徐小明，張中華，袁 慧，史 瓊，潘 鳳，程鐵

1. 河南大學(xué) 藥學(xué)院，河南 開(kāi)封 475000；2. 河南大學(xué) 校醫(yī)院，河南 開(kāi)封 475000

奧氮平自制片處方工藝與溶出度研究

1. 河南大學(xué) 藥學(xué)院，河南 開(kāi)封 475000；2. 河南大學(xué) 校醫(yī)院，河南 開(kāi)封 475000

〔目的〕研究奧氮平片劑的處方工藝，比較自制片劑與原研藥片劑的溶出度，為奧氮平臨床應(yīng)用提供依據(jù)?！卜椒ā巢捎米贤夥止夤舛确ǎ鶕?jù)輔料相容性結(jié)果，將輔料的用量作為考察因素，分別考察稀釋劑、崩解劑、黏合劑及包衣對(duì)奧氮平片溶出度的影響，計(jì)算累積溶出百分率，篩選出奧氮平片處方中輔料的最佳配比?！步Y(jié)果〕以質(zhì)量分?jǐn)?shù)為51%的乳糖為稀釋劑、質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40%的微晶纖維素為干黏合劑、質(zhì)量分?jǐn)?shù)為6%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液為黏合劑、質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的低取代羥丙基纖維素為崩解劑、質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.5%的硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑，以歐倫包衣預(yù)混液為包衣材料，自制的奧氮平片溶出度符合《中國(guó)藥典》(2015版)的規(guī)定，其溶出曲線(xiàn)與原研藥片劑基本相同?！步Y(jié)論〕自制的奧氮平片外觀優(yōu)良、硬度適中，溶出性能與原研藥相似，且工藝簡(jiǎn)單，達(dá)到了設(shè)計(jì)要求。

奧氮平；片劑；溶出度；紫外分光光度法；處方工藝

奧氮平(Olanzapine)，商品名為再普樂(lè)[1]，化學(xué)名為2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基 ) -10H-噻吩并[2，3-b ] [1，5]苯并二嗪，是美國(guó)Lilly公司研制開(kāi)發(fā)的非經(jīng)典抗精神病藥[2]。奧氮平為 5-羥色胺 / 多巴胺( 5-HT /DA) 拮抗劑，對(duì)大腦邊緣和中腦皮質(zhì)有選擇性作用，可快速緩解精神急性癥狀，對(duì)其陰性癥狀及陽(yáng)性癥狀均有顯著性療效，并可改善患者的社會(huì)功能和認(rèn)知功能，能有效治療器質(zhì)性精神障礙、酒精所致精神障礙及精神分裂癥[3]。

奧氮平于1996年獲準(zhǔn)在美國(guó)上市。目前我國(guó)僅有三家藥廠生產(chǎn)奧氮平，不能滿(mǎn)足臨床研究需要，對(duì)奧氮平溶出度的相關(guān)研究也較少。本研究通過(guò)處方篩選，對(duì)研制的奧氮平片進(jìn)行溶出度實(shí)驗(yàn)研究，制備與原研藥溶出性能相似、質(zhì)量?jī)?yōu)良的奧氮平片劑。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

TU-1801紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)(北京通用設(shè)備儀器廠)，ZRC-8D智能溶出試驗(yàn)儀(天津創(chuàng)興電子設(shè)備制定有限公司)，Mettler AE100電子分析天平(上海梅特勒公司)，ZYD-8型壓片機(jī)(上海遠(yuǎn)東制藥機(jī)械廠)，DHG-9140A電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱(上海一恒科技有限公司)，以及超聲波清洗器等。

1.2 試藥

奧氮平片(自制片，規(guī)格：5 mg/片)，奧氮平片(美國(guó)Lilly del Caribe 公司，規(guī)格：5 mg/片)，奧氮平對(duì)照品(中國(guó)食品藥品檢定研究院，編號(hào)：100948)，乳糖，微晶纖維素，低取代羥丙基纖維素(L-HPC)，聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)，硬脂酸鎂等輔料(購(gòu)自湖州展望藥業(yè)有限公司)，雙蒸水。

2 奧氮平片劑的處方工藝

2.1 處方研究

將自制奧氮平片與原研藥片劑的溶出度作為主要考察指標(biāo)，對(duì)組成奧氮平片的稀釋劑、崩解劑、黏合劑用量篩選比較，優(yōu)選出較為理想的處方。

初步篩選出以下處方配比，見(jiàn)表1。

表1 處方配比(質(zhì)量分?jǐn)?shù)/%)

2.2 處方制備

按以上3種處方配比分別稱(chēng)取原料、輔料，過(guò)60目篩。將主藥、稀釋劑及崩解劑按等量遞加稀釋法混合均勻，加黏合劑制軟材，用40目篩制濕顆粒；將濕顆粒置干燥箱內(nèi)，60℃干燥至含水量約為2%；過(guò)40目篩，用歐倫包衣預(yù)混液進(jìn)行包衣，使增重在2%左右；干燥后，做溶出度的考察。

3 奧氮平片劑的質(zhì)量檢查

3.1 標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液的制備

精密稱(chēng)取奧氮平對(duì)照品2.5 mg，置25.0 mL容量瓶中，用0.1 mol/L的鹽酸溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，過(guò)濾；收集濾液，即得奧氮平標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液。

3.2 對(duì)照品、供試品及空白輔料溶液的制備

精密吸取標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液1.0 mL，置10.0 mL容量瓶中，加入0.1 mol/L的鹽酸溶液振搖并稀釋至刻度，搖勻，過(guò)濾；收集濾液，即得奧氮平對(duì)照品溶液。

取奧氮平自制片10片，精密稱(chēng)定，研細(xì)；精密稱(chēng)取細(xì)粉適量(相當(dāng)于奧氮平5 mg)，置10 mL容量瓶中，加入0.1 mol/L的鹽酸溶液，超聲5 min使溶解并稀釋至刻度，過(guò)濾；精確量取續(xù)濾液1 mL，置50 mL容量瓶中，加入0.1 mol/L的鹽酸溶液振搖并稀釋至刻度，搖勻，即得奧氮平供試品溶液。

稱(chēng)取空白輔料適量，同法配制成空白輔料溶液。

3.3 波長(zhǎng)的選擇

對(duì)制備的3種溶液進(jìn)行紫外全波長(zhǎng)掃描，結(jié)果見(jiàn)圖1。在259.0 nm處主藥有最大吸收，并且在259.0 nm處輔料對(duì)主藥沒(méi)有紫外干擾。所以，用紫外波長(zhǎng)測(cè)定含量數(shù)據(jù)可靠、準(zhǔn)確。

3.4 標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)的繪制

精密吸取奧氮平標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液，用0.1 mol/L鹽酸溶液稀釋成2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0 μg/mL的奧氮平標(biāo)準(zhǔn)系列溶液。搖勻，用紫外分光光度法在259.0 nm波長(zhǎng)處進(jìn)行測(cè)定。以吸光度A為縱坐標(biāo)、濃度C為橫坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)，進(jìn)行回歸分析，得：

表明與吸光度呈良好的線(xiàn)性關(guān)系。

3.5 自制片與原研藥溶出度比較

按《中國(guó)藥典》(2015 版)[4]采用漿法測(cè)定：取自制片和原研藥奧氮平片劑各6片，取0.1mol/L的鹽酸溶液900mL作為溶出介質(zhì)；在轉(zhuǎn)速為50r/min、溫度為(37±0.5) ℃條件下，分別在5、10、15、30、45、60min時(shí)吸取溶出液各10mL(同時(shí)補(bǔ)充同溫度、同體積的溶出介質(zhì))，用0.45μm微孔濾膜過(guò)濾，測(cè)定其含量。計(jì)算其平均累積溶出百分率，結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 片劑的累計(jì)溶出曲線(xiàn)

對(duì)比4種片劑的溶出曲線(xiàn)，處方1與其他3種處方差異較大，處方2溶出曲線(xiàn)與原研藥提供的接近一致，所以確定處方2為最優(yōu)處方。

3.6 自制片含量均勻度檢測(cè)

取自制奧氮平片，研碎，置容量瓶中，用溶出介質(zhì)溶解，檢測(cè)含量。經(jīng)檢測(cè)，供試品的含量均勻度符合規(guī)定。

4 討論

紫外掃描結(jié)果顯示，奧氮平僅在259.0nm處有一單一的最大吸收峰，遠(yuǎn)離短波長(zhǎng)末端，峰形較平坦。在259.0nm處標(biāo)準(zhǔn)品和供試品圖形一致，且輔料幾乎沒(méi)有吸收，故選用259.0nm作為測(cè)定波長(zhǎng)進(jìn)行溶出度測(cè)定。奧氮平不溶于水，而在酸性溶液中溶解較好，故選用0.1mol/L的鹽酸溶液作為溶出介質(zhì)。

3種處方相比，處方1中乳糖比重較大，處方3中微晶纖維素的含量較大。累計(jì)溶出曲線(xiàn)顯示，與原研藥相比，處方1在15min內(nèi)的溶出較慢，處方3在15min內(nèi)的溶出效果較快，處方2與原研藥在溶出度方面相近。所以，在本實(shí)驗(yàn)中乳糖和微晶纖維素的用量是關(guān)鍵因素，采用處方2制備的奧氮平片，符合《中國(guó)藥典》(2015版)的規(guī)定，溶出曲線(xiàn)與原研藥基本相同。本研究采用紫外分光光度法直接測(cè)定奧氮平片的含量，方法簡(jiǎn)便，準(zhǔn)確度較高，穩(wěn)定性良好。自制的奧氮平片外觀優(yōu)良，硬度適中，溶出性能與原研藥相似，工藝簡(jiǎn)單，達(dá)到了設(shè)計(jì)要求。

[1] 崔道平.奧氮平制備工藝及質(zhì)量控制研究[D].大連：大連理工大學(xué)，2011.

[2] 楊蓮華，潘耀，張友婷.紫外分光光度法測(cè)定奧氮平片的溶出度[J].光譜實(shí)驗(yàn)室，2013，30(6)：302-305.

[3] 康明秀.奧氮平的精神科臨床應(yīng)用及其不良反應(yīng)[J].精神醫(yī)學(xué)雜志，2010，23(3)：235-237.

[4] 國(guó)家藥典委員會(huì)編.中華人民共和國(guó)藥典(二部)[S].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2015.

[責(zé)任編輯 李麥產(chǎn)]

Study of the Formulation and Dissolution of Self Made Olanzapine Tablets

1. Pharmaceutical College of Henan University, Kaifeng 475000, China; 2. Hospital of Henan University, Kaifeng 475000, China

〔Objective〕To study the formulation and preparation process of olanzapine tablets and compare the dissolution curves of self-made and market available olanzapine tablets. 〔Methods〕According to the results of material compatibility. The effects of diluents, disintegrants, bonding agents and coating processed on the dissolution profile in vitro of the olanzapine tablets were studied by UV spectrophotometry. 〔Results〕Based on the study above, the optimal formulation was determined: 51% lactose, 40% cellulose microcrystalline, 5% hydroxypropyl methyl cellulose. The dissolution profile of the olanzapine tablet prepared was basically similar to those market available.〔Conclusion〕The formulation and dissolution of olanzapine tablets approached to the demands of design.

olanzapine; tablets; formulation; dissolution; UV spectrophotometry

1672-7606(2017)01-0035-03

2016-11-17

河南省高等學(xué)校重點(diǎn)科研項(xiàng)目(15A360012)

徐小明(1989-)，女，河南漯河人，碩士研究生，從事藥物制劑專(zhuān)業(yè)研究工作。

程鐵峰(1972-)，男，河南蘭考人，碩士生導(dǎo)師，副教授，從事藥物分析測(cè)試研究工作。

TQ460.6

A