徐樂樂 宋妮 和彥良 師新川/華威特（江蘇）生物制藥有限公司

孟相秋/華威特（北京）生物科技有限公司

牛病毒性腹瀉病的免疫預防

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牛病毒性腹瀉病(BVD)是由牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)引起的傳染病。一般呈現(xiàn)出多種臨床表現(xiàn)，如咳嗽、發(fā)熱、腹瀉、黏膜潰瘍或糜爛等，感染牛表現(xiàn)白細胞減少、持續(xù)感染、免疫抑制與耐受，對懷孕母牛流產(chǎn)、產(chǎn)畸形胎或死胎等，每年給養(yǎng)牛業(yè)帶來巨大的經(jīng)濟損失。該病呈世界性分布，不僅感染牛，也能感染山羊、綿羊、鹿等反芻動物，給防制本病帶來很大的挑戰(zhàn)。世界動物衛(wèi)生組織將其列為發(fā)病必須上報的動物傳染病之一，但目前國內(nèi)大多數(shù)養(yǎng)牛場對該病還缺乏基本的管理措施，加之國內(nèi)BVDV疫苗開發(fā)相對落后，所面對的免疫防控形勢不容樂觀。

一、BVDV對當前我國養(yǎng)牛業(yè)的危害

（一）BVDV的臨床疾病

BVDV是引起牛繁殖障礙的一種重要病原，主要通過呼吸道和消化道傳播，直接或間接接觸都是其傳播方式，感染BVDV的?？梢酝ㄟ^排泄物和分泌物，如乳汁、精液、唾液、糞便、尿液等排出病毒。弱毒疫苗存在擴散病毒的風險，蒼蠅等一些昆蟲也可傳播BVDV。目前發(fā)現(xiàn)除了感染牛外，BVDV還可以感染大部分偶蹄家畜和部分野生偶蹄動物。

一般可將BVDV的臨床感染分為5種形式，即急性感染，嚴重急性感染，出血性感染，急性感染-牛呼吸道?。˙RD）和急性感染-免疫抑制。不論哪種形式，感染牛均有不同程度的高熱、厭食、沉郁、白細胞減少，眼和鼻腔分泌物增加、口腔糜爛、潰瘍出血以及腹瀉和產(chǎn)奶量下降。黏膜病是BVDV引起的最嚴重的臨床類型，患急性黏膜病的牛發(fā)生死亡的幾率接近100%。母牛在受精時或在胚胎發(fā)育的早中期感染能引起胚胎死亡、弱胎、畸形胎、木乃伊胎或死產(chǎn)。感染妊娠90～120 d的胎兒可能導致先天性感染，引起免疫耐受，產(chǎn)奶期奶牛感染后可導致奶牛產(chǎn)奶量降低，乳品質(zhì)下降，都會給養(yǎng)殖者造成巨大的經(jīng)濟損失。

（二）持續(xù)感染

持續(xù)性感染（PI）主要是病毒感染懷孕母牛，造成胎兒免疫耐受進而發(fā)展為持續(xù)性感染。多數(shù)PI牛只外觀健康，但抗原陽性，抗體陰性，則該牛將終身攜帶和傳播病毒，成為病毒的傳染源。PI母牛其后代也常是PI牛，便形成母性PI家族。PI牛常發(fā)育不良，生產(chǎn)性能下降，嚴重影響飼養(yǎng)價值。因此，切斷持續(xù)性感染是防控BVD的主要環(huán)節(jié)。

（三）免疫抑制

免疫抑制會使動物的免疫防護機能、生產(chǎn)力下降，當其他病原體，如傳染性鼻氣管炎病毒、冠狀病毒、輪狀病毒、沙門氏菌、球蟲的等入侵機體時，增加其致病性，導致重癥疾病。同時，感染引起的粘膜病作為一種最嚴重的臨床類型，雖然發(fā)病率低，但一旦發(fā)病幾乎全部死亡。雖然BVD在臨床主要侵害消化道，但病毒對多器官的淋巴網(wǎng)狀組織也會造成損傷，感染后可見淋巴結及脾臟的壞死灶，淋巴結皮質(zhì)和髓質(zhì)的界限消失，以及淋巴組織萎縮。

BVDV感染引起免疫抑制主要表現(xiàn)在抑制感染細胞產(chǎn)生干擾素、降低B細胞及T細胞所占百分比（減緩淋巴細胞成熟）、抑制抗體產(chǎn)生并損害外周淋巴細胞分泌免疫球蛋白的能力、降低單核細胞的趨化性、使淋巴細胞、嗜中性粒細胞和巨噬細胞對血液細菌的清除能力降低，因而感染牛更容易發(fā)生自發(fā)性菌血癥，乳房炎、子宮內(nèi)膜炎的發(fā)病率和其他一些嗜肺性病原體的繼發(fā)感染明顯增多。

二、BVDV疫苗及特點

目前應用的BVDV疫苗可分為弱毒苗（MLV）和滅活疫苗兩種類型。BVDV MLV疫苗的優(yōu)缺點與其他MLV疫苗相似，相對滅活苗，需要更少的抗原，但疫苗毒株會在宿主體內(nèi)復制，需要更嚴格的免疫程序。在特別情況下，個別MLV疫苗接種后會引起一些臨床癥狀，實驗發(fā)現(xiàn)在免疫疫苗后1～4周內(nèi)，部分接種牛出現(xiàn)了類黏膜病綜合征。因而在使用前需要關注疫苗的安全性，對有潛在安全問題的疫苗，不建議用于懷孕的母牛。

相對于弱毒疫苗，制備滅活疫苗需要更多的抗原，并需要添加佐劑，所以其造價相對要更高。但是，滅活的疫苗通常更為安全，因此孕期的母牛建議免疫滅活BVDV疫苗。

在美國，已經(jīng)有超過160多種BVDV相關疫苗注冊。目前，以美國為例，BVDV疫苗的發(fā)展以聯(lián)苗為主，可以由牛皰疹病毒1型（BHV-1），氏桿菌等中的一種或幾種組成的聯(lián)苗。我國BVDV疫苗的研制和生產(chǎn)工作相對于國外來說相當滯后，目前僅有NM01株滅活疫苗通過新獸藥注冊，也有BVDV與IBR二聯(lián)疫苗研制成功。

在核酸水平，可以把BVDV分為 BVDV1和BVDV2兩個基因型，不同基因型之間的抗原也有明顯差異，但目前BVDV只有一種血清型，即不同基因型的疫苗間存在交叉保護效力。BVDV1a是目前制備疫苗時使用最多的基因亞型，一些研究表明，用BVDV2毒株攻擊BVDV1免疫過的牛，不會引起臨床感染，換言之，接種BVDV1毒株的疫苗可保護免疫牛不受BVDV2毒株的感染或者減輕這一感染，避免或減輕相應感染造成的臨床疾病。目前的研究發(fā)現(xiàn)BVDV1型毒株的疫苗可以對BVDV2型病毒的感染提供一定的保護，但是保護力需要高效價的抗原來保證。為保證BVDV的保護力，在BVDV1毒株的疫苗中加入BVDV2毒株，制成BVDV二價疫苗是未來疫苗發(fā)展的趨勢。

三、BVDV免疫的意義

（一）經(jīng)濟效果

不完全統(tǒng)計，國內(nèi)BVDV可對每頭牛平均造成400元左右的損失，對于PI牛，產(chǎn)奶量可下降50%，一般PI牛斷奶體重輕14 kg，存活期一般少于兩年。使母牛首次發(fā)情的時間推遲15～42 d，受孕率最高下降70%，并使流產(chǎn)風險增加2.2倍以上。合理應用可以大大減少此方面損失，帶來經(jīng)濟效益提升。

實際生產(chǎn)中，從牛群中鑒定并清除BVDV持續(xù)性感染的牛是非常重要和必須的。但篩選整個牛群難度較大，花費也較大。PI牛長期伴有毒血癥，但多數(shù)牛只血清學反應陰性（對感染無抗體應答），并對疫苗接種反應不好。利用這一點可設計出一個實用的篩查方法，就是對6個月以上牛群都接種滅活苗，3～4周后第二次接種，然后對全群進行血清學檢測。那些血清學反應仍為陰性的或反應不高的牛極有可能是PI牛，這樣只對這些牛進行進一步病原檢測即可。如此可以降低檢驗花費。

（二）臨床效果

合理應用疫苗是減少或消除BVDV臨床癥狀、危害和傳播的重要手段。BVDV疫苗的應用可以明顯的減輕或消除該病帶來的臨床癥狀。牛群的生長階段不同、感染情況不同，可能需要不同類型的疫苗和不同的免疫方案。弱毒疫苗可以產(chǎn)生持久而有效的免疫力，滅活疫苗則更安全，兩種疫苗在使用時應合理搭配。一般情況下，弱毒疫苗可以比滅活苗誘導更有效的細胞免疫應答、誘導產(chǎn)生更高的中和抗體。例如，弱毒疫苗一次免疫可以使免疫牛產(chǎn)生18個月之久的抗體。在生產(chǎn)奶牛群和供精公牛，為避免意外的副反應，盡可能選擇滅活疫苗。

BVDV是可以通過胎盤傳播給胎兒的，因此免疫BVDV疫苗的一個重要價值是保護胎兒，減少PI牛的產(chǎn)生。數(shù)據(jù)顯示，免疫過滅活疫苗的母牛可以為胎牛提供大約25%～100%的保護，減少PI牛的產(chǎn)生，這對實際生產(chǎn)有著重大意義。

國外已有數(shù)十年應用BVDV疫苗的經(jīng)驗，臨床效果也證明合理應用疫苗對凈化牛群、減少損失、提高經(jīng)濟效益方面有著十分積極的意義。隨著國內(nèi)養(yǎng)殖業(yè)，包括動保疫苗行業(yè)的發(fā)展，BVDV疫苗的應用也應該被提上日程。

四、總結

動物疫病防控本身是一個復雜而龐大的系統(tǒng)工程，加之BVDV廣泛流行，致病機理復雜，給本病的防制帶來很大困難，需要環(huán)境衛(wèi)生、牛群感染監(jiān)測、預防接種、引種、淘汰持續(xù)感染牛等許多環(huán)節(jié)聯(lián)合才能取得良好效果?？偨Y國外的成功經(jīng)驗，合理使用BVDV疫苗對控制BVDV傳播、減少該病的危害和增加經(jīng)濟效益等方面都有積極效果，值得我們借鑒，因而，在有條件的牛場，應合理科學的使用BVDV疫苗。