王嘉明 高旭年

?講 座?

體外診斷試劑臨床試驗(yàn)核查要點(diǎn)解析

王嘉明 高旭年★

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》、《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（食品藥品監(jiān)管總局令第4號(hào)）、《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（食品藥品監(jiān)管總局令第5號(hào)）、《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》以及體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則等相關(guān)要求，制定了《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)（2016年）》。2016年6月8號(hào)，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了總局關(guān)于開(kāi)展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)督抽查工作的通告（2016年第98號(hào)），通告指出國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局將按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)（2016年）》里的檢查內(nèi)容，采用回顧性檢查的方式，對(duì)國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局在審醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)中2016年6月1日前開(kāi)展的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目實(shí)施抽查，第一批次的抽查于2016年6月至2016年10月開(kāi)展。

《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)》（2016年）里的第二部分是關(guān)于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)，故新開(kāi)展體外診斷試劑臨床試驗(yàn)需根據(jù)該部分內(nèi)容來(lái)規(guī)范試驗(yàn)整個(gè)過(guò)程，做到符合檢查要求。本文將對(duì)體外診斷試劑臨床試驗(yàn)核查要點(diǎn)的內(nèi)容進(jìn)行簡(jiǎn)要解析。

1 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選擇要求

1.1 所需資質(zhì)

因目前國(guó)家還未設(shè)立專門(mén)的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，故開(kāi)展體外診斷試劑臨床試驗(yàn)時(shí)，需選擇藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（good clinical practice,GCP）資質(zhì)在有效期內(nèi)的醫(yī)療衛(wèi)生單位（GCP資質(zhì)可于國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局的網(wǎng)站http：//www.sfda.gov.cn/WS01/CL0001/上進(jìn)行查詢），或至少為省級(jí)醫(yī)療衛(wèi)生單位（特殊使用目的體外診斷試劑，可于市級(jí)以上疾病預(yù)防控制中心、?？漆t(yī)院或檢驗(yàn)檢疫所、戒毒中心等單位開(kāi)展）。

1.2 所需條件

臨床試驗(yàn)單位應(yīng)具有相適應(yīng)的專業(yè)技術(shù)人員、儀器設(shè)備、場(chǎng)地等，除特殊使用目的體外診斷試劑外，臨床試驗(yàn)都應(yīng)于相適應(yīng)的臨床科室開(kāi)展，以確保整個(gè)臨床試驗(yàn)?zāi)軌蛴行ы樌_(kāi)展。

2 倫理審查方面要求

根據(jù)法規(guī)要求（特殊使用目的的體外診斷試劑，可能涉及到于市級(jí)以上疾病預(yù)防控制中心、?？漆t(yī)院或檢驗(yàn)檢疫所、戒毒中心等試驗(yàn)單位開(kāi)展的情況，這些單位可能未設(shè)有倫理委員會(huì)，未能開(kāi)展倫理審查。該情況在確保于受試者幾乎沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)的前提下可出具無(wú)倫理委員會(huì)的說(shuō)明及免除倫理審查的申請(qǐng)），開(kāi)展臨床試驗(yàn)均需通過(guò)倫理委員會(huì)的審查并取得倫理審查批件。

3 臨床試驗(yàn)備案方面要求

所有臨床試驗(yàn)于試驗(yàn)開(kāi)展前，申辦者需向其所在地的省食品藥品監(jiān)管局進(jìn)行臨床試驗(yàn)備案（備案需填寫(xiě)備案申請(qǐng)表并將所有臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的倫理審查批件及臨床試驗(yàn)協(xié)議的復(fù)印件作為附件提交），“國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)備案有關(guān)事宜的公告（2015年第87號(hào)）”的附件1為備案申請(qǐng)表。

作者單位：中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司產(chǎn)品注冊(cè)與知識(shí)產(chǎn)權(quán)部，廣東，廣州510065

4 臨床試驗(yàn)前準(zhǔn)備要求

4.1 試驗(yàn)方案

在試驗(yàn)前要保證所有臨床試驗(yàn)單位所使用的方案的一致性。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則對(duì)臨床試驗(yàn)方案的內(nèi)容有要求，建議在方案設(shè)計(jì)中盡量包含對(duì)試劑盒的各項(xiàng)指標(biāo)的驗(yàn)證。

4.2 操作培訓(xùn)

根據(jù)方案制定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，對(duì)參加試驗(yàn)的所有研究者進(jìn)行臨床試驗(yàn)方案及試驗(yàn)用體外診斷試劑使用的培訓(xùn)，進(jìn)行培訓(xùn)記錄。

4.3 文件物品

向臨床試驗(yàn)單位移交試驗(yàn)用體外診斷試劑及相關(guān)文件物品。例如：試驗(yàn)用考核試劑盒、對(duì)照試劑盒、相關(guān)配套儀器、相關(guān)試驗(yàn)耗材等等。

5 知情同意方面要求

根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，大多數(shù)體外診斷試劑的臨床試驗(yàn)是可以免知情同意的（需向倫理委員會(huì)提交免除知情同意的申請(qǐng)），對(duì)于特殊用途體外診斷試劑的情況（例如檢測(cè)人類免疫缺陷病毒（human immu?nodeficiencg virus，HIV），肺結(jié)核（tuberculosis，TB）等國(guó)家有嚴(yán)格控制的樣本或需要為試驗(yàn)額外收集）、經(jīng)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)審查得出需簽署知情同意的情況，則需要簽署知情同意書(shū)。

6 臨床試驗(yàn)實(shí)施方面要求

6.1 預(yù)實(shí)驗(yàn)

正式開(kāi)展臨床試驗(yàn)前需進(jìn)行臨床試驗(yàn)的預(yù)試驗(yàn)，以保證臨床試驗(yàn)工作人員確實(shí)掌握試驗(yàn)用體外診斷試劑及相應(yīng)儀器的操作方法、技術(shù)性能等，并驗(yàn)證試驗(yàn)單位是否滿足試驗(yàn)條件等。

6.2 試驗(yàn)記錄

臨床試驗(yàn)操作人員需嚴(yán)格按臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行試驗(yàn)并記錄臨床試驗(yàn)的原始數(shù)據(jù)、病例報(bào)告表等。

6.3 試驗(yàn)監(jiān)察

申辦者需委派監(jiān)察員對(duì)臨床試驗(yàn)的全過(guò)程實(shí)施監(jiān)查，并出具監(jiān)查記錄報(bào)告。建議體外診斷試劑的監(jiān)查一般在試驗(yàn)開(kāi)始前期、中期、末期各進(jìn)行一次監(jiān)查即可，具體可根據(jù)臨床試驗(yàn)實(shí)際情況制訂。

6.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析人員（可為第三方統(tǒng)計(jì)單位亦或?yàn)榕R床試驗(yàn)參加人員）需按照方案規(guī)定的方法完成對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析，可根據(jù)實(shí)際需要增加統(tǒng)計(jì)內(nèi)容但方案中規(guī)定的統(tǒng)計(jì)要求需做到。

7 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理要求

7.1 試驗(yàn)樣本

臨床試驗(yàn)樣本收集過(guò)程中應(yīng)記錄病例篩選入選情況并保證樣本的篩選、入選及完成例數(shù)與臨床試驗(yàn)報(bào)告中的信息相符，保證入選的為方案規(guī)定要求的樣本，進(jìn)行篩選入選的病例應(yīng)具有可溯源性，保證樣本的真實(shí)性。

7.2 試驗(yàn)數(shù)據(jù)

臨床試驗(yàn)過(guò)程中生成的檢測(cè)報(bào)告或結(jié)果中的數(shù)據(jù)需保證可溯源性，保證檢測(cè)報(bào)告或結(jié)果中的數(shù)據(jù)真實(shí)有效并可追溯到原始上機(jī)文件等。

7.3 設(shè)備記錄

臨床試驗(yàn)單位的儀器設(shè)備應(yīng)保存有使用記錄，使用記錄應(yīng)與臨床試驗(yàn)相吻合。使用記錄建議至少保存至完成臨床試驗(yàn)后10年。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理要求是對(duì)臨床試驗(yàn)?zāi)軌蜻€原再現(xiàn)的規(guī)定，所有的臨床試驗(yàn)過(guò)程均需做好相關(guān)記錄。

8 試驗(yàn)用試劑物品管理要求

8.1 檢驗(yàn)報(bào)告

根據(jù)法規(guī)要求，體外診斷試劑應(yīng)先取得具備資質(zhì)的檢測(cè)機(jī)構(gòu)（例如：中國(guó)食品藥品檢定研究院等）出具的結(jié)論合格的產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告后，才能于臨床試驗(yàn)單位開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

8.2 相關(guān)記錄

在臨床試驗(yàn)開(kāi)始前，與試驗(yàn)單位進(jìn)行試驗(yàn)用試劑交接時(shí)需留有交接記錄、運(yùn)輸記錄等，試驗(yàn)單位在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)需留有對(duì)試劑的保存記錄、使用登記記錄等，試驗(yàn)完成后試驗(yàn)單位需留有未使用的剩余試劑退回記錄及試驗(yàn)用掉的試劑銷毀或處理記錄等。相關(guān)記錄建議至少保存至完成臨床試驗(yàn)后10年。

8.3 說(shuō)明書(shū)要求

保證試驗(yàn)用試劑物品的運(yùn)輸條件、儲(chǔ)存溫度、儲(chǔ)存條件、儲(chǔ)存時(shí)間、安全有效期等符合試劑說(shuō)明書(shū)的要求。

9 臨床試驗(yàn)用樣本管理要求

9.1 樣本記錄

試驗(yàn)用樣本需有樣本來(lái)源記錄、編盲記錄、保存記錄、使用記錄、留存記錄、銷毀記錄等，以保證整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中所使用的樣本符合臨床試驗(yàn)方案的要求。

9.2 重復(fù)使用

試驗(yàn)用樣本除有特殊情況外不建議重復(fù)使用。

10 遞交申報(bào)的資料要求

保證申報(bào)注冊(cè)時(shí)，申報(bào)所使用的臨床試驗(yàn)方案、臨床試驗(yàn)報(bào)告、數(shù)據(jù)匯總表等相關(guān)臨床試驗(yàn)資料與臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)所保存的資料的一致性，不能擅自進(jìn)行修改。

11 總結(jié)

本文是對(duì)《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)》（2016年）中第二部分體外診斷試劑的臨床試驗(yàn)核查要點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行簡(jiǎn)要解析，該部分內(nèi)容規(guī)范了整個(gè)體外診斷試劑的臨床試驗(yàn)過(guò)程，以確保整個(gè)臨床試驗(yàn)?zāi)軌蛟谝?guī)范、條理、完善、真實(shí)的情況下開(kāi)展，使體外診斷試劑的臨床試驗(yàn)有一個(gè)完善的法規(guī)指導(dǎo)和要求。

“863”計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目（2011AA02A101）；廣州市科技計(jì)劃（2014Y2?00220）

★通訊作者：高旭年，E?mail：gaoxunian@126.com