馬秀娟，范 洋

HSP90抑制劑在白血病治療中的臨床價值研究

馬秀娟，范 洋*

HSP90是體內(nèi)廣泛存在的分子伴侶蛋白，通過輔助客戶蛋白進行折疊改變構象，對客戶蛋白的成熟和功能穩(wěn)定進行調(diào)控。由于HSP90的眾多客戶蛋白調(diào)控著關鍵腫瘤信號轉導通路，HSP90廣泛參與腫瘤的侵襲轉移、增殖、死亡調(diào)節(jié)和能量代謝重編程等過程。HSP90在白血病中高度表達，參與白血病發(fā)生、發(fā)展的進程，與多條腫瘤信號轉導通路的異常活化有關。以HSP90為靶點，抑制HSP90活性,促進其客戶蛋白的降解，進而抑制多條信號通路的異常激活，將成為白血病治療的新視點。本文綜述了HSP90抑制劑在白血病治療過程中的相關研究及其作用機制。

白血?。籋SP90抑制劑；靶向治療

0 引言

白血病為造血系統(tǒng)惡性疾病，我國發(fā)病率約為3/100 000～4/100 000，在兒童及35歲以下成人中死亡率居于首位[1]。近年來，隨著化療藥物的不斷研發(fā)問世，造血干細胞移植的不斷進步和免疫治療的廣泛開展，疾病緩解率和無病生存率得到很大提高[2]，但化療抵抗、復發(fā)導致預后不良仍是白血病治療的難題。隨著對白血病發(fā)生、發(fā)展、治療反應的分子機制研究不斷深入，小分子靶向藥物給白血病的治療帶來了新的希望。熱休克蛋白(Heat shock proteins,HSPs)為蛋白質(zhì)折疊過程中起關鍵作用的一組熱應激蛋白。有研究發(fā)現(xiàn),HSP家族蛋白的異常表達與白血病的發(fā)病和化療耐藥性相關，并且在侵襲性和難治性白血病中表達上調(diào)[3]。多項研究證明，HSP90在不同類型的白血病中均高度表達[4-7]，且廣泛參與腫瘤的增殖、侵襲轉移和能量代謝重編程等過程，抑制HSP90異常表達成為白血病治療的新視點。而HSP90抑制劑對腫瘤細胞的作用效應遠遠超出正常細胞[8-9]，這一特點使得HSP90抑制劑在白血病治療中具有廣闊的前景和極大的潛力。本文對HSP90抑制劑在白血病治療領域的研究及進展進行綜述。

1 HSP90

熱休克蛋白(Heat shock proteins,HSPs)為熱應激蛋白，是一類高度保守的分子，普遍存在于真核和原核細胞中。哺乳動物的HSPs根據(jù)分子量的大小主要分為HSP100家族、HSP90家族、HSP70家族、HSP60家族及小分子量HSP家族(分子量約為15～30 kDa)[10]。其中HSP90主要有4種亞型：HSP90α和HSP90β位于胞質(zhì)內(nèi)，Grp94定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，TRAP1定位于線粒體。4種亞型作用機制相似，但因其細胞定位不同，客戶蛋白有所不同[11]。HSP90α和HSP90β同源性約84%，HSP90α由誘導表達，N末端有五肽序列(QTQDQ)，可以被多個特異性客戶蛋白識別，而HSP90β為組成性表達亞型，無五肽結合序列。HSP90通過與其他伴侶分子形成復合體，結合客戶蛋白，促進其折疊裝配，從而使蛋白達到其活性構象，并能夠增強其穩(wěn)定性。由于HSP90客戶蛋白眾多，功能多樣，HSP90廣泛參與了細胞的生長發(fā)育、分化及應激條件下對細胞的保護等生理過程[12]，HSP90的客戶蛋白中有很多在腫瘤生長轉移的信號通路中起重要作用的蛋白激酶和轉錄因子，如跨膜酪氨酸激酶受體(Her-2)、血管內(nèi)皮生長因子受體、CDK4、cyclin D、Akt、突變p53、Abl、Raf-1和低氧誘導因子-1α (HIF-1α)等[13]，故HSP90在腫瘤的侵襲轉移、增殖、死亡調(diào)節(jié)和能量代謝重編程等各個關鍵環(huán)節(jié)起到了重要的調(diào)節(jié)作用。HSP90在腫瘤細胞內(nèi)表現(xiàn)為活化狀態(tài)，保護客戶蛋白不被蛋白酶體降解[14-15]。研究發(fā)現(xiàn)，HSP90在很多實體腫瘤中表達異常增高，如乳腺癌[16]、非小細胞肺癌[17]和胃癌[18]等。不但在實體腫瘤中，在血液系統(tǒng)腫瘤中也發(fā)現(xiàn)HSP90的表達異常增加。在多個白血病細胞系，如HL60、MV411、U937、K562、KG1、HUT102、MT-4等中均發(fā)現(xiàn)HSP90的高表達[4-6]，在急性髓系白血病(AML)和慢性淋巴細胞白血病(CLL)患者中，也發(fā)現(xiàn)了HSP90的過度表達，并與化療耐藥性相關[4,7]。大量的基礎和臨床研究表明，針對HSP90的小分子靶向治療將成為抗白血病治療的新策略。

2 HSP90抑制劑

HSP90在體內(nèi)以同源二聚體的形式存在，其單體具有3個主要的結構域：N-末端結構(NT)、中間域(M)、C-末端結構(CT)[13]。N-末端為ADP/ATP結合位點，通過與ATP的結合或水解ATP發(fā)生構象改變來調(diào)節(jié)HSP90分子伴侶結合其客戶蛋白的能力[19]。中間域(M)的主要作用是與客戶蛋白或其他共同作用的分子伴侶等底物多肽相結合,HSP90 ATP酶活性的產(chǎn)生依賴于客戶蛋白與中間區(qū)域的接觸[13]。C-末端結構(CT)為HSP90的二聚化位點、鈣調(diào)蛋白結合位點和靶蛋白結合位點[13]。根據(jù)結合位點的不同，HSP90抑制劑分為N-末端抑制劑、C-末端抑制劑及結合位點尚未明確的抑制劑。目前的研究集中于N-末端抑制劑，主要分為格爾德霉素及其衍生物類，以嘌呤結構為基礎的衍生物類，吡唑、異噁唑、苯異噁唑衍生物類，根赤殼菌素及其衍生物類等[13]，機理為通過影響HSP90與ATP的結合能力改變客戶蛋白的活性。C-末端抑制劑的研究較少，其機制尚不明確。HSP90抑制劑通過影響HSP90與客戶蛋白結合，導致客戶蛋白降解增加，這些客戶蛋白中有很多癌蛋白和腫瘤相關通路關鍵蛋白，HSP90抑制劑增加了這些客戶蛋白降解，阻斷了多個致癌信號通路[20]。同時，腫瘤細胞中高表達的HSP90為多種伴侶蛋白的復合體，具有高親和力的構象，對HSP90抑制劑的親和力比正常細胞高約100倍[8-9]。HSP90抑制劑的這些特點使其在腫瘤治療中具有巨大的潛力，對HSP90抑制劑的臨床應用價值也逐漸成為研究的熱點。近年來，新的HSP90抑制劑陸續(xù)研發(fā)問世，在實體瘤的治療上，為數(shù)不少的抑制劑已經(jīng)進入臨床研究，并取得了令人欣喜的療效，如BIIB021在乳腺癌和胃腸道間質(zhì)瘤中已經(jīng)進入Ⅱ期臨床試驗(https://www.clinicaltrials.gov)；STA-9090在非小細胞肺癌中已經(jīng)進入臨床Ⅱ期試驗[21]，NVP-AUY922在難治性胃腸道間質(zhì)瘤的治療研究中已經(jīng)進入Ⅱ期臨床研究階段[22]。在血液病領域HSP90抑制劑也取得了一定進展，如PU-H71在淋巴瘤中已經(jīng)完成了Ⅰ期臨床試驗 (https://www.clinicaltrials.gov)；17-DMAG在B系慢性淋巴細胞白血病(B-CLL)，淋巴瘤和成人T細胞白血病(ATL)等中已經(jīng)完成了Ⅰ期臨床研究(https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT 00089271?term=17-DMAG&rank=1)。

3 HSP90抑制劑在白血病治療中的應用進展

3.1 HSP90抑制劑在急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML)治療中的應用 AML是獲得性髓系祖細胞變異引起的高度異質(zhì)性的克隆性疾病，通過聯(lián)合化療，AML的治療取得了長足進步，大部分患者可達到初步緩解，但易復發(fā)，3年內(nèi)的復發(fā)率可達85%[5]，難治、復發(fā)、老年性AML是當前臨床治療的難點。在血液系統(tǒng)腫瘤中，HSP90已經(jīng)證明了與多條致癌信號轉導通路有關，調(diào)控腫瘤細胞的侵襲轉移、增殖死亡調(diào)節(jié)和能量代謝重編程[23]。研究指出，在預后不良的AML患者中有多條腫瘤相關信號轉導通路的激活[24]。Zong等[25]證實，高危AML中腫瘤相關信號轉導通路的激活強烈依賴于腫瘤特異分子伴侶的表達和活性，提示了AML對HSP90抑制劑的易感性。在FLT3突變的AML中也發(fā)現(xiàn)，HSP90的表達與客戶蛋白AKT和JAK參與的PI3K-AKT和JAK-STAT信號通路的持續(xù)活化呈正相關[26]。體內(nèi)外實驗表明，HSP90抑制劑PU-H71對于PI3K-AKT/JAK-STAT信號通路激活的AML治療更有效，通過清除殘留的白血病干細胞(Residual leukemia stem cell,LSC),有效防止了AML復發(fā)[25]。另有研究表明，新型HSP90抑制劑STA-9090聯(lián)合阿糖胞苷處理AML細胞系HL60、MV411和AML患者樣本，抑制了AKT等信號轉導通路，產(chǎn)生了明確的協(xié)同抗白血病作用[4]。這些研究結果提示了HSP90抑制劑在AML治療中的良好應用前景。

3.2 HSP90抑制劑在急性淋巴細胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia,ALL)治療中的應用 ALL是原始與幼稚淋巴細胞在造血組織內(nèi)發(fā)生克隆性異常增殖所致的惡性疾病，多見于兒童和青少年，發(fā)病率居兒童惡性腫瘤之首。隨著新的化療藥物的出現(xiàn)，化療方案和治療方法不斷改進，ALL的預后明顯改善，兒童急性淋巴細胞白血病的5年生存率已經(jīng)達到80%以上[2]。由于白血病的高度異質(zhì)性，化療復發(fā)仍是治療的一大難題[27]。近年來，針對ALL的常見突變，研究者開發(fā)了小分子靶向藥物，如JAK抑制劑等。但由于白血病的高度異質(zhì)性和基因不穩(wěn)定性，這些針對基因突變的靶向藥物并沒有收到預想的療效，例如，JAK1/2突變并伴有CRLF2重排的T-ALL細胞對JAK抑制劑并不敏感。而HSP90抑制劑PU-H71降低JAKs表達水平并誘導其降解，同時抑制其磷酸化水平，在JAK突變的T-ALL細胞中顯示了抗增殖效應[28]。NVP-AUY922處理ATL的細胞株KK1、KOB、SO4、ST1和LM-Y1后誘導細胞周期停滯引發(fā)細胞凋亡[29]。此外，感染HTLV-1的T-ALL細胞株HUT-102和MT-4在AUY922處理后，細胞活力明顯受抑，接種HUT-102的免疫缺陷小鼠接受AUY922治療后，腫瘤的生長速率也明顯降低[6]。TYK2的激活是誘發(fā)JAK抑制劑耐藥的關鍵機制[28]，Akahane等[30]應用NVP-AUY922對10個T-ALL相關細胞系進行研究，證實了AUY922導致TYK2降解并下調(diào)STAT1的磷酸化水平，進而降低BCL2的表達，上調(diào)凋亡蛋白BIM和BAD的表達水平，從而誘導T-ALL細胞凋亡，抑制白血病細胞增殖。而抑制客戶蛋白TYK2表達，阻斷白血病細胞生存的關鍵通路TYK2-STAT1-BCL2，從而誘導細胞死亡，也是HSP90抑制劑抗增殖的重要機制之一[31-32]。除TYK2-STAT1-BCL2信號通路外,研究發(fā)現(xiàn)，17-AAG抑制T-ALL細胞株NF-κB、PI3K/AKT通路的異常活化，降解細胞周期蛋白及凋亡相關的癌蛋白，促進細胞凋亡[33]。這些突破性的進展為HSP90抑制劑治療ALL提供了有力的實驗室證據(jù)，為尋求ALL治療突破，減少化療抵抗奠定了基礎。

3.3 HSP90抑制劑在慢性粒細胞白血病(Chronic myeloid leukemia,CML)治療中的應用 慢性粒細胞白血病是發(fā)生于造血干細胞的惡性克隆性疾病，起病緩慢，病情可于數(shù)年內(nèi)保持穩(wěn)定，最后進入急變期轉為急性白血病。治療以緩解為目的。目前酪氨酸激酶抑制劑-格列衛(wèi)(甲磺酸伊馬替尼)成為臨床上治療BCR-ABL陽性CML的首選藥物。由于近年來的廣泛應用，陸續(xù)出現(xiàn)格列衛(wèi)耐藥患者。Chakraborty等[34]發(fā)現(xiàn)，伊馬替尼耐藥白血病細胞和野生型融合基因Bcr-Abl陽性的CML細胞中存在HSP90相關的高分子復合體(High molecular weight network complex，HMWNC)，這種復合體由HSP90的客戶蛋白BCR-ABL、JAK2和STAT3構成，NVP-AUY922聯(lián)合JAK2抑制劑可以分解該復合物，引發(fā)細胞死亡。研究也證明了2種抑制劑的聯(lián)合應用延長了伊馬替尼耐藥小鼠的生存期，同時沒有觀察到明顯的細胞毒性[34]。新型HSP90抑制劑BIIB021也進入了CML的治療研究。研究發(fā)現(xiàn)，BIIB021主要由線粒體途徑介導細胞生長抑制并引發(fā)凋亡，導致BCR-ABL蛋白酶體降解，通過下調(diào)Akt-mTOR途徑關鍵靶分子的表達，激活Ulk1誘導自噬，促進白血病細胞死亡[35]。HSP90抑制劑將會為CML提供新的治療方案，為解決伊馬替尼耐藥提供了新方法。

3.4 HSP90抑制劑在慢性淋巴細胞白血病(Chronic lymphocytic leukemia,CLL)治療中的應用 CLL為成熟的淋巴細胞克隆性增殖的惡性腫瘤，95%以上為B細胞克隆性增殖(B-CLL),其余為T細胞克隆性增殖(T-CLL)。研究表明，NF-κB在CLL中持續(xù)激活與病情的進展和治療耐藥相關[7]。HSP90的客戶蛋白AKT在抑制劑的作用下降解，抑制 NF-κB通路在CLL細胞中的持續(xù)激活，促進CLL細胞凋亡[36]。研究顯示，HSP90抑制劑17-DMAG在殺傷CLL細胞的同時并不作用于正常的淋巴細胞[36]。在體和離體研究均表明，17-DMAG處理導致IKK家族蛋白IKKα和IKKβ的降解，削弱了NF-κB與DNA的結合，同時下調(diào)了BCL2和MCL1等癌基因的表達，誘導caspase-3剪切PARP而激活caspase依賴性的細胞死亡[36]。Walsby等[37]在CLL細胞系中研究發(fā)現(xiàn)，HSP90抑制劑(NVP-AUY922-AG)聯(lián)合氟達拉濱可以下調(diào)AKT、IKKα和IKKβ表達，抑制NF-κB靶點基因MCL、cFLAA、BIRC5等基因的轉錄激活，阻斷NF-κB信號通路，產(chǎn)生了明顯的協(xié)同抗腫瘤效應。這些研究結果均顯示，應用HSP90抑制劑在CLL治療和輔助治療中將是一個好的選擇。

4 總結

隨著對HSP90在白血病發(fā)病機制以及治療耐藥機制中所起作用的深入研究，HSP90抑制劑的應用潛力得以凸顯。近年來，HSP90抑制劑不斷開發(fā)研制，其對白血病治療機制的研究逐漸深入，HSP90抑制劑在白血病中的應用研究也不斷進展，有一些化合物已經(jīng)進入了臨床研究階段，療效得到了初步的證實。在白血病的治療困境面前，HSP90抑制劑有望成為新的分子靶點，克服耐藥復發(fā)，進一步提高總體無病生存率，具有極高的臨床轉化價值。

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ValueofHSP90inhibitorinleukemiatherapy

MA Xiu-juan,FAN Yang*

(Medical Research Center,Shengjing Hospital of China Medical University,Benxi 117004,China)

HSP90 is one of the most abundant chaperone molecules ubiquitously expressed in eukaryotic cells.It regulates the maturation and maintains the stabilization of the client proteins by assisting them in folding.Hsp90 is involved in tumor metastasis,proliferation,death regulation and energy metabolism reprogramming for many client proteins which play key roles in oncogenic pathways.More and more evidences prove that HSP90 is over-expressed and involved in the activation of oncogenic signaling transduction in leukemia.Targeting HSP90 might be a promising approach for the treatment of leukemia.The review summarizes the recent studies of HSP90 inhibitors applying in leukemia therapy and the possible mechanism.

Leukemia;HSP90 inhibitors;Targeted therapy

2016-12-22

中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院研發(fā)中心，遼寧 本溪 117004

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10.14053/j.cnki.ppcr.201712027