張菂 劉亞萍 張昊 畢雅維 王丹 郭洪雷 曾祥鵬 王騰 辛磊 胡良皞 徐茂錦 李兆申

·論著·

復(fù)發(fā)性急性胰腺炎的臨床特征分析

張菂 劉亞萍 張昊 畢雅維 王丹 郭洪雷 曾祥鵬 王騰 辛磊 胡良皞 徐茂錦 李兆申

目的 探討復(fù)發(fā)性急性胰腺炎(RAP)的臨床特征。方法 收集和隨訪2016年1月至2016年7月間第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院收治的RAP患者臨床資料，并1∶1比例匹配慢性胰腺炎(CP)患者作為對(duì)照，建立前瞻性隊(duì)列研究，分析比較兩者臨床特征的聯(lián)系與差異。采用Kaplan-Meier法分析RAP從首次發(fā)病進(jìn)展為CP的累計(jì)發(fā)病率。結(jié)果 100例RAP和100例CP患者中男性發(fā)病率分別為69.0%、60.4%(P=0.235)；平均發(fā)病年齡為38、21歲；青少年占比為12%、39%(P<0.001)；糖尿病發(fā)生率為49.5%、9.0%(P<0.001)；脂肪瀉發(fā)生率為46.6%、19.0%(P<0.001)。RAP進(jìn)展為CP的1、3、5年累積發(fā)病率分別為2.0%、4.6%、12.4%。結(jié)論 RAP和CP均為男性發(fā)病率高于女性。與CP比較，RAP的首次發(fā)病年齡更晚，青少年發(fā)病率低，糖尿病和脂肪瀉并發(fā)率低。

胰腺炎，慢性； 復(fù)發(fā)性急性胰腺炎； 疾病特征

Fund program：National Natural Science Foundation of China[81422010(ZL), 81100316(LHH), 81470883(LHH), 81300355(LX)]；Shanghai Chenguang Program[12CG40(LHH)]； Shanghai Youth Rising-Star Program[17QA1405500(LHH)]； Shanghai Outstanding Youth Doctor Training Program[AB83030002015034(LHH)]； Shanghai Youth Top-notch Talent Program[HZW2016FZ67(LHH)]

急性胰腺炎(AP)是常見(jiàn)的炎癥性疾病，其典型的病理改變是胰腺的水腫和滲出[1]。這種改變往往是可逆的，當(dāng)AP痊愈后，患者可恢復(fù)正常狀態(tài)，甚至不再發(fā)作。復(fù)發(fā)性急性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis，RAP)是AP的一種特殊類型，AP反復(fù)發(fā)作是其最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，復(fù)發(fā)率高達(dá)10%～30%[2-4]。RAP的診斷應(yīng)該滿足1年中至少2次間隔3個(gè)月的獨(dú)立的AP發(fā)作，每次AP發(fā)作經(jīng)治療后癥狀能夠明顯改善或痊愈?，F(xiàn)有的研究對(duì)RAP臨床特征的認(rèn)識(shí)較少，導(dǎo)致與慢性胰腺炎(CP)的鑒別比較困難。臨床上部分RAP患者的主要表現(xiàn)僅僅是AP的反復(fù)發(fā)作，未達(dá)到CP的診斷標(biāo)準(zhǔn)(胰腺無(wú)影像學(xué)改變、內(nèi)外分泌功能正常)，但這部分患者經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期隨訪后也可能進(jìn)展為CP。前期有研究認(rèn)為，RAP和CP之間有著極為緊密的聯(lián)系[5-7]。CP的主要臨床表現(xiàn)也是反復(fù)發(fā)作的腹痛，并隨著疾病的進(jìn)展胰腺內(nèi)、外分泌功能損害的癥狀愈發(fā)凸顯[8]。RAP和CP的早期臨床癥狀十分相似，表現(xiàn)為它們的誘發(fā)因素相似、腹痛反復(fù)發(fā)作、發(fā)作類型多為輕癥急性胰腺炎(MAP)，兩者的診斷十分容易混淆[6-7]。為了能夠更好地描述RAP的臨床特征，本研究以CP患者作為對(duì)照，分析比較兩者的臨床資料特征。

資料和方法

一、研究對(duì)象

收集2016年1月至2016年9月間第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院收治的RAP患者臨床資料，并按1∶1比例匹配CP患者作為對(duì)照，采用隊(duì)列研究方法對(duì)采集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行前瞻-回顧性分析。CP診斷參照亞太標(biāo)準(zhǔn)[11]。AP診斷參照亞特蘭大標(biāo)準(zhǔn)[12-13]。RAP診斷標(biāo)準(zhǔn)包括患者1年中至少反復(fù)2次獨(dú)立的AP發(fā)作，發(fā)作時(shí)間間隔至少3個(gè)月；影像學(xué)檢查排除胰腺結(jié)構(gòu)改變(包括胰管擴(kuò)張、胰腺纖維化、胰腺鈣化或結(jié)石等)[14-16]。病例入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合RAP和CP診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)臨床信息完整；(3)首次在長(zhǎng)海醫(yī)院就診的病例。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床資料不全或失訪患者；(2)隨訪期間發(fā)生癌變患者；(3)既往有胰腺手術(shù)史。

二、方法

采集患者的基本信息，包括姓名、性別、出生日期、電話、身高、體重、吸煙史、飲酒史、家族史、手術(shù)史、用藥史等。采集疾病相關(guān)信息，包括：(1)發(fā)病年齡，是否為青少年(≤18歲)患者；(2)飲酒量，分為輕度(<20 g/d)、中度(20～80 g/d)、過(guò)度(>80 g/d)3級(jí)；(3)病程中有無(wú)接受胰腺或膽道手術(shù)治療；(4)病程中是否曾確診有糖尿病、脂肪瀉、胰腺假性囊腫等；(5)基本檢查內(nèi)容，包括肝腎功能、血脂全套、血IgG4及影像學(xué)檢查(腹部B超、胰腺增強(qiáng)CT、MRCP、胰腺EUS)，其中三酰甘油(TG)分為正常血脂及低度(<5.2 mmol/L)、中度(5.2～11.2 mmol/L)、重度(>11.2 mmol/L)升高4級(jí)；(6)CP確診的時(shí)間；(7)并發(fā)癥發(fā)生時(shí)間；(8)營(yíng)養(yǎng)因素；(9)自身免疫因素等。對(duì)就診后3個(gè)月內(nèi)再次復(fù)發(fā)的、發(fā)作頻率>4次/年的RAP患者，收入院行ERCP。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般資料

門診共收治106例RAP患者，其中4例因各種原因未能完成基本臨床檢查而失訪，1例因胰腺占位轉(zhuǎn)外科治療，1例因胰尾腫瘤術(shù)后發(fā)作胰腺炎而被剔除，最終納入100例患者。其中男性69例，女性31例，平均年齡(44±14)歲。

二、RAP與CP患者基本情況比較

同期匹配了100例CP患者作為對(duì)照組，其中男性61例，女性39例，平均年齡(55±12)歲。兩組患者的性別比、SAP發(fā)生例數(shù)、并發(fā)假性囊腫例數(shù)、飲酒情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但RAP組患者發(fā)病前BMI、首發(fā)年齡、吸煙例數(shù)均顯著高于CP組，而AP發(fā)作頻率、青少年患者例數(shù)、并發(fā)糖尿病及脂肪性例數(shù)顯著低于CP組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05，表1)。

所有RAP患者隨訪至2017年1月31日，平均隨訪時(shí)間為(8.0±2.6)個(gè)月。在隨訪過(guò)程中，有20例RAP患者接受了ERCP介入手術(shù)，盡管所有患者影像學(xué)檢查都未見(jiàn)胰腺實(shí)質(zhì)及胰管改變，但有13例通過(guò)ERCP診斷為CP。從RAP首次發(fā)病至CP確診時(shí)間為止，1年內(nèi)確診為CP的有2例，累積發(fā)病率2%；3年內(nèi)確診為CP累積4例，累積發(fā)病率為4.6%；5年內(nèi)累積確診為CP 8例，累積發(fā)病率為12.4%(圖1)。

表1 RAP組與CP組臨床特征的比較

以性別分層，女性RAP(31例)1年內(nèi)無(wú)1例進(jìn)展為CP，3年內(nèi)確診1例，累積發(fā)病率3.3%，5年內(nèi)累積確診2例，累積發(fā)病率9.4%；男性RAP(69例)1年內(nèi)確診為CP 2例，累積發(fā)病率2.9%，3年內(nèi)累積確診3例，累積發(fā)病率5.0%，5年累積確診6例，累積發(fā)病率14.3%。男女性別間的累積發(fā)病率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.871，圖2)。

以血TG水平分層，TG<1.8 mmol/L組(62例)1年內(nèi)確診CP 1例，累積發(fā)病率1.6%，3年內(nèi)累積確診3例，累積發(fā)病率為5.9%，5年內(nèi)累積確診6例，累積發(fā)病率為15.2%；1.8 mmol/L11.2 mmol/L組(9例)無(wú)確診為CP病例。不同TG水平RAP患者的CP累積發(fā)病率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.364，圖3)。

討 論

隨著生活水平的改善和診斷水平的提高，RAP的臨床發(fā)病率也越來(lái)越高。RAP的病理改變主要是胰腺的水腫和滲出，不伴有纖維化等不可逆損傷[17]，因此，對(duì)胰腺功能的影響并不嚴(yán)重。本研究結(jié)果顯示SAP發(fā)生率為8%，低于文獻(xiàn)報(bào)道的14%[3，18]，考慮原因和樣本量較小有關(guān)。特發(fā)性RAP(idiopathic RAP, IRAP)所占比例較高的原因可能是三級(jí)甲等醫(yī)院收治病種更多集中在難以診治的特發(fā)病例上。本研究隨訪期間有13例患者確診為CP，5年累積發(fā)生率達(dá)12.4%，確診手段是通過(guò)ERCP發(fā)現(xiàn)陰性結(jié)石，這提示著RAP向CP進(jìn)展是可能的。臨床上遇到部分CP患者，早期無(wú)胰腺實(shí)質(zhì)及胰管損傷，僅僅以AP反復(fù)發(fā)作作為臨床表現(xiàn)，

圖1 RAP患者的CP累積發(fā)生率 圖2 不同性別的CP累積發(fā)生率 圖3 不同血脂水平的CP累積發(fā)生率

其診斷更加依賴于ERCP檢查，對(duì)這類患者進(jìn)行內(nèi)鏡干預(yù)的時(shí)機(jī)也許應(yīng)該提前。鑒于RAP較早的發(fā)病年齡和兒童多受累及的情況，將RAP和CP統(tǒng)籌對(duì)待，制定早期內(nèi)鏡干預(yù)策略，應(yīng)該會(huì)改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，RAP病程遷延進(jìn)展為CP是普遍現(xiàn)象[19]，但也有研究認(rèn)為這種轉(zhuǎn)歸并不很常見(jiàn)[20]。RAP反復(fù)發(fā)作的急性炎癥可引起胰腺細(xì)胞凋亡，隨之造成的損傷-修復(fù)作用會(huì)引起胰腺纖維化、假性囊腫形成，似乎會(huì)增加CP發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[21]。在家族性胰腺炎中，基因檢測(cè)結(jié)果提示RAP與CP是延續(xù)進(jìn)展的結(jié)果[22-24]，但在散發(fā)人群中，這樣的證據(jù)并不充分。

本研究結(jié)果顯示，CP的首次起病年齡比RAP早，可能是由于早期就發(fā)生腺泡細(xì)胞的纖維化改變，加速了癥狀出現(xiàn)的時(shí)間，從側(cè)面反映兩者對(duì)胰腺的損害是不同步的。此外，糖尿病和脂肪瀉是兩個(gè)直接反映胰腺功能損害的重要癥狀，本結(jié)果提示，CP患者的胰腺功能已經(jīng)存在不可逆的損傷，因此胰腺功能的損害更加嚴(yán)重和直接。從這些結(jié)果聯(lián)系起來(lái)分析，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為的損傷-修復(fù)導(dǎo)致RAP向CP進(jìn)展的理論值得存疑，相反，RAP和CP更可能有相對(duì)獨(dú)立的途徑影響胰腺的功能和癥狀。

我們發(fā)現(xiàn)，約有三分之一的RAP患者伴有血脂異常，高脂血癥的確會(huì)影響胰腺炎癥的發(fā)生，本研究中血脂水平似乎并不會(huì)影響CP的累積發(fā)病率，但是本研究納入病例較少，這以結(jié)果需要在更長(zhǎng)期、更多樣本的隨訪中進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究將RAP與CP關(guān)聯(lián)進(jìn)行臨床特征分析，旨在探索兩者的臨床特點(diǎn)聯(lián)系和異同，但是本研究依舊存在局限：(1)研究局限在單中心，病例來(lái)源收到制約，因此特發(fā)病例占比重高；(2)樣本量較少；(3)隨訪時(shí)間可以繼續(xù)拓展，并將隨訪內(nèi)容涵蓋治療等方面。通過(guò)隨訪結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)方法擬合累積率曲線發(fā)現(xiàn)，RAP患者自首次發(fā)病起，1年內(nèi)累積發(fā)病率為2%；3年內(nèi)累積發(fā)病率為4.6%；5年的累積率為12.4%，發(fā)生CP的平均中位時(shí)間15.84年(95%CI12.23～19.45年)，隨著隨訪時(shí)間的演唱和樣本的擴(kuò)大，會(huì)得到更加詳實(shí)的臨床數(shù)據(jù)，為進(jìn)一步探索RAP與CP的臨床關(guān)聯(lián)提供證據(jù)。因此，需要繼續(xù)隨訪研究，擴(kuò)充樣本量，甚至聯(lián)合多中心共同開(kāi)展研究。

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(本文編輯：屠振興)

Clinical survey of recurrent acute pancreatitis

ZhangDi,LiuYaping,ZhangHao,BiYawei,WangDan,GuoHonglei,ZengXiangpeng,WangTeng,XinLei,HuLianghao,XuMaojin,LiZhaoshen.

DepartmentofGastroenterology，ChanghaiHospital，SecondMilitaryMedicalUniversity，Shanghai200433，China

Correspondenceauthor：LiZhaoshen，Email：zhsli@81890.net

Objective To analyze the clinical features of recurrent acute pancreatitis (RAP). Methods The clinical data of patients diagnosed as RAP were collected in Changhai Hospital, the Second Military Medical University between January 2016 to July 2016, and chronic pancreatitis(CP) patients and RAP patients to matching, as control group. A prospective cohort study about the clinical features of RAP and CP was set. The survival analysis model was established by Kaplan-Meier′s method, to calculate the cumulative rate of RAP which progressed into CP. Results The morbidity of male patients was 69.0% in the RAP group(n=100) and 60% in the CP group(n=100). The average first onset age of RAP and CP was 38 and 21 years old, respectively; and the teenagers accounted for 12% and 38.6%. The incidence of diabetes was 49.5% and 9%; and the incidence of fatty diarrhea was 46.6% and 19% of the two groups. The cumulative incidence of CP was 2% within 1 year, 4.6% in 3 years, and 12.4% in 5 years. Conclusions Men has higher morbidity in both RAP group and CP group. RAP patients′ first onset age was older than that of CP. Teenagers had a low incidence in RAP group. The risk of diabetes and fatty diarrhea was lower in RAP group than CP group. A certain proportion of RAP patients can progress to CP.

Pancreatitis, chronic; Recurrent acute pancreatitis; Disease attributes

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.02.004

200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科(張菂、張昊、畢雅維、王丹、郭洪雷、曾祥鵬、王騰、辛磊、胡良皞、李兆申)，內(nèi)分泌科(劉亞萍、徐茂錦)

共同第一作者：劉亞萍

李兆申，Email：zhsli@81890.net

國(guó)家自然科學(xué)基金(81422010、81100316、81470883、81300355)；上海晨光計(jì)劃(12CG40)；上海青年科技啟明星計(jì)劃(17QA1405500)；上海青年醫(yī)生培養(yǎng)計(jì)劃(AB83030002015034)；上海青年拔尖人才計(jì)劃(HZW2016FZ67)

2017-01-09)