王明瑤， 華佳

·綜述·

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移瘤療效評估的影像學(xué)進展

王明瑤， 華佳

骨骼是乳腺癌常見的轉(zhuǎn)移部位。為了延長乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的生存期，提高其生存質(zhì)量，對其進行及時的療效評估至關(guān)重要。影像學(xué)檢查具有非侵入性、可重復(fù)性和適用性廣等獨特的優(yōu)勢，被廣泛運用于臨床診斷。近年來隨著影像技術(shù)的不斷發(fā)展，人們對骨轉(zhuǎn)移的檢測及療效評估有了更進一步的認(rèn)識及提高。本文主要對評估乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的影像學(xué)檢查方法進展進行綜述。

骨轉(zhuǎn)移； 乳腺腫瘤； 影像學(xué)； 療效評估； 磁共振成像

骨骼是乳腺癌常見的轉(zhuǎn)移部位，超過50%的乳腺癌復(fù)發(fā)患者首發(fā)轉(zhuǎn)移為骨轉(zhuǎn)移，70%死于乳腺癌的患者被證實患有骨轉(zhuǎn)移[1]。早在1889年P(guān)aget就提出了骨轉(zhuǎn)移與乳腺癌之間可能存在聯(lián)系，并創(chuàng)造性地提出了quot;種子與土壤quot;的假說，來解釋骨骼中腫瘤細胞的選擇性分布與增殖現(xiàn)象[2]。近期研究發(fā)現(xiàn)，紅骨髓內(nèi)豐富的血供，種類眾多的黏附分子，低氧、低PH值和細胞外高鈣的環(huán)境，為腫瘤細胞的定植、休眠提供了良好的棲身之所[3]，為轉(zhuǎn)移灶的形成提供了必要的環(huán)境條件。

骨轉(zhuǎn)移一旦發(fā)生，不僅會使患者的生存質(zhì)量會受到嚴(yán)重影響，還會導(dǎo)致疼痛、病理性骨折、貧血和脊髓神經(jīng)壓迫等一系列骨相關(guān)事件(skeletal-related events，SREs)的發(fā)生[4-5]。Liede等[4]進行的一項流行病學(xué)研究表明，早期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者在確診骨轉(zhuǎn)移后的中位生存期僅為1.6年。有研究顯示，在僅有骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者中，激素受體陽性組的中位生存期為65個月，而HER2陽性和三陰性組的中位生存期為40個月[6]。這意味著若想要盡可能長期保持患者良好的生存質(zhì)量，控制骨轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。對骨轉(zhuǎn)移的治療以系統(tǒng)治療為主，包括內(nèi)分泌治療、化療、雙膦酸鹽、單克隆抗體及其他支持性治療，輔以局部放療及手術(shù)治療，以達到緩解癥狀、抑制腫瘤生長轉(zhuǎn)移和延長無癥狀生存期的目的[7]。

為了有效管理骨轉(zhuǎn)移患者，運用一致的、可重復(fù)的、可靠的手段對療效進行評估至關(guān)重要。這些手段包括臨床評估、腫瘤標(biāo)志物以及影像學(xué)評估。其中，影像學(xué)檢查因其具有非侵入性、可重復(fù)性和適用性廣等獨特的優(yōu)勢而被廣泛應(yīng)用于臨床，尤其是近年來隨著影像技術(shù)的不斷發(fā)展，人們對骨轉(zhuǎn)移的檢測及療效評估有了更進一步的認(rèn)識及提高。

影像學(xué)方法

1.骨掃描

骨掃描依然是目前檢測骨轉(zhuǎn)移灶的主要方式，通過99mTc-MDP與骨組織特異的化學(xué)吸附原理顯像[8]。平面骨掃描在骨轉(zhuǎn)移灶檢出方面因其極高的靈敏度而具有很高的實用性。

然而，骨掃描對于骨轉(zhuǎn)移療效的評估具有一定局限性。首先，99mTc-MDP顯示骨骼的成骨活性[9]，而非轉(zhuǎn)移灶的活性，因此骨掃描無法對骨轉(zhuǎn)移灶進行直接的療效評估。此外，骨掃描還存在“閃爍現(xiàn)象”。有些既往被骨掃描檢測到的病灶會在復(fù)查時表現(xiàn)出暫時性的濃聚范圍增大，而這些患者在之后的隨訪中被證實為治療有效。“閃爍”現(xiàn)象還包括出現(xiàn)與骨轉(zhuǎn)移灶表現(xiàn)類似的新發(fā)病灶；諸如此類問題將會給臨床治療方案的選擇帶來一定的困惑。為了克服這一困難，有學(xué)者建議經(jīng)過一個階段后復(fù)查骨掃描，此時出現(xiàn)的新發(fā)病灶才能夠成為疾病進展的指標(biāo)，但這無疑影響了療效評估的及時性[10]?！伴W爍”現(xiàn)象平均在治療開始后3.3個月時出現(xiàn)。如6個月后“閃爍”消退，示蹤劑攝取減少，則表示治療有效[11]。但實際上，骨掃描確認(rèn)病情好轉(zhuǎn)(相對于病情穩(wěn)定、進展而言)的能力極為有限，因為成骨活性的恢復(fù)需要很長的過程，這限制了骨掃描的時效性。

骨掃描的局限性會導(dǎo)致患者過多地接受與其病情無益的治療，延誤患者改用其他可能有效治療的時機。2014年歐洲臨床腫瘤協(xié)會年會(ESMO)提出的指南和NCCN于2016年更新的指南都不建議將骨掃描用于骨轉(zhuǎn)移瘤的療效評估[12-13]。

2.CT

CT具有良好的骨皮質(zhì)和骨小梁分辨力，因此成為評價骨轉(zhuǎn)移(尤其是肋骨轉(zhuǎn)移)較好的影像檢查手段[8]。CT可通過調(diào)節(jié)窗寬窗位獲得專門的骨窗，還可以通過三維重組從多平面觀察骨骼，從而更清晰地顯示出骨轉(zhuǎn)移灶。

RECIST標(biāo)準(zhǔn)建議，當(dāng)骨轉(zhuǎn)移灶存在明確的軟組織成分時，CT可被用于臨床試驗中的骨轉(zhuǎn)移療效評估，但其適用范圍有明確的限制[14]。前列腺癌工作組2(the prostate cancer workgroup 2，PCWG-2)提出了CT在臨床試驗中評價骨轉(zhuǎn)移療效的適用范圍和運用方式，并在最近的臨床試驗中得到驗證[15]，但可運用于乳腺癌的類似標(biāo)準(zhǔn)尚未出現(xiàn)。MDA標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為[16]，骨轉(zhuǎn)移灶內(nèi)的骨化現(xiàn)象可以作為療效評價的一種方式，溶骨性病灶的成骨性改變可能預(yù)示著病情的好轉(zhuǎn)。依據(jù)MDA標(biāo)準(zhǔn)，新的成骨性病灶在沒有其他病情進展的證據(jù)時，不應(yīng)被歸類為quot;進展quot;。然而，這些標(biāo)準(zhǔn)并未將進行骨保護藥物治療的患者囊括在內(nèi)，這就將大部分患有骨轉(zhuǎn)移的患者排除在外，因為一旦發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，雙磷酸鹽制劑是常規(guī)用藥。運用雙能球管的能譜CT在骨轉(zhuǎn)移的檢出方面具有潛能[17]，但尚未有將其運用于療效評價的文獻報道。

3.PET-CT

PET技術(shù)基于高度惡性腫瘤病灶葡萄糖代謝增高的原理，通過局部葡萄糖代謝活性的改變直接探知腫瘤病灶[8]，因而與間接顯示骨轉(zhuǎn)移灶的骨掃描相比具有較高的敏感度、特異度和符合率。PET-CT能夠很好實現(xiàn)功能影像與解剖影像同機融合，利用同機CT數(shù)據(jù)對PET圖像進行衰減校正，利用CT圖像進行定位，可同時獲得功能、代謝和精細的解剖信息，提高了對病灶進行解剖定位的能力，較PET在診斷骨轉(zhuǎn)移瘤方面，具有更高的靈敏度和特異度[8,18]。相對單純形態(tài)學(xué)影像方式而言，PET-CT的潛在優(yōu)勢在于顯示代謝活動的改變，這可能早于單純CT能觀察到的形態(tài)學(xué)改變。

18F-FDG可用于評估包括乳腺癌在內(nèi)的任何促進糖代謝的惡性腫瘤，也可用于轉(zhuǎn)移灶的療效評估?？商峁┕寝D(zhuǎn)移灶最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值是18F-FDG-PET的一大優(yōu)勢，這為不同研究提供了衡量療效的尺度。Tateishi等[19]和Huyge等[20]研究發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化攝取值的減少預(yù)示著更長的緩解持續(xù)時間和更長的無進展生存期。

顯然，運用PET-CT進行的骨轉(zhuǎn)移灶評價只適用于示蹤劑攝取陽性的患者，對FDG攝取正常的病灶無法評價，而有研究顯示這類患者的比例高達42%[21]。此外，與骨掃描相似，18F-FDG-PET也可能在內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)“閃爍”現(xiàn)象，而這與侵犯骨髓的腫瘤細胞很難鑒別，可能導(dǎo)致假陽性結(jié)果。因此，英國國家健康和臨床研究所(national institute of clinical and care excellence，NICE)不建議使用PET-CT進行療效評估[22]。 而最新的歐洲指南強調(diào)了骨轉(zhuǎn)移的療效評估并提到：有一些小規(guī)模的實驗報告了PET-CT在骨轉(zhuǎn)移療效檢測中的作用并展示了其潛在的可能性，但其真正的臨床應(yīng)用價值仍待前瞻性研究進一步證實[23]。

4.MRI

MRI因其出色的軟組織分辨力及日趨完善的多種功能成像而被臨床廣泛應(yīng)用于對各種疾病的影像診斷及療效評估，同時也是檢測骨髓腔轉(zhuǎn)移灶及其周圍組織結(jié)構(gòu)侵犯程度的最佳影像學(xué)手段。MRI對骨轉(zhuǎn)移灶的檢出具有很高的敏感性，因為病灶處轉(zhuǎn)移沉積物引起的MRI信號改變早于病理性骨質(zhì)沉積在骨掃描上表現(xiàn)出的濃聚異常[11,24-25]。

MRI的關(guān)鍵性優(yōu)勢在于除常規(guī)序列外，還可以通過多樣化的特殊序列從多個方面，如骨髓細胞密度(DWI)、血運情況(動態(tài)對比增強MRI)等，對骨骼及骨髓病灶進行直接評估[26]。如在單次檢查中將各種序列綜合運用，則能對骨轉(zhuǎn)移療效進行形態(tài)學(xué)及功能學(xué)(甚至定量)的綜合評估。此外，MRI還具有多區(qū)域甚至全身掃描及無電離輻射的優(yōu)勢。

多篇Meta分析表明，MRI在骨轉(zhuǎn)移灶檢出方面的表現(xiàn)可以與FDG-PET相媲美，二者都比骨掃描和CT更為精確[27-29]。全身范圍的篩查很大程度上歸功于新興的全身DWI(WB-DWI)技術(shù)[30]。Li等[29]研究表明，與PET/CT相比，WB-DWI在病灶檢測方面具有相似的敏感度(89.7% vs 89.5%)和特異度(95.4% vs 97.5%)。

之前MRI對乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的療效評估只局限于常規(guī)MRI信號變化及形態(tài)學(xué)改變，然而目前為止，對于MRI評價骨轉(zhuǎn)移灶療效的形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)尚未形成定論，因此將形態(tài)學(xué)MRI作為骨轉(zhuǎn)移病灶評估常規(guī)手段的臨床證據(jù)仍不夠充分。

最新研究表明，定量的動態(tài)對比增強MRI(DCE-MRI)和DWI能夠比非定量技術(shù)更早觀察到腫瘤在治療過程中的變化。腫瘤灌注情況的變化會引起DCE-MRI中各項參數(shù)的改變，而腫瘤細胞死亡引起的腫瘤體積縮小，會以轉(zhuǎn)移沉積物表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值增加的形式表現(xiàn)在DWI上，這些功能學(xué)變化比形態(tài)學(xué)變化發(fā)生更早，更具有特異性[11,31]。

DCE-MRI：能夠反映血管的基本生理特性，可用于評估抗腫瘤血管生成藥物的療效。常規(guī)靜態(tài)圖像所顯示出的腫瘤形態(tài)學(xué)特性停留在半定量水平，而對注入對比劑的動態(tài)追蹤則可獲得與腫瘤組織內(nèi)血供情況相關(guān)的定量信息[31]。

臨床前實驗表明，DCE-MRI可對骨轉(zhuǎn)移的療效進行早期評估。基于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移、前列腺癌骨轉(zhuǎn)移鼠類模型的研究證實了DCE-MRI可檢測出抗血管生成藥物的早期療效[32-33]。

在一項納入了15例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移病例的前瞻性研究中[34]，患者在接受治療后3周注射后60min內(nèi)釓劑濃度曲線下初始面積(initial area under the gadolinium concentration curve after the first 60 seconds，IAUGC60)上升(Plt;0.001)，與放療后表皮生長因子(endothelial growth factors，EGF)介導(dǎo)的的血管生成增多相吻合[35]，而4個月時IAUGC60值下降(Plt;0.001)，表明治療有效。另一項前瞻性研究納入了23例有癥狀的骨轉(zhuǎn)移患者，利用MRI檢查評估磁共振引導(dǎo)下聚焦超聲波(magnetic resonance-guided focused ultrasound，MRgFUS)治療的療效[36]。治療后3個月時，完全緩解者的Ktrans值有顯著變化(ΔKt=52.65 %，Plt;0.01)，而部分緩解者該值無明顯變化(ΔKt=11.39 %，Pgt;0.01)。Ferl等[31]曾提出，Ktrans、Vp和Ve是三個通過DCE-MRI得到的關(guān)鍵參數(shù)，其中Ktrans可量化反映治療導(dǎo)致的灌注、血管密度以及血管滲透性的變化，常用于腫瘤療效的評估。然而在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移方面，仍需要更多的臨床試驗對這一觀點進行進一步的探索。

DWI：可以在不借助對比劑的條件下，以SE序列為基礎(chǔ)，施加擴散敏感因子(b值)不同的擴散敏感梯度，計算獲得組織水分子的擴散性，如ADC值。通過DWI可以得到定量的ADCmap圖像和(不同b值)定性的DWI圖像。對高b值的DWI 圖像進行最大密度投影(MIP)重組并采用圖像翻轉(zhuǎn)技術(shù)，可獲得與PET圖像肉眼感官類似的“類PET”圖像，能夠較清晰地顯示出全身病灶的分布情況[26]。

DWI可以觀察組織內(nèi)水分子在微觀層面的運動狀態(tài)。ADC值反映了細胞水平水分子的自由活動度，由組織結(jié)構(gòu)性質(zhì)決定。腫瘤細胞增殖造成的細胞密度增高會降低ADC值[37]。在進行治療后，細胞死亡和凋亡導(dǎo)致的細胞膜崩解會提高細胞外組織含水量進而提高水分子的擴散度[38]。

隨著技術(shù)進步，DWI的實用性得到了提升[39]。WB-DWI在骨轉(zhuǎn)移的發(fā)現(xiàn)和療效監(jiān)測方面表現(xiàn)出了不俗的潛力[39-41]。在高b值的WB-DWI圖像上，浸潤性或溶骨性的骨轉(zhuǎn)移灶呈現(xiàn)彌漫或局限的高信號，與正常骨髓組織的低信號背景形成對比。應(yīng)當(dāng)注意的是，運用WB-DWI進行轉(zhuǎn)移灶的檢測時，需要與形態(tài)學(xué)序列圖像相結(jié)合，以避免失誤[42]。一項近期的Meta分析表明，WB-DWI的高敏感度是通過犧牲其特異度來達到的[29]。

多項臨床前試驗和小規(guī)模臨床試驗都表明WB-DWI可作為評估骨轉(zhuǎn)移療效的有效手段[43-45]。一項納入35例骨肉瘤患者的臨床研究證實，治療有效的患者在化療后ADC值更高(t=8.995，Plt;0.01)[46]。有研究將WB-DWI運用于骨髓瘤療效評估，發(fā)現(xiàn)95%的緩解者ADC值升高而100%的未緩解者該值下降(P=0.002)[47]，ADC值的變化與實驗室指標(biāo)之間也存在負(fù)相關(guān)(r=-0.614,P=0.001)。兩項針對前列腺癌骨轉(zhuǎn)移療效評價的小型研究得到了不同的結(jié)果[48-49]。前者發(fā)現(xiàn)腫塊的平均ADC值在激素治療有效時顯著上升，這與PSA緩解結(jié)果相一致[49]而后者發(fā)現(xiàn)緩解者和進展者都表現(xiàn)出了ADC值得顯著升高[48]，表明ADC值無法成為評價前列腺癌骨轉(zhuǎn)移療效的手段。然而在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移方面，尚未有足夠的病例報告證實Padhani和Blackledge所提出的MRI在這方面的效用[42,50]。

有觀點認(rèn)為，對于生物組織而言，水分子的運動主要有兩方面：其一，水分子的擴散運動，即布朗運動，它與組織的物理特征有關(guān)，可用于描繪組織的特性；其二，毛細血管網(wǎng)中血流的微循環(huán)，即灌注。毛細血管網(wǎng)的偽隨機性器官分布，導(dǎo)致ADC值綜合了布朗運動和血流灌注成分，所以在體ADC值測量結(jié)果往往較擴散系數(shù)D(DC)偏高[51]。

1986年，Bihan等首先提出基于體素內(nèi)不相干運動(intravoxel incoherent motion imaging，IVIM)的DWI成像方法，分別量化其中的擴散運動成分和血流灌注成分，將其運用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。Gaeta等[34]的研究納入了15例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，發(fā)現(xiàn)D值在放療前和放療后各時間點均有顯著變化(Plt;0.001)，不同時間點D*值也有顯著變化(Plt;0.001)，表明IVIM能在放療早期發(fā)現(xiàn)腫瘤的活性和血供變化，有望對骨轉(zhuǎn)移的療效做出早期評估。然而，IVIM對乳腺癌骨轉(zhuǎn)移早期療效評估的臨床數(shù)據(jù)仍不夠充足，需要更大規(guī)模的前瞻性研究對其加以進一步證實。

綜上所述，若想通過單一影像學(xué)手段進行乳腺癌骨轉(zhuǎn)移療效評價，MRI似乎是最佳選擇。最近的一項歐洲癌癥研究與治療機構(gòu)(EORTC)發(fā)布的報告中提到，對于沒有實質(zhì)性腫塊的的患者，MRI提供了一種個體適用的療效評價方案[52]。

腫瘤治療方案的不斷完善延長了許多癌癥患者的生存期，增加了患者發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的可能性，進而造成了骨轉(zhuǎn)移現(xiàn)患病例數(shù)的增長[53]，影像技術(shù)的進展提高了骨轉(zhuǎn)移診斷及其療效評估的可靠性，為延長患者生存期、提高患者生存質(zhì)量作出了重大貢獻。雖然，目前尚未有單一的影像學(xué)方法能勝任各種情況下對骨轉(zhuǎn)移灶的療效評估[54]，如僅提供形態(tài)學(xué)信息的傳統(tǒng)CT在及時性上不盡如人意，而具有高敏感度和高特異度的PET-CT存在價格昂貴且輻射劑量較大等問題，但是MRI通過多種序列的綜合運用，可以同時獲得形態(tài)學(xué)和功能學(xué)信息，且其不產(chǎn)生電離輻射，具有良好的發(fā)展?jié)摿?，可望其?lián)合其他影像檢查在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的療效評估方面發(fā)揮更大作用。

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200127 上海，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院放射科

王明瑤(1991-)，女，江蘇蘇州人，碩士研究生，主要從事乳腺癌骨轉(zhuǎn)移療效影像學(xué)評估研究。

R814.42；R445.2；R737.9

A

1000-0313(2017)11-1200-05

10.13609/j.cnki.1000-0313.2017.11.022

2016-11-04)