朱芳曉，石宇紅

(桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院風濕免疫科，廣西桂林541001)

·綜述·

系統(tǒng)性紅斑狼瘡伴動脈粥樣硬化免疫機制研究進展

系統(tǒng)性紅斑狼瘡伴動脈粥樣硬化免疫機制研究進展

朱芳曉，石宇紅

(桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院風濕免疫科，廣西桂林541001)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種以免疫炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結締組織疾病，晚期死因多為冠狀動脈粥樣硬化(AS)及其并發(fā)癥。影響AS發(fā)展的相關因素包括適應性免疫、先天免疫應答。在免疫反應中，脂肪因子、細胞因子、趨化因子、血栓形成分子和黏附分子受體一起參與SLE中AS血管病變的發(fā)展。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡；動脈粥樣硬化；免疫機制

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種以免疫炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結締組織疾病，晚期死因多為冠狀動脈粥樣硬化(AS)及其并發(fā)癥。局部炎癥和自身免疫紊亂加速了SLE患者AS的發(fā)生發(fā)展。SLE患者比一般人群具有更高的心血管疾病(CVD)風險。SLE已被證明是AS進展的獨立危險因素。直接影響AS和CVD發(fā)展的相關因素包括藥物治療、免疫復合物產(chǎn)生和先天免疫應答、補體激活、內(nèi)皮功能障礙、氧化應激、脂肪因子增加等[1]。此外，氧化應激與血脂異常和各種全身性炎癥介質，包括細胞因子、趨化因子、血栓形成分子和黏附分子受體一起參與血管病變的發(fā)展[2]。本文就SLE合并AS的免疫機制進展作一綜述。

1 適應性免疫及先天免疫與SLE伴AS

AS是由致病性T細胞和Treg細胞之間的不平衡引起的。研究表明，內(nèi)膜和外膜形成的過程中，SLE伴發(fā)AS患者AS斑塊組織中Treg均以低量存在，提示整個AS過程中均存在慢性炎癥[3]。先天免疫系統(tǒng)也參與SLE相關AS的發(fā)病機制。Tregs可通過影響巨噬細胞、泡沫細胞形成來抑制先天免疫系統(tǒng)。還可以通過降低NO產(chǎn)生和iNOS表達，并且控制巨噬細胞向抗炎細胞因子產(chǎn)生表型分化，調控巨噬細胞表型分化，影響M1型巨噬細胞和Th1淋巴細胞介導的促炎反應，來抑制oxLDL誘導的巨噬細胞促炎特性。Treg還可通過影響樹突狀細胞和B細胞調節(jié)先天免疫應答。

早期先天免疫可有效防御侵入宿主的病原體。病原體識別受體(PRR)可識別大范圍的病原體，并從自身分子識別危險的非自身分子[4]。Toll樣受體(TLR)是PRR的主要家族之一。 TLR4是包含細胞外、跨膜和細胞內(nèi)信號傳導結構域的Ⅰ型跨膜糖蛋白，并且主要在先天免疫系統(tǒng)的細胞如巨噬細胞、樹突細胞和上皮細胞(外源傳感器)中表達。與TLR4結合的配體容易觸發(fā)TLR4的同二聚化，引發(fā)其銜接蛋白、骨髓分化因子88的募集[5]。

脂質過氧化是AS相關炎癥狀態(tài)的主要因素，影響由TLR2和TLR4介導的MyD88適配器樣蛋白的多態(tài)性，與SLE患者維持正常血管功能的易感性降低相關。因為在血管病變的過程中，機體的脂質過氧化起著重要作用。外環(huán)境導致機體的氧化壓力過大，而SLE易感者抗氧化功能缺失，致使機體處于氧化應激狀態(tài)。氧化應激狀態(tài)下大量過剩的ROS不能被及時清除，作用于蛋白質、 DNA、糖、脂質及其他生物大分子，導致機體脂質過氧化，使機體物質抗原性增加，影響信號轉導，導致機體免疫機能紊亂、細胞凋亡，血管內(nèi)膜系統(tǒng)受損，從而誘發(fā)SLE，加速SLE患者AS的發(fā)生。在TLR4基因中具有D299G多態(tài)性的患者，TLR4信號傳導被抑制，AS風險降低[6]。

2 細胞因子與SLE中的AS

AS斑塊中細胞因子的重要來源是巨噬細胞。巨噬細胞產(chǎn)生促炎細胞因子腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-1、IL-6、IL-12、IL-15和IL-18以及抗炎細胞因子IL-10、TNF-β。許多細胞因子在AS區(qū)域高度表達，并表現(xiàn)出促AS作用或抗AS作用。

2.1 促炎細胞因子 IL-1β被認為是有效的促炎細胞因子，激活其他細胞或通過在前饋環(huán)中結合IL-1R而自我延續(xù)該激活周期。內(nèi)毒素刺激可使IL-1β和IL-1Ra表達增加。IL-1Ra及IL-1Ra的多態(tài)性與冠狀動脈斑塊的減少相關。先天免疫的激活改變AS動脈中IL-1β和IL-1Ra之間的平衡，并形成促炎癥狀態(tài)。IL-6參與炎性細胞的募集和脂質體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。IL-6是通過CRP增加CVD病死率的獨立標志物。在不穩(wěn)定冠狀動脈綜合征患者中，IL-6和CRP都升高。IL-6與IL-6R結合后導致相應的細胞活化,可導致SLE患者中大量的自身抗體產(chǎn)生。循環(huán)因子如TNF-α、IL-6和抗脂蛋白脂肪酶(LPL)抗體可通過降低LPL的活性來控制SLE中的脂質改變[7]。

研究已證實，在SLE患者中Th17群體擴增和血清IL-17水平升高[8，9]。產(chǎn)生IL-17和IFN-γ的T細胞被證實存在于冠心病患者的AS斑塊中[10]。通過敲除LDL受體缺陷型AS易患小鼠的IL-17R基因可減少小鼠中主動脈粥樣硬化斑塊[11]。

2.2 抗AS細胞因子 IL-10是對Th1細胞、內(nèi)皮細胞、粒細胞和單核-巨噬細胞具有抑制作用的Th2細胞因子，其還可通過促進抗體產(chǎn)生和B細胞活化而成為免疫刺激劑[12]。IL-10在AS病變中產(chǎn)生，并與炎癥介質減少相關。血清IL-10水平與血清CRP升高的患者全身內(nèi)皮血管活性有關，表明促炎和抗炎平衡是內(nèi)皮功能的主要決定因素。

TNF-β可能對AS斑塊形成起抑制作用[13]。 因此，促炎細胞因子和抗炎細胞因子的平衡及其與炎性細胞和脂質組分的相互作用有助于AS斑塊的形成和維持。T細胞中TNF-β缺失可加速AS的發(fā)生。

3 干擾素與SLE伴AS

干擾素α通過幾種不同的機制參與AS，接受注射干擾素α后的LDL受體缺陷型小鼠顯著加速AS形成，并伴隨著血漿膽固醇和甘油三酯的增加。另一方面，主要由漿細胞樣樹突狀細胞(pDC)產(chǎn)生的干擾素α在SLE的發(fā)病中至關重要。在SLE中，干擾素α促進內(nèi)皮祖細胞缺失和內(nèi)皮功能障礙，并引起異常血管修復[14]。存在于AS斑塊中的pDC產(chǎn)生干擾素α，其局部誘導相鄰的CD4+T細胞以表達TNF相關性凋亡誘導配體(TRAIL)[15]。在慢性炎癥的情況下，TRAIL可預防AS斑塊形成；同時，TRAIL缺陷與小鼠模型中AS的鈣化相關。SLE中的血小板具有較高的干擾素標記，可以通過CD40和CD40L之間的相互作用激活pDC和干擾素α生成，通過進一步激活血小板聚集作為正反饋環(huán)，延長內(nèi)皮毒性和促進血管血栓形成[16]。

TNF-α和IL-1增強單核細胞、平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞M-CSF、GM-CSF、G-CSF的產(chǎn)生。它們活化和刺激單核細胞轉化成巨噬細胞和泡沫細胞。在apoE敲除小鼠中，抑制TNF-α可抑制AS進展。在AS的所有階段，人內(nèi)皮和平滑肌細胞中均有TNF-α。TNF-α與第一次心肌梗死后復發(fā)性心肌梗死和CVD死亡的風險升高相關，其可誘導黏附分子表達，并增強T細胞和單核細胞向內(nèi)皮細胞的募集。已發(fā)現(xiàn)，SLE患者中高水平的循環(huán)TNF-α與高甘油三酯和高密度脂蛋白(HDL)及冠狀動脈鈣評分相關[17]。

TNF樣的弱凋亡誘導劑(TWEAK，TNFSF12)是TNF超家族成員，其在組織的正常和病理重塑中起重要作用[18]。 TWEAK參與促炎反應、血管活化、血管生成、細胞生長、細胞死亡、纖維形成反應和祖細胞反應?？扇苄訲WEAK(sTWEAK)與AS、炎癥、血管生成和凋亡的增加速率有關。高血漿sTWEAK和高IL-6的組合與進行血液透析的患者中增加的CVD相關死亡率和全因死亡率相關[19]。

4 脂肪因子/脂肪衍生的激素與SLE伴AS

脂肪細胞由白色脂肪組織產(chǎn)生，調節(jié)代謝和能量穩(wěn)態(tài)。一般人群中的高瘦素血癥也與高血壓、代謝綜合征和AS有關，而瘦素信號也有助于AS進展。此外，瘦素與氧化應激和內(nèi)皮功能障礙相關[20]。在成人和兒童SLE患者中瘦素水平升高[21]。此外，與沒有頸動脈斑塊的患者相比，血清瘦素在有頸動脈斑塊的SLE患者中更高。瘦素與頸動脈斑塊相關，并與SLE中的piHDL和氧化磷脂呈正相關[22]。當外源苗條蛋白給予易患狼瘡的小鼠時,piHDL和AS斑塊的形成加速[23]。過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)是通過促進能量沉積或能量耗散來調節(jié)能量平衡的轉錄因子家族。在正常生理條件下，PPARγ主要在脂肪組織中表達，并調節(jié)多種功能，如脂肪細胞的發(fā)育及其儲存脂質的能力[24]。抵抗素在肥胖的小鼠模型中介導肥胖誘導的胰島素抵抗。但其在SLE中的作用尚不明確。在一項SLE患者的研究中，抵抗素濃度與對照差異無統(tǒng)計學意義[25]。

總之，SLE患者中高度激活的免疫功能及炎癥特性使其CVD風險增加，尤其是AS的發(fā)生。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2017.45.034

R593.24

A

1002-266X(2017)45-0101-03

國家自然科學基金項目(81460257)；桂林市科學研究與技術開發(fā)計劃科技攻關項目(2016012706-2)。

朱芳曉(E-mail:1123551518@qq.com)

2017-07-22)