶1，溫度為40 ℃，海藻酸鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3%，乳化和交聯(lián)固化時(shí)間均為30 min，分別加入乳化劑司盤(pán)-80和吐溫-80的量為3滴和1滴的情況下，制備海藻酸鈉微球，所得產(chǎn)物的倒置熒光顯微鏡照片和掃描電鏡照片分別如圖6、圖7所示?？芍?，以500 r/min的攪拌速度所得微球球形較好，均呈圓球形狀，且球形完整，分散性較好，僅有極少量粘連；而250 r/min攪拌速度下制得的微球球形大多呈橢圓形，球形完整性差，且粘連現(xiàn)象嚴(yán)重。表明攪拌速度對(duì)微球的分散性有一定影響，在一定范圍內(nèi)攪拌速度越大，微球形態(tài)越圓整，分散越均勻?？赡苁且?yàn)楫?dāng)水相粘度較大時(shí)，過(guò)低的攪拌速度無(wú)法使水相均勻分散在油相中，使得所得微球粘連情況嚴(yán)重。

圖6不同攪拌速度下制得海藻酸鈉微球的光鏡圖

圖7不同攪拌速度下制得海藻酸鈉微球的掃描電鏡圖

如圖8所示，當(dāng)攪拌速度為500 r/min時(shí)，微球的中位粒徑D50為22.38 μm，平均粒徑為23.54 μm，大部分分布在14.47～33.71 μm(D10～D90)范圍內(nèi)；當(dāng)攪拌速度為250 r/min時(shí)，D50為24.34 μm，平均粒徑為26.84 μm，大部分分布在15.36～40.87 μm(D10～D90)范圍內(nèi)。表明轉(zhuǎn)速對(duì)微球粒徑大小有一定影響，但是影響不明顯。轉(zhuǎn)速越大制得的微球球徑越??；相反，轉(zhuǎn)速越小制得的微球球徑越大。這是因?yàn)檗D(zhuǎn)速越大，剪切力增加，將水相加入到油相之后將水相打得越散，使水相形成的液滴體積越小，從而使交聯(lián)固化之后形成的微球球徑亦越小。

圖8不同攪拌速度下制得海藻酸鈉微球的粒徑分布圖

2.1.4海藻酸鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)對(duì)微球形貌及粒徑的影響

海藻酸鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)是另一個(gè)影響成球特性的重要因素，以海藻酸鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為變量(分別為2%、3%的海藻酸鈉溶液)，在油相與水相體積比為1∶1，溫度為40 ℃，攪拌速度保持在500 r/min，乳化時(shí)間和交聯(lián)固化時(shí)間均為30 min，分別加入乳化劑司盤(pán)-80和吐溫-80的量為3滴和1滴的情況下，制備海藻酸鈉微球，所得合成物的光學(xué)顯微鏡照片和掃描電鏡照片如圖9、圖10所示?？芍?%海藻酸鈉溶液制得的微球大多為圓球形，且均很完整，分散性良好；用3%海藻酸鈉溶液制得的產(chǎn)物部分呈橢圓形或膠囊狀，且粘連現(xiàn)象相對(duì)較為嚴(yán)重。

圖9不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)海藻酸鈉溶液制得海藻酸鈉微球的光鏡圖

圖10不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)海藻酸鈉溶液制得海藻酸鈉微球的掃描電鏡圖

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，海藻酸鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)增大，成球情況反而不太理想，分散性亦較差。可能是因?yàn)楹Ｔ逅徕c溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)增大，水相黏度也隨之升高，故乳化時(shí)其分散性就弱于低海藻酸鈉溶液濃度的情況。

如圖11所示，當(dāng)海藻酸鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%時(shí)，微球的中位粒徑D50為10.13 μm，平均粒徑為10.52 μm，大部分分布在7.46～13.77 μm(D10～D90)范圍內(nèi)；當(dāng)海藻酸鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3%時(shí)，D50為20.36 μm，平均粒徑為20.80 μm，大部分在14.78～27.49 μm(D10～D90)范圍內(nèi)。表明用3%海藻酸鈉溶液制得的微球粒徑明顯大于2%海藻酸鈉溶液制得的微球粒徑。

圖11不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)海藻酸鈉溶液制得海藻酸鈉微球的粒徑分布圖

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，水相中海藻酸鈉質(zhì)量分?jǐn)?shù)對(duì)所制備的微球粒徑大小與分布情況影響非常顯著。增大海藻酸鈉溶液濃度可明顯提高所得微粒粒徑；相反，低海藻酸鈉溶液濃度所得微球粒徑則明顯減小。這是因?yàn)楹Ｔ逅徕c溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)越大，其粘度越大，相同攪拌速度下越不易攪散，故易形成較大液滴。但高海藻酸鈉溶液濃度伴隨的溶液高粘度問(wèn)題，導(dǎo)致生成的海藻酸鈉微球更傾向于橢圓形，且微球易粘連。

2.2W/O乳化-離子交聯(lián)法(內(nèi)部固化法)制備海藻酸鈉微球

外部固化法的原理是將海藻酸鈉水溶液通過(guò)噴射頭、滴管或注射器等滴加到含有氯化鈣的水溶液中，海藻酸鈉與Ca2+接觸時(shí)在海藻酸鈉液滴表面發(fā)生交聯(lián)，待Ca2+逐漸滲透進(jìn)入液滴內(nèi)部，交聯(lián)固化也逐漸從外部擴(kuò)散到內(nèi)部，最終形成海藻酸鈉微球。而內(nèi)部固化法是將碳酸鈣粉末分散于海藻酸鈉水溶液中，然后將混合液通過(guò)噴射頭、滴管或注射器等滴加到酸性水溶液中，氫離子會(huì)逐漸擴(kuò)散到滴入液滴的內(nèi)部。擴(kuò)散進(jìn)入的氫離子與碳酸鈣反應(yīng)得到Ca2+，Ca2+與海藻酸鈉接觸交聯(lián)固化成球。

為考察外部固化法和內(nèi)部固化法對(duì)所制備海藻酸鈉微球形貌的影響，本文采用內(nèi)部固化法，在油/水相體積比為1∶1，溫度為40 ℃，海藻酸鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%，乳化和交聯(lián)固化時(shí)間均為30 min，攪拌速度為500 r/min，分別加入6滴司盤(pán)-80和2滴吐溫-80作為乳化劑的情況下制備海藻酸鈉微球，并通過(guò)倒置熒光顯微鏡和掃描電鏡觀察其大致形貌及分散性。對(duì)比分別用外部固化法和內(nèi)部固化法制得海藻酸鈉微球，如圖12、圖13所示。

圖12外部固化法和內(nèi)部固化法制得海藻酸鈉微球的光鏡圖

圖13外部固化法和內(nèi)部固化法制得海藻酸鈉微球的掃描電鏡圖

由圖12和圖13可知，兩種方法所制得的海藻酸鈉微球相比，外部固化法所得微球球徑小，球體分布較均勻，球與球之間輪廓分明，成球狀況良好。內(nèi)部固化法制得的海藻酸鈉微球粘連狀況嚴(yán)重，但克服了外部固化法中氯化鈣溶液加入引起的微球成簇凝聚現(xiàn)象，成球狀況較好，球形完整，球徑較大。值得一提的是，內(nèi)部固化法所制得的微球固化狀況不理想，容易破裂，在經(jīng)過(guò)數(shù)次洗滌和干燥后，幾乎所有球都破裂。出現(xiàn)此狀況的原因一方面可能是交聯(lián)固化時(shí)間不夠長(zhǎng)，使得交聯(lián)固化形成的膜太薄，容易破碎；另一方面可能是加入冰乙酸后，H+先與液滴外部的CaCO3反應(yīng)生成Ca2+，生成的Ca2+與海藻酸鈉接觸交聯(lián)固化形成一層薄膜，此薄膜結(jié)構(gòu)致密，限制了H+繼續(xù)向內(nèi)部滲入，導(dǎo)致液滴內(nèi)部固化困難，所制備的微球不穩(wěn)定，容易破碎。

3結(jié)束語(yǔ)

本文考察了工藝條件對(duì)W/O型離子交聯(lián)法所制備海藻酸鈉微球形貌及粒徑的影響，并對(duì)其工藝條件和技術(shù)參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化篩選，制備了具有較好球形度、粒徑分布較窄、且分散性良好的海藻酸鈉微球，有望為其將來(lái)用于藥物緩釋、重金屬離子處理等多方面的研究提供基本的數(shù)據(jù)支撐。

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Optimization of Processing Parameters to Prepare Sodium Alginate Microspheres and their Effects on the Morphology and Diameters of Microspheres

HUANGMin1a,1b,LIUXingyong2,LIYubao1a,1b,ZHANGLi1a,1b

(1a.Research Center for Nano-biomaterials; 1b.Analytical & Testing Center, Sichuan University, Chengdu 610064, China; 2.School of Chemistry and Environment, Sichuan University of Science & Engineering, Zigong 643000, China)

Sodium alginate with excellent biocompability, nontoxiciy and biodegradation was selected to prepare microspheres by means of W/O emulsifying-ionic crosslinking. The influences of processing parameters, such as outer/inner solidification, the O/W volume ratio, the content of emulsifers, stirring speed as well as the concentration of sodium alginate solution on the morphology, particle diameter and distribution of sodium alginate microspheres were investigated in order to optimize the preparation processing parameters. The results showed that, 1∶1 of O/W volume ratio, 6 drops of span-80 and 2 drops of tween-80, 500 r/min of stirring speed, 2 wt% sodium alginate solution and outer solidification were the optimum parameters for the preparation of sodium alginate microsphere, and such obtained microspheres had better sphericity, the diameter distribution was narrow and in the range of 7 μm～40 μm, and these microspheres could be well dispersed. Among the above parameters, the concentration of sodium alginate in water phase acted as the main factor to influence the microsphere diameter and distribution.

sodium alginate; microsphere; ionic crosslinking method

2017-01-17

四川省科技廳科技支撐項(xiàng)目(2015KJT0061-2015GZ20177)

黃 敏(1991-)，女，四川眉山人，碩士生，主要從事生物醫(yī)用材料方面的研究，(E-mail)hm2015229@163.com; 張 利(1976-)，女，河南洛陽(yáng)人，教授，博士，主要從事生物醫(yī)用材料方面的研究，(E-mail)zhangli9111@126.com

1673-1549(2017)02-0001-06

10.11863/j.suse.2017.02.01

Q819

A