◎ 文/李云山

曹 暉：加強協(xié)同合作 推進中藥創(chuàng)新

◎ 文/李云山

中藥是中華民族卓越的歷史文化和現(xiàn)代文明的重要組成部分，是我國中醫(yī)防病治病醫(yī)學體系的物質(zhì)基礎(chǔ)。經(jīng)過幾千年臨床實踐篩選，其獨到的防病治病效果和較小的毒、副作用，得到世界醫(yī)學界的認同。研究與開發(fā)中藥產(chǎn)業(yè)正逐步成為國際性熱點?，F(xiàn)代中藥質(zhì)量控制工程技術(shù)及標準化研究作為中藥現(xiàn)代化、國際化的關(guān)鍵技術(shù)之一，對具有代表性中藥原料、中間體、成品全過程的質(zhì)量評價技術(shù)進行示范性研究，是國內(nèi)外研究的熱點。

曹暉教授1983年畢業(yè)于江西中醫(yī)藥大學（理學士學位），教授、博士生導師，1988年中國中醫(yī)科學院獲醫(yī)學碩士學位，1995年香港中文大學獲得哲學博士，長期從事中藥學科研工作，主要研究方向包括本草文獻及中藥鑒定、飲片炮制、資源質(zhì)量評價、中藥工程技術(shù)和產(chǎn)品開發(fā)，先后在江西景德鎮(zhèn)市藥檢所、中國中醫(yī)科學院中藥研究所、日本津村研究所、香港中文大學等單位工作?，F(xiàn)任暨南大學嶺南傳統(tǒng)中藥研究中心主任，國家中藥現(xiàn)代化工程技術(shù)研究中心主任，兼任中國中醫(yī)科學院中藥研究所客座研究員、國家藥典委員會委員、國家科學技術(shù)獎勵評審委員、國家執(zhí)業(yè)藥師專家委員會委員、中藥協(xié)會中藥材種植養(yǎng)殖專委會副理事長、中華中醫(yī)藥學會中藥炮制分會副秘書長、《中國現(xiàn)代中藥》雜志編委等職。

在學科建設(shè)、人才培養(yǎng)、科研理論與方法等方面，曹暉教授建樹頗多，先后主持完成國家科技攻關(guān)(支撐)計劃、863計劃、粵港招標等80余項國家和省部級課題，獲廣東省科技進步一等獎等省部級獎20余項，出版《中藥分子鑒定》等學術(shù)著作16部，發(fā)表專業(yè)論文180多篇，獲得國際、中國授權(quán)發(fā)明專利16件，制定國家標準10余項、行業(yè)標準3項，開發(fā)中藥新藥與保健食品12個，培養(yǎng)研究生10余名，創(chuàng)建9個分中心、2個研究所、5個中試生產(chǎn)基地、5個聯(lián)合實驗室、2個教學實習基地。先后獲得中央組織部直接掌握聯(lián)系高級專家（國家級專家）、全國首屆中醫(yī)藥傳承高徒獎、科學中國人2015年度人物、科技部中藥現(xiàn)代化科技產(chǎn)業(yè)基地建設(shè)十周年先進個人、廣東省優(yōu)秀工程中心主任、2016年中國產(chǎn)學研合作創(chuàng)新獎等榮譽稱號。

自2001年起，曹暉教授便負責國家中藥現(xiàn)代化工程技術(shù)研究中心國家級平臺和暨南大學嶺南傳統(tǒng)中藥研究中心省級平臺的運作。該產(chǎn)學研創(chuàng)新平臺依托于麗珠醫(yī)藥集團和廣州中醫(yī)藥大學、暨南大學，立足于中藥產(chǎn)業(yè)升級中的共性關(guān)鍵技術(shù)的攻關(guān)，充分發(fā)揮產(chǎn)學研要素互動，緊密聯(lián)合粵港澳相關(guān)大學、企業(yè)，初步實現(xiàn)人才培養(yǎng)與引進、技術(shù)成果轉(zhuǎn)化、項目孵化，產(chǎn)品研發(fā)和技術(shù)服務五大功能并行發(fā)展，為中藥現(xiàn)代化創(chuàng)新提供借鑒、示范與科技支撐。2002年1月開始，先后獲得國家、省部、市級課題經(jīng)費1.5億元，平臺擁有4000平方米的實驗室與中試車間等孵化基地，主要儀器設(shè)備達到100余臺套，價值達2000余萬元。轉(zhuǎn)化10余項科技成果，合作企業(yè)30余家；該平臺技術(shù)轉(zhuǎn)移和孵化的企業(yè)總銷售收入超過100億元，近5年實現(xiàn)新增產(chǎn)值68.85億元，新增利稅18.39億元。

以市場為導向，探索資源共享、優(yōu)勢互補、多方共贏的中藥研發(fā)新模式

國家中藥現(xiàn)代化工程技術(shù)研究中心（以下簡稱中心）是經(jīng)國家科技部批準，旨在推動國家《中藥現(xiàn)代化科技產(chǎn)業(yè)行動計劃》而成立的四大中藥行業(yè)骨干研究中心之一，于1997年由國家科技部、麗珠醫(yī)藥集團、暨南大學等共同出資籌建，2001年正式掛牌成立，主管部門為國家中醫(yī)藥管理局和廣東省科技廳。依托單位麗珠集團和暨南大學在中藥學和中藥研究領(lǐng)域具有很好的軟硬件條件。中心以市場為導向，搭建產(chǎn)業(yè)與科研之間的橋梁，實現(xiàn)技術(shù)擴散和轉(zhuǎn)移，促進科研成果向現(xiàn)實生產(chǎn)力轉(zhuǎn)化；同時，通過中藥生產(chǎn)共性關(guān)鍵工程化技術(shù)為企業(yè)提供技術(shù)服務和技術(shù)轉(zhuǎn)化，解決科技成果轉(zhuǎn)化過程中在工藝、裝備、標準及產(chǎn)品質(zhì)量等方面的技術(shù)難題，成果轉(zhuǎn)化成效顯著。

從2003年開始，曹暉教授率領(lǐng)中心中藥科研團隊與中山大學、暨南大學、香港浸會大學、中國藥科大學、沈陽藥科大學、香港中文大學、北京大學、中國中醫(yī)科學院等多家單位加強產(chǎn)學研合作，圍繞安全有效、質(zhì)量可控等關(guān)鍵環(huán)節(jié)、重大共性問題進行產(chǎn)學研聯(lián)合攻關(guān)，開展中藥注射劑生產(chǎn)全過程研究工作，在中藥注射劑產(chǎn)品升級改造中取得了重要突破：

一、首次采用國際最先進的UFLC-Q-TOF-MS/MS 技 術(shù)， 對中藥靜脈大輸液——參芪扶正注射液全成分進行在線分離、鑒定等化學組學以及代謝組學研究，闡明其化學物質(zhì)基礎(chǔ)及藥代動力學參數(shù)。確定參芪扶正注射液中糖類、多肽與氨基酸類、黃酮苷類、生物堿類、皂苷類等 93個化合物結(jié)構(gòu)式、47個化合物準確分子量、11個化合物指紋圖譜中得到確認?？蓽y成分的含量占到總固形物的 60%以上，結(jié)構(gòu)明確成份的含量占總固形物的 80%以 上，明確成分在指紋圖譜中的指認占90%以上。建立4個指標性成分血藥濃度-時間曲線，獲得參芪扶正注射液藥代動力學特征及四個指標性成分非房室藥代動力學參數(shù)。通過細胞和動物模型代謝組學研究，初步闡明參芪對腫瘤細胞磷脂代謝、糖代謝、嘌呤/嘧啶代謝 以及氨基酸代謝的影響，系統(tǒng)研究了糖部位和非糖部分對相關(guān)代謝的作用。

二、首次構(gòu)建了參芪扶正注射液 HPLC、1H-NMR、IR、LC-MS 指紋圖譜，并進行譜效學研究，闡明其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，構(gòu)建了基于譜效結(jié)合的質(zhì)量控制標準，使產(chǎn)品質(zhì)量控制與療效直接關(guān)聯(lián)，保證產(chǎn)品的有效性、安全性和均一性，對提高中藥注射劑質(zhì)控水平，具有突破性貢獻。構(gòu)建甘肅隴西縣黨參和山西渾源黃芪26SrRNA、ITS、5SrRNA 間隔區(qū)和 atpB 等基因序列標準庫與條形碼指紋庫；對生產(chǎn)過程 HPLC、NMR、IR 等指紋圖譜解析藥材/中間品/注射液相關(guān)性，通過“產(chǎn)地信息-IR光譜-HPLC特征成分”的關(guān)聯(lián)性分析，建立成品-中間體-原料多成分指紋圖譜，對指紋圖譜中的主要成分（己醇苷類成分、黃酮類成分、皂苷類成分）指紋峰指認和半定量控制。開展生產(chǎn)全過程指紋圖譜與藥效相結(jié)合的質(zhì)控新模式，提高產(chǎn)品質(zhì)量標準。在不將提取部位中各化學物質(zhì)逐一分離純化的情況下，從整體上考察各化學物質(zhì)對生物活性的貢獻大小。針對樣品指紋圖譜間的差異與藥效間的差異，通過計算機輔助手段進行研究，詮釋混合物中各化學物質(zhì)對藥效的貢獻程度，明確生物活性成分，建立中藥“指紋譜效學”質(zhì)量控制新模式，為其他中藥的質(zhì)量控制提供研究方法和技術(shù)平臺。

三、全面開展參芪扶正注射液、血栓通注射液等中藥注射劑生產(chǎn)工藝優(yōu)化、包裝改進，生產(chǎn)過程內(nèi)外源有害物質(zhì)監(jiān)控與大分子去除的關(guān)鍵技術(shù)研究，提高了產(chǎn)品質(zhì)量標準。采用GAP 規(guī)范種植、超濾、膜分離技術(shù)對中藥注射劑生產(chǎn)過程工藝優(yōu)化與改進，控制不良反應相關(guān)性高的內(nèi)外源有害大分子（過敏原、熱源、降壓物質(zhì)等）和小分子（BBC、DDT、PCNB 等有機氯類；樂果、對硫磷等有機磷類；氯氰菊酯等擬除蟲菊酯類農(nóng)藥、Cu、Cd、Pb、Hg、As 等重金屬、吲哚酸 類、赤霉素類、細胞分裂素類等植物激素、二氧化硫SO2、B1-2、G1-2 等黃曲霉素、5-羥甲基糠醛5-HT、抗氧劑、乙醇殘留量等。

四、首次開展參芪扶正注射液上市后3R（安全性、有效性、經(jīng)濟性三性）系統(tǒng)評價與大品種培育研究，采用基于EBM（詢證醫(yī)學）和RWS（真實世界研究）的3萬例臨床大樣本安全性再評價研究表明，ADR（不良反應）累計發(fā)生率僅為1.7‰，狀態(tài)為“偶見”，未出現(xiàn)嚴重ADR，是目前中藥注射劑中最低的。采用 RCT（隨機對照實驗）技術(shù)，在全國完成參芪扶正注射液 588例臨床優(yōu)效性研究，證明對非小細胞肺癌、胃癌（肺脾氣虛證）化療患者證候及生活質(zhì)量改善上療效確切，輔助治療中療效優(yōu)于對照藥和安慰劑，具有廣闊的臨床應用前景。采用流行病學前瞻性多中心觀察性隊列研究技術(shù)，結(jié)果顯示在非小細胞肺癌患者化療同時使用參芪扶正注射液與不使用參芪扶正注射液的患者相比，在 FACT-L 生活質(zhì)量量表五個維度上，均能得到有效改善，且成本-效果比使用參芪扶正注射液組均低于不使用參芪扶正注射液的患者。從減輕化療毒副反應嚴重程度和改善化療期間生命質(zhì)量的觀點上看，參芪扶正注射液具有一定的成本效果優(yōu)勢并能帶來增量效果，因此在肺癌化療中應用參芪扶正注射液是較為經(jīng)濟和具有臨床意義的一種選擇。

五、中藥注射劑二次開發(fā)研究，采用活性篩選和化學敲出技術(shù)對血栓通注射液二次開發(fā)研究，通過組分中藥研究創(chuàng)新模式研制出復方優(yōu)效組分制劑“三花凍干粉針”（三七皂苷和燈盞花素），獲得臨床批件，并完成I 期臨床實驗和臨床藥代動力學研究。采用 LC-MS-MS 技術(shù)，建立血漿中三七皂苷（三七皂苷 R1、人參皂苷 Rg1、人參皂苷 Re、人參皂苷 Rb1、人參皂苷 Rd）和燈盞乙素血藥濃度的測定方法和注射三花粉針劑、血栓通針劑及燈盞花素粉針劑單次給藥的藥代動力學參數(shù)。

加強企業(yè)合作項目的深度開發(fā)，推進中藥技術(shù)和成果的轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化

在企業(yè)合作項目深度開發(fā)方面，曹暉教授與中心依托單位麗珠集團合作進行中藥大品種參芪注射液和抗病毒顆粒二次開發(fā)，使產(chǎn)品質(zhì)量得以保障，明顯提高了企業(yè)效益。

麗珠集團光大藥廠生產(chǎn)的“抗病毒顆?！笔且粋€由9味中藥配伍組成的治療和預防病毒性流行性感冒的大品牌中藥。2006年全球禽流感疫情持續(xù)擴散、2008年新型甲型流感（豬流感）、手足口病等大規(guī)模暴發(fā)，曹暉教授在珠海市科技計劃項目（PB20063021）資助下，積極與香港大學國家新發(fā)傳染性疾病重點實驗室（P3實驗室）聯(lián)合投入抗H5N1、甲型H1N1流感EV71等病毒的研究，采用體內(nèi)體外研究技術(shù)方法建立了一個抗病毒技術(shù)平臺。實驗證實，麗珠牌抗病毒顆粒對H5N1、甲型H1N1、EV71病毒具有良好的體內(nèi)、體外抑制作用，優(yōu)于實驗對照藥物達菲。為此，曹暉教授主導開展了本產(chǎn)品的深度開發(fā)工作，如增加新規(guī)格、質(zhì)量標準提高轉(zhuǎn)正、增加抗流感適應癥、工藝改進應用等，共申請國內(nèi)國際發(fā)明專利11項（授權(quán)10項），其中“治療禽流感的中藥組合物、制備方法及其用途（ZL 200610001538.X）”中國發(fā)明專利先后榮獲2009年度珠海市首屆專利金獎、2010年度廣東省專利金獎、2011年13屆中國專利優(yōu)秀獎，研究成果達到了國內(nèi)領(lǐng)先水平。抗H5N1、甲型H1N1流感病毒實驗的成功，為企業(yè)創(chuàng)造了極大經(jīng)濟效益和社會效益，2006-2015年產(chǎn)值超30億元。

曹暉教授科研團隊

此外，在工程化科技成果輻射、擴散工作的研究及面向行業(yè)服務方面，曹暉教授做了大量的產(chǎn)學研轉(zhuǎn)化工作，對行業(yè)發(fā)展產(chǎn)生了積極影響。

一、超聲波強化提取技術(shù)的研究及推廣：由于提取生產(chǎn)一直是困擾企業(yè)的難題，曹暉教授在綜合國內(nèi)的科研資料和大量的實驗摸索，從超聲功率、頻率、中藥材有效成分提取率、節(jié)能等因素考慮，在國家中醫(yī)藥管理局科研基金重點課題“超聲波強化中草藥提取裝置的研究”（97Z044）、珠海市重點科技攻關(guān)項目“超聲波強化中草藥提取裝置的研究”（2001-1-25）資助下，通過與中國科學院廣州化學研究所、廣州新動力超聲波技術(shù)公司等產(chǎn)學研合作，聯(lián)合設(shè)計并研制了一套新型350立升超聲波強化中藥提取裝置，獲國家實用新型專利授權(quán)。將超聲技術(shù)應用于中藥提取，不僅能成倍提取中藥材有效成分的提取率，而且可節(jié)約能源，大大縮短提取時間，特別是對熱敏藥材的有效成分的結(jié)構(gòu)具有很好的保護作用。應用該技術(shù)為行業(yè)內(nèi)多家企業(yè)進行技術(shù)服務，受到企業(yè)一致好評，并創(chuàng)造了良好的經(jīng)濟效益和社會效益。如將超聲波強化中藥材提取技術(shù)用于珠海天龍生物科技有限公司產(chǎn)品“天龍通絡(luò)膠囊”的生產(chǎn)工藝中，在行業(yè)內(nèi)首先采用超聲波提取技術(shù)，國內(nèi)首家經(jīng)過SFDA專家審評會；應用該技術(shù)開發(fā)NG-18植物提取、NG-21植物提取，為云南維和制藥股份有限公司建設(shè)年產(chǎn)100噸、200噸的三七總皂苷提取生產(chǎn)線各1條，受到企業(yè)一致好評，并創(chuàng)造了巨大的經(jīng)濟效益和社會效益。該技術(shù)為推動中藥企業(yè)技術(shù)、質(zhì)量、效益水平的全面提升，推動我國中藥制藥工程技術(shù)的現(xiàn)代化有著深遠影響?！俺暡◤娀兴幉奶崛⊙b置的研究”項目先后獲得2007年度珠海市科學技術(shù)進步獎二等獎、2009年度廣東省度科學技術(shù)進步獎三等獎，多項知識產(chǎn)權(quán)，并制訂了1項企業(yè)標準。

二、超微粉碎技術(shù)研究及推廣：在廣東省經(jīng)貿(mào)委技術(shù)創(chuàng)新專項“中藥材超細粉碎技術(shù)系統(tǒng)研究、設(shè)備研制、新產(chǎn)品開發(fā)”（粵財企[2000]241號第16號）和廣東省科技計劃項目“中藥材超細粉碎技術(shù)研究及中藥材超細粉碎機組研究”（C50301）、“中藥生產(chǎn)共性關(guān)鍵技術(shù)應用示范研究——超微粉碎技術(shù)的研究與應用”（2003B31706）資助下， 與南京理工大學合作，聯(lián)合設(shè)計并制造出一套新型氣流式超細粉碎裝置。該設(shè)備適用于多種類型藥材且細胞破壁率高，具備易收集、高效節(jié)能等特點。到目前已針對30多種藥材、5種復方進行了超細粉碎比較實驗研究，積累了中藥材胞破壁率、粉碎度與時間、溫度相關(guān)參數(shù)。運用該技術(shù)開發(fā)的產(chǎn)品包括3個保健食品批文和2個衛(wèi)材產(chǎn)品批文，并制訂了1項企業(yè)標準。“中藥生產(chǎn)共性關(guān)鍵技術(shù)應用示范研究—超微粉碎技術(shù)的研究與應用”項目先后獲得2006年度珠海市科學技術(shù)進步獎三等獎、2008年度廣東省科學技術(shù)進步獎三等獎、2010年度中華中醫(yī)藥學會科學技術(shù)獎三等獎。

三、多功能大孔樹脂提取工藝研究及推廣:在國家中醫(yī)藥管理局重點中藥生產(chǎn)裝備招標項目“大孔樹脂提取工藝技術(shù)研究”資助下，與四川省中醫(yī)藥研究院合作，聯(lián)合研發(fā)的“大孔吸附樹脂在中藥復主有效部位提取上的應用”成果而推出的首批現(xiàn)代中藥“六味地黃丸”、“藿香正氣膠囊”在四川泰華藥業(yè)實施產(chǎn)業(yè)化，投放市場，反應強烈，倍受關(guān)注，臨床、市場反應良好，顯示出強大的生命力，并制訂了1項企業(yè)標準。