袁海建++賈曉斌++印文靜++王卉

[摘要]半夏作為臨床最常用的藥材之一，不可忽視其毒性對臨床使用的影響。而炮制作為有毒中藥臨床使用前常用的降毒、解毒手段，主要影響藥材中的相關(guān)成分的量（增加或減少）。雖然目前對半夏藥材中的毒性成分（主要指半夏生物堿類物質(zhì)）還存在爭議，但更多的文獻支持半夏中含有的草酸鈣針晶、凝集素蛋白是其主要毒性成分，二者對半夏藥材引起炎癥作用和刺激性作用產(chǎn)生巨大影響。隨著研究手段的深入、研究角度的拓展，有關(guān)炮制對半夏解毒機制的研究近年來也在不斷的深入。相關(guān)研究報道顯示，半夏解毒的機制與通過炮制可降低毒性成分的量、炮制中使用的相關(guān)輔料成分可抑制多種炎癥介導(dǎo)因子等有密切關(guān)系。但也應(yīng)注意某些炮制輔料如白礬可引起鋁殘留造成新毒性等問題，同時還應(yīng)注意炮制工藝條件、藥材產(chǎn)地與其他藥材合用等對半夏毒性的影響。該文旨在通過對半夏藥材毒性成分和不同解毒方式、機制相關(guān)文獻的整理、歸納、分析，提供相關(guān)文獻數(shù)據(jù)支撐，為進一步開展半夏毒性研究提供依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]炮制； 半夏； 毒性成分； 解毒機制

Effects of processing on toxic components of Pinellia Rhizoma and its detoxification mechanism

YUAN Haijian1*， JIA Xiaobin2*， YIN Wenjing3， WANG Hui1， WANG Hongjuan3， LI Wei1

（1 Taizhou Polytechnic College， Taizhou 225300， China；

2 Key Laboratory of New Drug Delivery System of Chinese Materia Medica under Jiaugsu Provincial

Academy of Chinese Medicine， Nanjing 210028， China；

3 Taizhou Fourth People′s Hospital， Taizhou 225300， China）

[Abstract]Pinellia Rhizoma is one of the most commonly used medicinal herbs in clinic， but its toxicity couldn′t be ignored Processing is a detoxification method before the toxic traditional Chinese medicine were given to the patients， and mainly impacted the amount of relevant components in Chinese medicinal herbs （increase or decrease） Although there were still some disputes about the toxic components in Pinelliae Rhizoma （mainly referring to the alkaloid substances）， more literatures reported that needlelike calcium oxalate crystals and lectin protein in Pinelliae Rhizoma were the main toxic components， and had a significant effect on inflammation and irritation caused by Pinellia Rhizoma With the development of research methods and the expansion of research angles， researches for the effect of processing on the detoxification mechanism of Pinelliae Rhizoma have been constantly deepened The recent reports showed that the detoxification mechanism of the herb was correlated with the dosage of detoxifying components， and the effect of relevant excipients in inhibiting a variety of inflammatory cytokines However， we shall also pay attention to alum and other processing accessories that could cause new toxicity from residual aluminum， and the impact from processing conditions， origin of Chinese medicinal herbs and their combination with other medicinal herbs on Pinellia Rhizoma′s toxicity This paper describes toxic components， different detoxification methods and relevant detoxification mechanisms in Pinelliae Rhizoma to provide the references for further research and development of the plant

[Key words]processing technology； Pinellia Rhizoma； toxic component； detoxification mechanism

doi：10.4268/cjcmm20162327

半夏是天南星科植物半夏Pinellia ternata （Thunb） Breit的干燥塊莖，為臨床常用的中藥材之一，具有鎮(zhèn)咳祛痰、降逆止嘔、消痞散結(jié)等作用。有關(guān)半夏的研究報道很多，主要涉及半夏藥材的有效成分及其相關(guān)作用等方面[1]。目前所知的半夏有效成分有生物堿類物質(zhì)、蛋白類物質(zhì)、多糖[2]、氨基酸、β谷甾醇[3]等。

一般認為中藥的毒性是由藥材中所含毒性成分引起的，毒性成分不同，其毒理機制及毒性反應(yīng)的表現(xiàn)也不同[4]。雖然對導(dǎo)致半夏毒性的具體成分存在爭議，但相比較而言，有關(guān)半夏草酸鈣針晶、蛋白類物質(zhì)和生物堿類物質(zhì)的毒性反應(yīng)報道較多，也有一定數(shù)據(jù)支持。為更好開展半夏藥材毒性成分研究、合理使用該藥材，本文擬主要從半夏藥材上述3種毒性物質(zhì)、不同炮制方法對其影響和解毒機制等方面，綜合分析相關(guān)文獻報道，以期為后續(xù)研究提供相關(guān)文獻數(shù)據(jù)支撐。

1半夏毒性成分

半夏是《中國藥典》2015年版中收載的“有毒”藥材?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》記載半夏中毒后有“咽喉腫痛，頭眩，胸脹，咳逆，腸鳴，止汗”的癥狀，生品誤用可“墮胎”[5]；近來臨床報道[6]指出半夏中毒后一般會出現(xiàn)聲音嘶啞或失音、口舌麻木、咽喉干燥、嘔吐、腹瀉等癥狀，嚴重者可引起呼吸麻痹、心律失常、心衰甚至死亡。綜合目前的文獻報道，半夏藥材的毒性集中體現(xiàn)在使用該藥材時出現(xiàn)的刺激性反應(yīng)和炎癥反應(yīng)上，主要有以下幾種觀點：①認為半夏藥材中所含有的草酸鈣針晶具有強烈的刺激性（主要是對多種黏膜的刺激），所產(chǎn)生的刺激性炎癥反應(yīng)是其毒性反應(yīng)的具體表現(xiàn)；該物質(zhì)具有不溶于水、有機溶劑、經(jīng)加熱煎煮也不能被破壞的性質(zhì)，并認為結(jié)合了凝集素蛋白的草酸鈣針晶的毒性反應(yīng)更強烈[7]。②認為半夏蛋白類物質(zhì)是半夏藥材產(chǎn)生生殖毒性反應(yīng)和細胞毒性的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，據(jù)文獻報道半夏蛋白類物質(zhì)主要是凝集素蛋白。③認為半夏中含有的生物堿、甾醇類和辛辣醇等對中樞及周圍神經(jīng)有抑制作用；同時生物堿也可抑制相關(guān)腫瘤細胞，該類物質(zhì)不溶或難溶于水，不能單獨被水漂、姜汁浸破壞，也不能在100 ℃、加熱3 h完全破壞[8]，部分文獻也表明半夏急性毒性大小與生物堿含量呈一定相關(guān)性[9]。④認為其中的有機酸（如2，5 二羥基苯乙酸，又名尿黑酸）及其葡萄糖苷對黏膜有強烈刺激性，其中2，5 二羥基苯乙酸具有辛辣味[10]。

11草酸鈣針晶近年來文獻報道普遍認為，草酸鈣針晶是半夏藥材中的主要刺激性成分[11]。鐘凌云等[12]的研究報道指出，半夏草酸鈣針晶的刺激性與其特殊晶形有關(guān)，通過對半夏生品的急性毒性試驗，研究者發(fā)現(xiàn)半夏中的草酸鈣針晶能引起家兔眼部的強烈水腫和充血，進一步的研究[13]發(fā)現(xiàn)半夏草酸鈣針晶的外形細長、具針尖末端、倒刺及凹槽等特殊結(jié)構(gòu)，為針晶刺破黏膜細胞提供有利條件。

還有一些觀點認為，半夏中草酸鈣針晶本身不能引起炎癥反應(yīng)，而是與其他毒性物質(zhì)共同起作用，從而導(dǎo)致毒性反應(yīng)的發(fā)生。朱法根等[14]的研究指出在半夏草酸鈣針晶刺破黏膜進入機體組織后，半夏中的其他毒性成分隨草酸鈣針晶進入機體，激活巨噬細胞，并引起后續(xù)一系列的炎癥免疫應(yīng)答反應(yīng)。趙騰斐等[15]的研究則表明半夏草酸鈣針晶刺破口腔等部位的黏膜組織，其他毒性物質(zhì)隨草酸鈣針晶深入機體內(nèi)部誘導(dǎo)巨噬細胞大量釋放大量炎癥因子及中性粒細胞趨化因子，促使中性粒細胞向炎癥部位轉(zhuǎn)移，同時刺激巨噬細胞吞噬草酸鈣針晶，致使巨噬細胞腫大、偽足數(shù)量增加，最終致使細胞死亡。

12蛋白類物質(zhì)半夏蛋白質(zhì)類物質(zhì)主要是凝集素蛋白。有研究[16]通過檢測后確定，有致炎癥作用的半夏凝集素蛋白是13 kDa的蛋白條帶。高永等[17]對半夏凝集素蛋白結(jié)構(gòu)的一級和空間結(jié)構(gòu)進行分析后發(fā)現(xiàn)，半夏凝集素蛋白屬親水性蛋白，與巖芋凝集素A鏈和B鏈的序列相似度高[18]。游素碧等[19]在研究發(fā)現(xiàn)，半夏蛋白是一種植物凝集素，它能使多種動物的紅細胞凝集，且這種反應(yīng)具有動物種屬專一性。

以往關(guān)于半夏可致生殖毒性、致突變等特殊毒性的文獻報道[20]較多，近年來則更多集中在半夏蛋白類物質(zhì)產(chǎn)生細胞毒性的研究上，相關(guān)研究者考察半夏蛋白類物質(zhì)對人卵巢癌SKOV3細胞[21]、人肝癌Bel7402細胞[22]、小鼠肉瘤S180細胞[23]、人臍血造血細胞[24]等的影響作用實驗，結(jié)果顯示半夏蛋白對相關(guān)腫瘤細胞均有一定的抑制增殖和促凋亡作用。

半夏蛋白類物質(zhì)進入有機體產(chǎn)生毒性的途徑，主要存在以下觀點：王克夷等[25]和Tao Z J等[26]認為，半夏凝集素蛋白具有凝集和致有絲分裂的活性，能夠通過將自身整合到細胞膜上而致細胞膜穿孔，形成離子通道。在大鼠腹腔炎癥模型中，研究者則發(fā)現(xiàn)半夏蛋白類物質(zhì)的毒性與草酸鈣針晶有密切關(guān)系：凝集素蛋白先隨草酸鈣針晶進入機體后，誘導(dǎo)中性粒細胞遷移及巨噬細胞形態(tài)改變，最終導(dǎo)致細胞損傷或死亡[27]。

13生物堿類物質(zhì)必須指出學(xué)術(shù)界關(guān)于半夏生物堿作為半夏毒性成分之一現(xiàn)在還存在爭議。一方面有研究報道指出半夏生物堿對相關(guān)腫瘤細胞可產(chǎn)生細胞抑制性毒，例如半夏生物堿在抑制人肝癌Bel7402細胞[28]、QJY7703細胞[29]增殖方面效果良好；而抑制人胃癌細胞株SGC 7901[30]增殖、人肺癌細胞株A549[31]增殖的機制尚不明確，可能與相關(guān)癌細胞DNA的損傷有關(guān)。當(dāng)然隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對“炎癥”與“癌癥”之間關(guān)系的重新認識[32]，顯然僅說明半夏生物堿類物質(zhì)對腫瘤細胞的抑制性，并不能全面的說明半夏生物堿的作用。有研究[33]通過建立小鼠耳廓腫脹模型、小鼠腹腔毛細血管通透性增高模型和大鼠棉球肉芽腫模型，觀察半夏生物堿的作用情況。結(jié)果表明半夏總生物堿部位對所建上述炎癥模型有顯著對抗作用，猜測這種作用與炎癥因子前列腺素E2（PGE2）的產(chǎn)生和釋放受抑制有關(guān)。但另一方面，在對半夏總生物堿的急性毒性試驗的研究[34]中發(fā)現(xiàn)，通過不同酸處理方式獲得的半夏總生物堿，采用小鼠急毒試驗，以實驗動物的致死率等為觀察指標，結(jié)果顯示半夏總生物堿有明顯的急性毒性反應(yīng)，是半夏產(chǎn)生急性毒性作用的物質(zhì)基礎(chǔ)之一，呂麗莉等[35]的研究也證實了上述結(jié)果。

尚有文獻報道稱采用生物堿沉淀試劑醋酸鉛將半夏水提取物沉淀后，所得的沉淀物可引起蛙及小鼠骨胳肌痙攣，并使蛙瞳孔散大[36]。小劑量表現(xiàn)在對交感神經(jīng)節(jié)和副交感神經(jīng)節(jié)的興奮，但大劑量則表現(xiàn)為抑制性，中毒后出現(xiàn)短暫興奮，隨后長時間抑制。

綜上所述，針對半夏中草酸鈣針晶和半夏蛋白質(zhì)類物質(zhì)的報道表明，這2種成分都有不同程度的毒性，可以看作半夏產(chǎn)生炎癥反應(yīng)、刺激性反應(yīng)、細胞毒性等的物質(zhì)基礎(chǔ)。雖然對半夏生物堿的毒性問題還存在爭議，但有關(guān)半夏生物堿抑制相關(guān)腫瘤細胞增殖、產(chǎn)生急性毒性反應(yīng)的報道也還是有一定參考價值的。總結(jié)半夏藥材中毒性成分產(chǎn)生刺激性/炎癥反應(yīng)的機制/途徑，見圖1。

2不同炮制方式對半夏中3種毒性成分影響

炮制既是中藥使用的特色，也是解中藥材毒最為傳統(tǒng)、有效、方便的一種辦法。通過炮制，不但可以降低中藥毒性成分的含量、破壞或改變有毒成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)，而且中藥材經(jīng)炮制后，還便于貯存，調(diào)劑和使用。古代本草的記載以及現(xiàn)代的研究均表明，炮制可以有效地降低半夏的毒性[3738]，又由于傳統(tǒng)中醫(yī)理論中“半夏畏生姜，用之以制其毒” [39]使得姜制半夏成為臨床上使用的最為普遍的一種品種?，F(xiàn)行版《中國藥典》收載的半夏炮制品中除姜半夏（生姜與白礬制）外，還有清半夏（白礬制）、法半夏（甘草與石灰制）等。

從研究報道可以看出，雖然不同的分析測試方法檢測的半夏及其炮制品中草酸鈣針晶的含量有異，但從總體上來看半夏及其炮制品中草酸鈣針晶的質(zhì)量分數(shù)在0015%～1800%，不同測試方法間差異較大[4043]。且采用同一種分析方法的數(shù)據(jù)表明，炮制后半夏中草酸鈣針晶的量都有不同程度的降低，與所采用的分析測定方法無關(guān)，見表1。

從文獻報道可以看出，雖然采用不同的分析方法，但半夏及其炮制品中的生物堿在0003%～0060%。炮制后，與生品半夏相比，制品半夏生物堿的量不同研究報道并不一致，有的認為經(jīng)炮制后半夏生物堿的量下降了[44]，有的在研究中還出現(xiàn)部分炮制品中生物堿高于生品的情況[45]。根據(jù)研究報道推測，出現(xiàn)這種情況的可能原因之一與不同研究所采用的分析方法有關(guān)，見表2。

目前有關(guān)半夏及其炮制品中蛋白質(zhì)量的報道相對較少，張躍進等[44]采用考馬斯亮藍G250染色法測定半夏及其炮制品中蛋白質(zhì)的含量，結(jié)果表明生半夏中的質(zhì)量分數(shù)最高（4654 5±0330 0）%，法半夏（1676 1±0025 8）%、清半夏（0578 0±0019 7）%、姜半夏（0106 2±0001 0）%，結(jié)果也表明炮制對半夏蛋白有降低作用。

3不同炮制方式解半夏毒機制研究

31清半夏郁紅禮等[46]發(fā)現(xiàn)礬制可以降低小鼠腹腔滲出液中PGE2及一氧化氮（NO）的量，且與空白組相比具有極顯著性差異，實驗結(jié)果為解釋清半夏的解毒機制提供一定的思路。另外，白礬在解半夏毒中的作用也不能忽視，甚至有研究稱雖然白礬、石灰、生姜和甘草等都是半夏炮制中常用的輔料，但真正具有解毒作用的只有白礬和石灰[47]。相關(guān)研究認為白礬溶液對半夏的解毒作用主要集中體現(xiàn)在2個方面[48]：一是鋁離子可以與毒針晶中草酸鈣的草酸（C2O42-）結(jié)合成草酸鋁絡(luò)合物，促使針晶結(jié)構(gòu)破壞，劉遜等[49]的報道也證實白礬解半夏毒主要機制可能是依賴生成的Al（OH）3膠體將半夏毒性物質(zhì)吸附、凝集，從而降低其毒性；二是浸泡在礬溶液中的半夏凝集素蛋白可能發(fā)生了溶解，而凝集素蛋白的肽序列發(fā)生改變，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)被破壞，從而降低了半夏的毒性，吳皓[50]的報告也支持上述觀點。

關(guān)于白礬在炮制半夏的另一方面研究報告也值得注意。張琳等[51]研究比較了4%，8%白礬溶液分別炮制半夏藥材的情況，結(jié)果表明使用4%白礬溶液就可以達到減毒目的，8%的白礬溶液反而會增加半夏中有機酸的含量，在一定程度上會誘發(fā)半夏新的毒性反應(yīng)。有實驗表明半夏在礬水中浸泡時草酸鈣針晶明顯減少[52]，但也應(yīng)該注意到隨著炮制時間延長，炮制品中白礬殘留量卻呈上升趨勢[53]，且在這些殘留的鋁離子多以毒性最大的Al3+，Al（OH）2+，Al（OH）2+等單體形態(tài)存在[54]，有對人體造成新的傷害的風(fēng)險，所以應(yīng)控制合適的炮制時間、減少清半夏中鋁離子殘留的量，以保證用藥安全。還有研究指出，采用醇制半夏也可收到與礬制半夏類似降毒效果，同時還不會產(chǎn)生因鋁殘留而引起的新毒性[55]。

32姜半夏按照《中國藥典》2015年版中的規(guī)定，姜半夏、法半夏在炮制過程中均采用了煎煮的方法。如前所述，生半夏中含有的凝集素蛋白是親水性蛋白類致毒物質(zhì)。和其他蛋白類物質(zhì)一樣，在煎煮的條件下，這些水溶性蛋白會因加熱而發(fā)生變性甚至凝固，致使其生物活性喪失，從而降低半夏炮制品的毒性，這是姜半夏解毒機制之一。除此以外，在姜半夏炮制中的另一輔料白礬也可以進一步降低毒性物質(zhì)的量，相關(guān)機制如前。

此外，文獻報道表明生姜所含的姜辣素雖然不能破壞半夏中的毒性成分，但卻能抑制多種炎癥介導(dǎo)因子[56]，降低半夏所致刺激性炎癥作用，使半夏毒性癥狀減輕。潘耀宗等[57]的研究表明，姜辣素可以抑制炎癥介質(zhì)PGE2的生成、減少巨噬細胞釋放炎癥因子和其吞噬作用、有效控制半夏毒針晶誘導(dǎo)的中性粒細胞遷移。史閏均等[58]的研究還發(fā)現(xiàn)，生姜汁對減少小鼠毛細管通透性增加、減輕半夏毒針晶所致的大鼠足跖腫脹有良好作用。在針對炎癥因子白介素6（IL6）、腫瘤壞死因子α（TNFα）的研究中發(fā)現(xiàn)[59]，經(jīng)生姜炮制后的半夏，均能有效減少上述細胞因子的產(chǎn)生。姜辣素還可以抑制半夏凝集素蛋白對巨噬細胞的致炎作用，減緩炎癥反應(yīng)的發(fā)生，同時抑制細胞受體相互作用蛋白（RIP3）依賴的活性氧基團（ROS）的釋放，降低RIP3的表達水平，從而產(chǎn)生抗炎作用，這可能和ROS作為第二信使的細胞通路被抑制有關(guān)[60]。此外，姜半夏的炮制方法可能會對半夏中的無毒成分產(chǎn)生影響[6162]，相關(guān)報道也值得注意。

33法半夏法半夏除了可因炮制過程加熱而使半夏中凝集素蛋白變性失活、降低毒性外，也可以通過抑制相關(guān)炎癥因子的釋放[59]，從而減少/減輕炎癥反應(yīng)的發(fā)生。當(dāng)然也應(yīng)該注意到石灰對半夏炮制的影響。在炮制過程中，半夏藥材中的草酸鈣針晶會被生石灰侵蝕、溶解，進而發(fā)生變性、沉淀或吸附，從而使半夏的刺激性毒性降低[63]，繼而不會誘導(dǎo)巨噬細胞的激活，不造成形態(tài)學(xué)的改變，致炎因子不再大量釋放，中性粒細胞也不向炎癥部位轉(zhuǎn)移，因此不會引起后續(xù)的免疫應(yīng)答，從而達到降毒、解毒的目的[64]。同時石灰本身也有一定解毒作用[65]，但是在半夏藥材中的解毒作用還未明確。另外炮制法半夏中使用的另一種輔料——甘草的解毒作用也不容忽視，傳統(tǒng)中醫(yī)認為甘草具有調(diào)和諸藥的作用，會對降低半夏毒性產(chǎn)生一定影響。

4討論

炮制的核心目的在于降低藥材本身的毒性、增強中藥材臨床使用的療效。半夏歷來的炮制方法很多，除現(xiàn)行《中國藥典》2015年版收載的3種主要炮制方法，尚有湯洗、半夏制曲等[66]其他方法，但本文僅對目前臨床使用較多、藥典收載3種方法進行了綜述。對于半夏藥材中可能的有毒成分，除文中提及的草酸鈣針晶等3種物質(zhì)外，還有學(xué)者認為[20]原茶兒醛、原白頭翁素及其所含有的刺激性苷、高龍膽酸等有機酸也是其毒性成分，當(dāng)然也有人針對上述觀點提出反對意見[67]。中藥安全性問題始終是安全用藥、中藥現(xiàn)代化和國際化的一個研究方向（或制約因素）。從文獻報道來看，除應(yīng)關(guān)注不同炮制方式對半夏藥材降毒、解毒的作用外，還應(yīng)注意不同炮制工藝條件[68]、栽培方式[69]、不同產(chǎn)地[70]和與其他藥材合用[71]等對藥材特別是半夏藥材毒性/毒性成分產(chǎn)生的影響。

中藥現(xiàn)代化的研究包括對有毒中藥的相關(guān)研究，需要有更加符合現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)理念的理論做指導(dǎo)。目前有關(guān)中藥的“顯效理論”[72]、“毒性分散效應(yīng)”[73]、“一個結(jié)合、二個基本講清、三個化學(xué)層次、四個藥理水平” 的理論[74]、“組分結(jié)構(gòu)理論”[75]等，從不同角度上都對中藥有效成分和毒性成分的研究指出了相關(guān)研究分析的方向。同時也應(yīng)該注意到，由于中藥及其復(fù)方自身的復(fù)雜性，一方面有人[76]采用液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用（LCMS）技術(shù)對一味中藥檢出多達1 000～2 000種的成分；另一方面中藥在使用中常常存在各個化學(xué)成分在體內(nèi)的血藥濃度較低，但仍然有效的現(xiàn)象。結(jié)合本文綜述的目的就產(chǎn)生這樣的疑問：對中藥炮制而言，炮制是通過改變藥材中物質(zhì)成分的量的途徑，還是通過改變藥物結(jié)構(gòu)的途徑達到降低有毒中藥毒性目的的？雖然目前已經(jīng)發(fā)表的文獻支持半夏藥材炮制后降低毒性的途徑可能是通過降低藥材中毒性物質(zhì)的量的方式而降低中藥毒性，但如前所述，中藥材中成分如此龐大，而目前對有毒中藥炮制及其機制研究的又如此的有限，半夏藥材毒性降低是不是僅是通過降低有毒物質(zhì)量的，存不存在其他方式？還需要進一步的實驗數(shù)據(jù)的支撐。

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[責(zé)任編輯孔晶晶]