劉蘭英

（浙江省立同德醫(yī)院 杭州 310012）

抑郁癥是一種常見的精神障礙，臨床表現(xiàn)為情緒低落，興趣減退，思維反應(yīng)遲鈍，嚴(yán)重者具有消極觀念及行為，具有自殺率高，社會負(fù)擔(dān)重的特點[1,2]，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，目前全球約有1.21億抑郁癥患者，自殺率高達(dá)12%-14%，每年有85萬人的死亡與抑郁相關(guān)。根據(jù)抑郁癥社會與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)組織的研究結(jié)果，我國每年的抑郁癥疾病負(fù)擔(dān)至少為300億人民幣，占精神疾病負(fù)擔(dān)的47%，抑郁癥導(dǎo)致的傷殘僅次于慢性阻塞性肺病而居第二位，占全部疾病負(fù)擔(dān)的6.2%[3]。在中國疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)排位中居第二位。目前抑郁癥多采用西藥治療，但常規(guī)西藥治療有效率和治愈率分別在64%、30%左右，特別是難治性抑郁癥由于治療效果差且患者恢復(fù)社會功能不良而成為臨床上一大難題。目前越來越多的研究將中西醫(yī)藥物聯(lián)合應(yīng)用治療抑郁，用藥治療越早，臨床效果越好，副反應(yīng)少，現(xiàn)將中西醫(yī)結(jié)合治療研究進(jìn)展作一綜述。

1 臨床研究

在臨床治療中，抑郁癥多采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療，包括用5-HT再攝取抑制劑、5-HT及NE再攝取抑制劑、NaSSAs類、三環(huán)類抗抑郁藥等，但常規(guī)化學(xué)藥物治療有效率70%左右，盡管有關(guān)抑郁的神經(jīng)病理學(xué)機制研究及抗抑郁藥研究已取得較大進(jìn)展，但是，抗抑郁治療仍舊是一個顯著難題。抑郁癥是復(fù)發(fā)性疾病，在某些患者之中，其疾病的神經(jīng)生物學(xué)、病理學(xué)基礎(chǔ)與現(xiàn)有的抗抑郁藥不存在關(guān)聯(lián)，所以使用目前的抗抑郁藥治療無效。研究發(fā)現(xiàn)，抗抑郁癥藥起效時間將嚴(yán)重影響自殺風(fēng)險及預(yù)后，快速起效成為了目前研究的熱點。近年來國內(nèi)外相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)新型快速抗抑郁藥及具有抗抑郁作用的其他藥物，如Montgomery等[4]研究發(fā)現(xiàn)沃替西汀治療難治性抑郁癥的效果顯著優(yōu)于阿戈美拉汀，但沃替西汀通常在2周后才開始起效，4周或者更長時間才能達(dá)到穩(wěn)定的療效，起效較慢。Blum等[5]研究發(fā)現(xiàn)左旋米那普侖也望成為難治性抑郁癥治療新藥，但是其費用昂貴、血壓升高、容易成癮等不良反應(yīng)限制了使用。此外，物理治療也越來越受到臨床重視，如經(jīng)顱磁刺激、無抽搐電休克治療、深部腦刺激、生物反饋治療等治療方法，但這些治療仍存在諸多的問題，如起效慢、治療效果局限導(dǎo)致病程延長、自殺風(fēng)險增加、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重推廣應(yīng)用困難[6,7]。

中醫(yī)藥治療抑郁癥的基本原則多為理氣開郁、攻補兼施、怡情養(yǎng)性，據(jù)報道，柴胡、當(dāng)歸、白芍為抗抑郁核心藥物，茯苓、甘草、郁金、香附、陳皮、枳殼、白術(shù)等為常用藥物[8]，然而，對于實證，首先要理氣開郁，并根據(jù)是否有血瘀、化火、痰結(jié)、濕滯、食積等，采用活血、降火、化痰、祛濕、消食等法，臨床多采用柴胡疏肝散、逍遙散等;虛證則需要根據(jù)所損及的臟腑及氣血陰陽虧虛的不同而補之，采用養(yǎng)心安神、補腎益腦、調(diào)理脾胃、滋養(yǎng)肝腎等方法，臨床多采用歸脾湯等；對于出現(xiàn)腦神失養(yǎng)，腦神機能低下者，必須注重補氣養(yǎng)血、益精填髓；虛實兼雜者，多視虛實的偏重而虛實兼顧[9]。另外，針灸治療抑郁癥也有較好的療效，如羅和春等在上世紀(jì)80年代就報道針刺抑郁癥具有獨特的療效[10]，張樟進(jìn)等研究發(fā)現(xiàn)針?biāo)幗Y(jié)合療效顯著優(yōu)于單用抗抑郁藥[11]。

目前臨床研究結(jié)果表明中西醫(yī)結(jié)合治療較單純西藥治療更能提高治療療效、減少不良反應(yīng)。研究報道病證結(jié)合方法聯(lián)合西藥治療抑郁癥1周，療效比單用西藥組更好的療效[12-15]；筆者的研究團(tuán)隊將抑郁癥辨證為肝郁脾虛證、肝郁氣滯證、心脾兩虛證、腎虛肝郁證、肝膽濕熱證，觀察病證結(jié)合治療的療效，發(fā)現(xiàn)病證結(jié)合方法聯(lián)合文拉法辛顯著不僅提高抗抑郁藥的治愈率，中藥同時可以縮短文拉法辛起效時間[16]；研究顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療抑郁癥能顯著提高臨床療效，縮短起效時間，降低藥物不良反應(yīng)，降低疾病復(fù)發(fā)率[17，18]。動物實驗證明，中藥越鞠丸可以通過調(diào)控前額葉的NMDA受體和海馬的CREB信號系統(tǒng)發(fā)揮快速持久的抗抑郁作用，臨床研究結(jié)果也支持越鞠丸與西藥氟西汀聯(lián)用可快速起效發(fā)揮抗抑郁作用，針灸、梔子、遠(yuǎn)志提取物均能起到快速抗抑郁樣作用[19,20]，所以病證結(jié)合、針?biāo)幝?lián)用、藥物與非藥物聯(lián)用等中西醫(yī)結(jié)合方法，將是未來抗抑郁臨床治療方向。

2 基礎(chǔ)研究

2.1 神經(jīng)影像學(xué)研究

在神經(jīng)影像學(xué)研究中，磁共振檢查逐漸成為研究抑郁癥等精神障礙的重要手段，其廣泛應(yīng)用于抑郁癥病因、診斷、治療和預(yù)后等方面的研究。神經(jīng)影像學(xué)研究還為中西結(jié)合微觀病理和宏觀辨證理論，從不同的層次、不同角度研究抑郁癥患者腦結(jié)構(gòu)、功能改變的研究提供新的方法。張一帆等研究發(fā)現(xiàn)，柴胡疏肝散加西藥組與安慰劑加西藥組雙側(cè)Cho/Cr治療后與治療前相比均有顯著性升高，認(rèn)為柴胡疏肝散加基礎(chǔ)藥物組改善率優(yōu)于安慰劑加西藥組，認(rèn)為磁共振波譜技術(shù)可以為柴胡疏肝散防治抑郁癥研究提供了客觀依據(jù)。另外，目前已有研究結(jié)果表明，針刺不同穴位可以影響的不同腦功能區(qū)，穴位與腦功能區(qū)之間可能存在某種特異性對應(yīng)關(guān)系，如陳尚杰等發(fā)現(xiàn)，針刺神門穴主要激活了右側(cè)額葉的中央后回和左側(cè)額下回；養(yǎng)老穴主要激活左頂葉的頂下小葉和右側(cè)額葉的額下回，認(rèn)為針刺神門穴和養(yǎng)老穴所激活的腦區(qū)是不同的[21]，葉郭錫等研究發(fā)現(xiàn)腹針組、假針組均可使全腦與左側(cè)丘腦功能連接減低，但腹針組涉及腦區(qū)明顯多于假針組，這進(jìn)一步揭示腹針治療抑郁癥中樞機制提供影像學(xué)依據(jù)[22]。

2.2 神經(jīng)化學(xué)研究

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為抑郁癥與中樞神經(jīng)系統(tǒng)生化功能異常有密切相關(guān)，主要涉及去甲腎上腺素、5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）等神經(jīng)遞質(zhì)。目前多認(rèn)為抑郁癥神經(jīng)遞質(zhì)改變主要為5-HT、NE、DA水平降低及其受體功能下降，研究發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合治療能顯著改善神經(jīng)遞質(zhì)異常，如王欣君等研究認(rèn)為電針和針?biāo)幗Y(jié)合可使抗抑郁的快速起效作用，機制可能是通過升高海馬5-HT2A受體水平，降低5-HT1A受體水平，避免激發(fā)中縫核的負(fù)反饋機制而起作用[23]，呂靜靜等研究認(rèn)為穩(wěn)心顆粒聯(lián)合米氮平治療抑郁癥，通過增加NE能的作用并抑制血清5-HT的分泌而達(dá)到抗抑郁作用[24]。楊進(jìn)等觀察具有抗抑郁作用的中藥復(fù)方菖歡1號對大鼠抑郁癥模型腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)的影響，發(fā)現(xiàn)其治療的作用機制可能與升高下丘腦、海馬、紋狀體、大腦皮層DA的含量并降低其代謝率有關(guān)[25]2.3基因組學(xué)研究

約70%的基因在大腦中表達(dá)，基因功能多態(tài)性與腦細(xì)胞水特定的生物效應(yīng)有關(guān)。而后者可不同程度的影響人類認(rèn)知、情感、行為。從而導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。5-HT系統(tǒng)功能異常被認(rèn)為是抑郁癥發(fā)病的關(guān)鍵因素之一，其中位于突觸前膜的5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白在5-HT傳遞中起重要作用。5-羥色胺相關(guān)基因和抑郁癥的關(guān)系近幾年中西醫(yī)結(jié)合研究的熱點。楊春梅等研究發(fā)現(xiàn)開郁安神湯具有良好的抗抑郁功效，其功效至少與氟西汀相當(dāng)，其抗抑郁原理可能與BDNF表達(dá)增加有一定聯(lián)系[26]。趙博等研究顯示，抗郁散明顯提高CUMS大鼠腦內(nèi)海馬5-HT-AR的基因表達(dá)水平，提示抗郁散可能通過提高大鼠腦內(nèi)海馬5-HTAR的基因表達(dá)水平，提高5-HT的活性從而達(dá)到治療抑郁癥的目的。慢性輕度不可預(yù)知應(yīng)激導(dǎo)致大鼠腦內(nèi)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)異常及神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量減少，TH的蛋白及基因表達(dá)水平下調(diào)；逍遙散和氟西汀能改善因應(yīng)激導(dǎo)致的藍(lán)斑神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的損傷，提高應(yīng)激大鼠藍(lán)斑TH的蛋白及基因表達(dá)水平，這可能是逍遙散抗抑郁的機制之一[27]。

2.4 代謝組學(xué)研究

代謝組學(xué)是后基因組時代的一個新領(lǐng)域，代謝組學(xué)是運用系統(tǒng)的研究手段從整體水平考察生物體系受刺激或擾動后其下游代謝產(chǎn)物的變化，從而反映生物體的病理生理動態(tài)變化規(guī)律[28]。它通過生物整體、系統(tǒng)或器官代謝途徑及內(nèi)源性代謝物質(zhì)所受的不同影響因素，來研究機體的整體與全局[29-33]，抑郁癥相關(guān)代謝組學(xué)指標(biāo)，包括能量代謝、氨基酸代謝和脂代謝相關(guān)指標(biāo)，如谷氨酸（Glu）、天冬氨酸（Asp）、甘氨酸（Gly）、γ-氨基丁酸（GABA）、N-乙酰天門冬氨酸（NAA）等。代謝組學(xué)的方法符合中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)學(xué)整體性、復(fù)雜性的特點，已廣泛應(yīng)用到中西醫(yī)結(jié)合的研究中[34]。其研究方法與中醫(yī)學(xué)的整體觀念、系統(tǒng)觀念甚至辨證論治思維具有相通性，與中醫(yī)證候的整體動態(tài)性相一致，通過現(xiàn)有的代謝組學(xué)，有望可以尋找抑郁癥中西醫(yī)結(jié)合治療抑郁癥的作用機制及療效評價生物學(xué)指標(biāo)。Fiehn等[35]研究報道了敏感型與非敏感型病人甘氨酸的代謝差異，并通過進(jìn)一步實驗表明，表達(dá)甘氨酸脫氫酶的基因多態(tài)性與SSRI的療效有關(guān)。由于代謝組學(xué)近年被用于疾病病機的研究迅速增加，在抑郁癥方面應(yīng)用CUMS模型發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性代謝產(chǎn)物相對空白組發(fā)生顯著變化，認(rèn)為可能參與神經(jīng)生化機制，被認(rèn)為是潛在生物標(biāo)志物[36,37]。另外，研究報道?；撬岷吞鸩藟A含量的異常可能與肝郁氣滯有關(guān)[38,39]，逍遙散石油醚部位可以通過?；撬岷吞鸩藟A含量來改善抑郁癥狀。王偉明等[40]應(yīng)用代謝組學(xué)研究肝氣郁結(jié)證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肝氣郁結(jié)發(fā)生機制“怒傷肝”的生物學(xué)基礎(chǔ)為煙酸的代謝。其抑郁癥狀與色氨酸代謝降低密切相關(guān)，柴胡疏肝散能夠部分調(diào)控平抑肝氣郁結(jié)證中發(fā)生異常的代謝產(chǎn)物，初步發(fā)現(xiàn)肝氣郁結(jié)證生物體的生理與病理發(fā)生變化的代謝機制基礎(chǔ)是具有整體特征的多個代謝途徑。

3 研究展望

目前人類抑郁癥治療等臨床科學(xué)問題至今還沒有取得關(guān)鍵性的突破，2010年《Nature》提出未來10年最需要突破的是抑郁癥病理機制和早期識別標(biāo)記和高效的治療方法。由于抑郁癥的異質(zhì)性，個體化治療將會是未來治療的方向，中醫(yī)辨證分型是個體化診療的范式，所以中西醫(yī)結(jié)合治療將在將來占據(jù)了重要的地位，但是，中西醫(yī)結(jié)合治療抑郁癥的研究還有待迸一步加深。如目前仍缺乏可推廣、規(guī)范的病證結(jié)合方案治療抑郁癥診療方案，缺乏規(guī)范性的中西醫(yī)結(jié)合療效評價方法。中藥發(fā)揮“增效”作用的作用機制、作用靶點仍不清楚，仍缺乏綜合現(xiàn)有的神經(jīng)影像學(xué)、神經(jīng)化學(xué)、代謝組學(xué)、基因組學(xué)方法結(jié)合對腦功能的影響進(jìn)行綜合研究，值得我們進(jìn)一步探索。

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