陳達(dá)香，陳瑜，郝文波，肖斌，羅樹紅

南方醫(yī)科大學(xué) 檢驗(yàn)與生物技術(shù)學(xué)院抗體工程研究所，廣東 廣州 510515

羊口瘡病毒作為免疫調(diào)節(jié)劑在疾病治療中的研究進(jìn)展

陳達(dá)香，陳瑜，郝文波，肖斌，羅樹紅

南方醫(yī)科大學(xué) 檢驗(yàn)與生物技術(shù)學(xué)院抗體工程研究所，廣東 廣州 510515

羊口瘡病毒（ORFV），也稱接觸傳染性膿皰皮炎病毒，為痘病毒科脊索動物痘病毒亞科副痘病毒屬中的成員，是世界各地綿羊和山羊的常見病原體。ORFV可通過多種不同的策略來影響免疫細(xì)胞，進(jìn)而操控宿主的免疫應(yīng)答。滅活的ORFV具有免疫調(diào)節(jié)作用，可作為預(yù)防和治療的免疫調(diào)節(jié)劑，用于感染性疾病、慢性病毒病、腫瘤、肝纖維化等的治療。我們對ORFV在臨床前期或臨床治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行簡要綜述。

羊口瘡病毒；免疫調(diào)節(jié)；治療；疾病

免疫調(diào)節(jié)劑在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已有廣泛應(yīng)用。很多病毒雖有很強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)活性，但由于病毒誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的作用機(jī)制尚不清楚，因此其在臨床上的應(yīng)用仍存在爭議。而且多數(shù)病毒是病原體，活的或減毒的病毒可能存在安全隱患。

羊口瘡（感染性膿瘡或口瘡）是由羊口瘡病毒（Orf virus，ORFV）引起的以綿羊和山羊?yàn)橹鞯姆侨硇?、急性、高度接觸性皮膚傳染病[1]。ORFV具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)活性，在獸醫(yī)學(xué)中，滅活的ORFV在多個物種中被用作預(yù)防和治療的免疫調(diào)節(jié)劑[2]。痘病毒的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制是幾十年來醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，在ORFV與宿主相互作用及其基因組信息尚未完全清楚前，ORFV已被提議作為獸醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的免疫調(diào)節(jié)劑。本文主要綜述了滅活的ORFV作為潛在的免疫調(diào)節(jié)劑在臨床前期的研究成果。

1 病毒-宿主相互作用

有關(guān)ORFV與免疫系統(tǒng)相互作用的研究非常深入，但其分子機(jī)制尚不十分清楚。宿主感染ORFV后，固有免疫系統(tǒng)的多種細(xì)胞被激活并且誘導(dǎo)分泌趨化因子和細(xì)胞因子[3]，進(jìn)而中性粒細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DCs）在感染部位募集[4]。ORFV可誘導(dǎo)IL-1β、IL-8、IFN-α、IFN-γ和GM-CSF的分泌[5]。在多種物種中，滅活的ORFV主要誘導(dǎo)Th1類型的免疫應(yīng)答，推測該反應(yīng)是由病毒顆粒自身所引發(fā)[6-7]。ORFV蛋白不僅能在體外誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)活性，而且在體內(nèi)與滅活的牛痘病毒顆粒結(jié)合也可誘導(dǎo)，該研究進(jìn)一步支持了以上假設(shè)[8]。

ORFV基因組編碼一系列免疫調(diào)節(jié)蛋白[9]，包括NF-κB信號通路負(fù)向調(diào)控蛋白（ORFV002、024、121）、IL-10同系物（vIL-10）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、IFN抵抗因子（PVIFNR）以及其他。ORFV117編碼的GM-CSF抑制因子（GIF）能結(jié)合并抑制GM-CSF和IL-2（GM-CSF/IL-2抑制因子）活性。ORFV編碼的免疫調(diào)節(jié)蛋白見表1。

ORFV的免疫逃逸是病毒與宿主相互作用的重要部分。在自然感染過程中，宿主有炎癥免疫反應(yīng)，但ORFV仍然能反復(fù)感染同一宿主[2]，提示ORFV在進(jìn)化過程中已經(jīng)擁有一整套免疫逃逸機(jī)制[10]。ORFV介導(dǎo)的免疫逃逸機(jī)制很復(fù)雜，或許其能直接影響再次感染和免疫逃逸環(huán)境中發(fā)揮關(guān)鍵作用的抗原表位和抗原提呈細(xì)胞（APC）[2]。雖然在這方面已經(jīng)做了很多研究，但目前只報(bào)道了具有部分中和作用的抗體mAb059[11]。ORFV感染后DCs參與固有免疫應(yīng)答，然而有假說推測ORFV能夠在多個節(jié)點(diǎn)破壞獲得性免疫應(yīng)答的進(jìn)程，并且除了DCs之外的APC可能參與了二次感染過程[2]。ORFV127基因編碼的蛋白IL-10的同系物（vIL-10）通過妨礙獲得性免疫應(yīng)答過程而發(fā)揮免疫逃逸作用[12-13]。病毒編碼蛋白引起APC的減少，可能是另一個免疫逃避的潛在機(jī)制。當(dāng)用滅活的ORFV處理小鼠后，通過CD-95介導(dǎo)的細(xì)胞信號途徑誘導(dǎo)抗原提呈中的單核/巨噬細(xì)胞的凋亡[14]。病毒蛋白IL-10同系物（vIL-10）能夠促進(jìn)成熟DCs的凋亡并導(dǎo)致不同時(shí)期活化的DCs長期性功能改變[15]。雖然ORFV介導(dǎo)復(fù)雜的免疫逃逸機(jī)制的相關(guān)問題仍沒有得到解決，但對其精細(xì)的調(diào)節(jié)機(jī)制的探索為深層次認(rèn)識免疫逃逸調(diào)節(jié)機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。

表1 ORFV編碼的免疫調(diào)節(jié)蛋白

2 滅活的ORFV介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制

近些年，研究人員通過細(xì)胞、疾病相關(guān)的動物模型進(jìn)一步探究滅活的ORFV調(diào)控宿主的分子機(jī)制。Siegemund等對小鼠骨髓來源樹突狀細(xì)胞（BMDCs）進(jìn)行體外研究，發(fā)現(xiàn)用滅活的ORFV刺激后小鼠骨髓來源的漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（BM-pDCs）和常規(guī)樹突狀細(xì)胞（BM-cDCs）都能分泌IFN-α/β[16]。另外，滅活的ORFV能誘導(dǎo)BMDCs分泌TNF-α和IL-12/23p40。同時(shí)，BM-cDCs中的MHCⅠ、MHC-Ⅱ和CD86表達(dá)上調(diào)。早期階段，Th1型免疫應(yīng)答為主，其外周免疫細(xì)胞主要分泌IFN-γ、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18等；繼而出現(xiàn)Th2型免疫應(yīng)答，主要分泌IL-4、IL-10、IL-1受體拮抗劑（IL-1RA）[16-17]。補(bǔ)體的調(diào)理作用和APC介導(dǎo)的抗原提呈是激活免疫反應(yīng)的重要環(huán)節(jié)[8]。將滅活的ORFV在體外與小鼠BMDCs共培養(yǎng)后，發(fā)現(xiàn)ORFV顆粒定位于細(xì)胞質(zhì)，提示病毒被APC吞噬[16]。同時(shí)，其可通過CD14介導(dǎo)的細(xì)胞信號途徑調(diào)節(jié)人體外周免疫細(xì)胞分泌IFNα，Toll樣細(xì)胞受體（TLR）很可能也參與此過程[8]。在BM-cDCs中，其通過TLR非依賴性途徑調(diào)節(jié)INFα/β的分泌。因此，滅活的ORFV可能是通過TLR依賴性和非依賴性途徑來調(diào)節(jié)其免疫特性[8,16]。

可將其作用機(jī)制總結(jié)如下：首先ORFV感染后病毒顆?；罨a(bǔ)體C3b，二者結(jié)合后再與APC表面的受體結(jié)合起調(diào)理作用，從而促進(jìn)巨噬細(xì)胞對病毒顆粒的攝取，并誘導(dǎo)人單核/巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子。其中分泌的IL-12和IL-18能夠誘導(dǎo)未激活的T細(xì)胞和（或）NK細(xì)胞使其表達(dá)IFN-γ，IFN-γ在抗病毒中發(fā)揮了重要作用。同時(shí)也釋放抗炎細(xì)胞因子如IL-4、IL-10、IL-1RA等以降低炎癥反應(yīng)的副作用。其中IFNα/β、TNFα的分泌與MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ、CD86上調(diào)主要是通過TLR依賴和非依賴性信號通路來調(diào)節(jié)[18]。

ORFV在體內(nèi)介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制極為復(fù)雜，多種免疫細(xì)胞在ORFV介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)、效應(yīng)功能的級聯(lián)放大中發(fā)揮了重要作用。清楚地了解其作用機(jī)制，對于人類更好的利用它治療人類疾病是非常必要的，因此這也將是以后研究中的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

3 基于ORFV的免疫調(diào)節(jié)制劑的研究現(xiàn)狀

ORFV編碼一系列免疫調(diào)節(jié)因子，其免疫調(diào)節(jié)特性在獸醫(yī)學(xué)領(lǐng)域引起了學(xué)者的廣泛興趣，已有多項(xiàng)研究報(bào)道以滅活的ORFV作為免疫調(diào)節(jié)藥物的相關(guān)進(jìn)展。更有趣的是，ORFV在多種動物的臨床疾病模型中也有免疫調(diào)節(jié)作用，其可作為傳染性疾病、病毒感染相關(guān)疾病、腫瘤和肝纖維化等疾病的潛在治療劑。

3.1 ORFV在獸醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用

滅活的ORFV作為免疫調(diào)節(jié)劑在多種疾病中有療效，但在獸醫(yī)學(xué)領(lǐng)域主要用于感染性疾病的治療[7]。小牛在Ⅰ型牛皰疹病毒（BHV-1）感染后暴發(fā)呼吸系統(tǒng)疾病，而注射ORFV可減輕臨床癥狀，同時(shí)發(fā)現(xiàn)ORFV處理組的病牛所脫落的病毒數(shù)量明顯減少[7]。Walter等研究發(fā)現(xiàn)用ORFV免疫來自不同農(nóng)場的剛出生10～20 d的小牛后，密集型牛呼吸道疾病的急性發(fā)生率顯著降低，同時(shí)可減少抗生素的使用[19]。ORFV免疫調(diào)節(jié)制劑可作為限制密集型牲畜傳染病傳播的有效工具。Walter等通過對出生4～10個月的小馬斷奶、運(yùn)輸、與其他周齡家畜混養(yǎng)等方式使其出現(xiàn)應(yīng)激現(xiàn)象，發(fā)現(xiàn)在混養(yǎng)后前4周馬的急性呼吸道疾病發(fā)生率較高，近半數(shù)馬混合感染馬皰疹病毒1型和4型[19]；與安慰劑組相比，接受ORFV免疫調(diào)節(jié)制劑處理的動物的臨床癥狀明顯減輕，并在4周內(nèi)膿性鼻分泌物顯著減少。以上研究表明，ORFV免疫調(diào)節(jié)劑的使用可以防止壓力觸發(fā)型傳染病并減少小馬嚴(yán)重臨床癥狀的出現(xiàn)率。痘病毒免疫調(diào)節(jié)制劑在預(yù)防豬的壓力觸發(fā)性傳染病方面有重要的應(yīng)用價(jià)值，如豬子宮炎、乳房炎、無乳癥侯群、斷奶腹瀉綜合征、豬消耗性綜合征等[20]。

臨床前期資料表明ORFV有復(fù)雜而強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)活性，但卻沒有得到廣泛應(yīng)用。原因包括2點(diǎn)：一是抗生素能有效治療某些細(xì)菌傳染病，二是動物疾病預(yù)防及衛(wèi)生條件的改善使得環(huán)境壓力因素導(dǎo)致的發(fā)病率不斷降低。然而，許多疑難疾病的治療仍很棘手，一些新的治療選擇有待被批準(zhǔn)。隨著研究的不斷深入，近幾年在獸醫(yī)學(xué)中各種疾病的處理方法已有所改變。就傳染性疾病而言，疫苗已經(jīng)在防治家畜和寵物的各種傳染病中被廣泛使用。進(jìn)一步的研究將會促進(jìn)人們對免疫調(diào)節(jié)制劑作用機(jī)制的深入了解，從而加快其在獸醫(yī)學(xué)治療中的應(yīng)用。

3.2 ORFV在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用

3.2.1 用于抗病毒治療 研究表明，滅活的痘病毒復(fù)合物可以通過刺激固有免疫系統(tǒng)而達(dá)到治療目的，近期的研究主要集中在利用人類細(xì)胞及與人類疾病相關(guān)的鼠科動物模型探究滅活ORFV介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)的主要機(jī)制[21]。Zeng、Weber等在各種急、慢性病毒感染的動物模型中驗(yàn)證了滅活的ORFV主要通過誘導(dǎo)Th1型為主導(dǎo)的免疫應(yīng)答，刺激機(jī)體的固有免疫細(xì)胞分泌IL-12、IL-18和IFN-γ，從而達(dá)到抗病毒的目的[3,21]。用單抗中和IFN-γ后，ORFV介導(dǎo)的體內(nèi)抗病毒效應(yīng)顯著降低，因而推測IFN-γ是抗病毒效應(yīng)中的關(guān)鍵介質(zhì)[22]。隨后，Th2型細(xì)胞因子（IL-4、IL-10等）表達(dá)上調(diào)，炎癥反應(yīng)降低；Th2應(yīng)答促進(jìn)組織破壞性細(xì)胞應(yīng)答的沉默，從而恢復(fù)生物體的穩(wěn)態(tài)。

為了更好地了解滅活的ORFV在防治人類相關(guān)疾病中的可能性，研究人員在多種人類疾病模型中進(jìn)行了大量實(shí)驗(yàn)。Fiebig等證實(shí)了滅活的ORFV在幾種動物模型的急、慢性病毒感染病中具有強(qiáng)大的抗病毒作用[6,23]。Weber等發(fā)現(xiàn)滅活的ORFV對1型皰疹病毒（HSV-1）感染的小鼠和復(fù)發(fā)性生殖器皰疹病感染的荷蘭豬有治療效果[21]。另有研究表明，滅活的ORFV對患乙肝的轉(zhuǎn)基因鼠也有療效[21]，即使在低劑量的條件下，滅活的ORFV用于治療患乙肝的轉(zhuǎn)基因小鼠的效果也比標(biāo)準(zhǔn)的3TC法更好，而且滅活的ORFV沒有炎癥反應(yīng)和其他副作用。在動物模型中，抗病毒效應(yīng)主要通過誘導(dǎo)Th1型免疫應(yīng)答來實(shí)現(xiàn)，用單抗中和IFN-γ后可消除其在體內(nèi)的抗病毒效應(yīng)[21]。以上研究表明滅活的ORFV能誘導(dǎo)細(xì)胞因子的自我調(diào)節(jié)應(yīng)答，這優(yōu)于目前的細(xì)胞因子免疫療法，但其用于治療特定的病毒性疾病還有待進(jìn)一步基礎(chǔ)及臨床研究。

3.2.2 用于腫瘤治療 滅活的ORFV可作為治療病毒感染性疾病的潛在藥物，有研究報(bào)道滅活的ORFV也具備抗腫瘤的作用[24]。Fiebig等發(fā)現(xiàn)滅活的ORFV在多種腫瘤模型中具有抗腫瘤作用，如鼠移植性惡性黑色素瘤B16F10和人乳腺癌MDA-MB-231模型[6]。中和IFN-γ后其抗腫瘤作用消失，而抗鼠NK-1.1抗體通過抑制NK和NKT細(xì)胞的活性而部分削弱ORFV的抗腫瘤活性，但是仍有一定的作用。在無NK細(xì)胞并缺少功能性T、B淋巴細(xì)胞的NOD/Lt-scid/j小鼠MDA-MB-231腫瘤模型中，滅活的ORFV可抑制腫瘤生長[6]。無論是滅活還是有活性的ORFV用于治療小鼠腫瘤模型，NK細(xì)胞在抗腫瘤效應(yīng)中都起重要作用，當(dāng)去除了NK細(xì)胞后其抗腫瘤效應(yīng)顯著降低[6]。并且，ORFV治療組小鼠NK細(xì)胞所分泌的IFN-γ、顆粒酶B明顯高于對照組。Tai等研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)會抑制機(jī)體NK細(xì)胞的功能，手術(shù)期注射ORFV可提高NK細(xì)胞的功能從而減少腫瘤術(shù)中轉(zhuǎn)移而延長生存期[25]。深入了解ORFV抗腫瘤效應(yīng)的分子機(jī)制，將有利于更好地應(yīng)用ORFV載體治療人類腫瘤。

3.2.3 用于肝纖維化治療 Nowatzky等探究了滅活的ORFV對肝纖維化的治療作用[23]，發(fā)現(xiàn)用滅活的ORFV處理小鼠后，能誘導(dǎo)肝臟IFN-γ和IL-10的表達(dá)[6]。已有研究表明IFN-γ和IL-10具備抗纖維化的活性[23]。在2種不同的肝纖維化小鼠模型中，滅活的ORFV伴隨CCL4或豬的免疫血清注入小鼠體內(nèi)，相對于PBS組，ORFV組的肝纖維化程度明顯減低[23]。另外，對于預(yù)先用CCL4誘導(dǎo)的肝纖維化小鼠模型，滅活的ORFV也有顯著的抗纖維化效應(yīng)[23]。研究結(jié)果表明滅活的ORFV免疫調(diào)節(jié)劑可能是一種新型的抗纖維化藥物，可用于防治甚至消滅肝纖維化。其相關(guān)機(jī)制也有待進(jìn)一步深入研究。

4 結(jié)語

綜上所述，ORFV基因編碼的一些免疫調(diào)節(jié)蛋白和ORFV的免疫逃避機(jī)制使得該病毒成為獸醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究病毒與宿主相互作用的典型病毒。滅活的ORFV免疫調(diào)節(jié)劑在人類的幾種疾病模型中有一定的療效，這為感染性疾病、慢性病毒病、腫瘤、肝纖維化/肝硬化等的治療打開了新思路。深入研究ORFV介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，將為免疫調(diào)節(jié)制劑的研發(fā)奠定基礎(chǔ)。

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Progress in Orf virus as an Immunomodulator in Diseases Treatment

CHEN Da-Xiang,CHEN Yu,HAO Wen-Bo,XIAO Bin,LUO Shu-Hong*
Institute of Antibody Engineering,School of Laboratory Medicine and Biotechnology,Southern Medical University, Guangzhou 510515,China

Orf virus（ORFV）,also called contagious pustular dermatitis virus（CPDV）,is a member of the genus Parapoxvirus of the Chordopoxvirinae of the Poxviridae.ORFV is a common pathogen that exists extensively in the sheep and goats all over the world.ORFV affects immune cells by various strategies to manipulate the hosts’im?mune response.However,inactivated ORFV has been used as a preventative as well as therapeutic immunomodula?tor to treat some diseases,such as infectious diseases,chronic viral diseases,tumors liver fibrosis and so on.This review describes the key results from the pre-clinical and clinical studies.

Orf virus;immunomodulation;therapy;disease

R373.9

A

1009-0002（2017）02-0182-06

10.3969/j.issn.1009-0002.2017.02.024

2016-08-31

國家自然科學(xué)基金（31170147）；廣東省部產(chǎn)學(xué)研結(jié)合項(xiàng)目（2012B091100158）

陳達(dá)香（1991-），女，應(yīng)用生物學(xué)碩士

羅樹紅，（E-mail）sluo815@gmail.com

*Corresponding anthor,E-mail:sluo815@gmail.com