朱成林，余安，黃強(qiáng)

（安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安徽省立醫(yī)院 普通外科膽胰病區(qū)/肝膽胰安徽省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，安徽 合肥 230001）

胰頭癌發(fā)病隱匿，預(yù)后極差，手術(shù)根治性切除目前仍然是胰頭癌患者唯一可能獲得治愈和長期生存的治療方式[1]。但因其特殊解剖位置和本身的生物學(xué)特性，早期診斷困難，手術(shù)切除率較低，很多患者甚至只有在術(shù)中才能發(fā)現(xiàn)腫瘤無法切除，因而有必要術(shù)前對胰頭癌的可切除性進(jìn)行評估[2]。盡管近年來隨著影像學(xué)檢查水平的提高，胰頭癌術(shù)前可切除性評估的準(zhǔn)確性已經(jīng)有明顯的提高，但仍具有較多的局限性。目前已經(jīng)有較多研究將腫瘤標(biāo)記物應(yīng)用于惡性腫瘤的可切除性評估，結(jié)果顯示具有較大的臨床應(yīng)用價(jià)值[3-5]。本研究結(jié)合104例經(jīng)病理證實(shí)為胰頭癌患者的臨床資料，探討術(shù)前檢測腫瘤標(biāo)記物水平對胰頭癌可切除性評估的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年1月—2015年12月安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院收治行手術(shù)治療的104例胰頭癌患者的臨床資料，其中男60例，女44例；年齡31～78歲，平均59.9歲。術(shù)前所有患者完善血常規(guī)、生化、腫瘤標(biāo)記物、心肺功能及影像學(xué)等相關(guān)檢查，術(shù)前增強(qiáng)CT等檢查提示病變均位于胰頭部位，無肝臟、腹膜等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無明顯腹水，無肝動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈和腹主動(dòng)脈等血管廣泛受侵；全面評估全身情況要求能耐受開腹手術(shù)。本組患者均行手術(shù)探查，其中可切除組54例均行胰十二指腸切除和Child消化道重建，術(shù)后均經(jīng)病理診斷為胰頭癌。不可切除組50例全部經(jīng)術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)有肝臟、網(wǎng)膜等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或伴血管肝動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈等廣泛侵犯，證實(shí)不可切除；僅做姑息性膽腸內(nèi)引流、胃空腸吻合或無水酒精注射腹腔神經(jīng)叢毀損，對原發(fā)灶或可疑轉(zhuǎn)移灶行術(shù)中活檢冷凍切片檢查證實(shí)為胰頭癌。

1.2 檢查方法

潛在相關(guān)腫瘤標(biāo)記物的測定:所有患者入院后術(shù)前均常規(guī)采外周靜脈血完成腫瘤標(biāo)記物水平檢測。采用湖州數(shù)康生物科技有限公司提供的多腫瘤標(biāo)記物檢測試劑盒和HD-2001A生物芯片閱讀儀基于蛋白芯片-化學(xué)發(fā)光酶聯(lián)免疫法檢測血清中腫瘤標(biāo)記物含量[（包含糖類抗原（CA19-9、CA242、CA125）和癌胚抗原（CEA）等]；采用天津協(xié)和醫(yī)藥科技集團(tuán)有限公司提供的碘125糖類抗原CA50免疫放射分析藥盒和GC-1500γ放射免疫計(jì)數(shù)器（安徽中科中佳科學(xué)儀器有限公司）基于放射免疫法測定CA50含量。CA19-9正常范圍0.00～35.00 kU/L，CA242正常范圍0.00～20.00 kU/L，CA125正常范圍0.00～35.00 kU/L，CA50正常范圍0.00～25.00 U/mL，CEA正常范圍0.00～5.00 ng/mL。原發(fā)腫瘤的直徑大小經(jīng)術(shù)后病理或影像學(xué)（增強(qiáng)CT或磁共振）測量?？汕谐耘袛鄻?biāo)準(zhǔn):胰腺癌腫無胰外局部及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，未侵及周圍重要血管及臟器，可通過手術(shù)完整徹底切除整個(gè)癌腫，在顯微鏡下無癌細(xì)胞殘留（達(dá)到R0切除）[1]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用Pearson χ2檢驗(yàn)。篩選出與胰頭癌可切除性相關(guān)的血清腫瘤標(biāo)記物，并分別繪制受試者工作特征曲線（ROC）計(jì)算曲線下面積（AUC）并以約登指數(shù)最大確定最佳分界點(diǎn)，根據(jù)新的界值點(diǎn)計(jì)算出敏感性、特異性、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值。將具有診斷能力的指標(biāo)納入Logistic回歸模型，并繪制ROC曲線[6]。采用Z檢驗(yàn)對單獨(dú)檢測和聯(lián)合檢測腫瘤標(biāo)記物判斷可切除性的進(jìn)行比較，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較

納入研究的104例胰頭癌患者中，可切除組和不可切除組患者在年齡、性別、入院總膽紅素水平、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表1）。兩組術(shù)前血清CA50和CEA水平差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；不可切除組CA19-9、CA242和CA125水平明顯高于可切除組[（317.99±425.54）kU/L vs.（152.98±182.77）kU/L；（67.81±73.32）kU/L vs.（39.36±53.73）kU/L；（71.53±131.97）kU/L vs.（29.22±39.34）kU/L，P＜0.05）]。在腫瘤評估方面，不可切除組原發(fā)腫瘤直徑明顯大于可切除組[（4.31±1.90）cm vs.（2.48±1.24）cm，P＜0.05）]。

表1 104例胰頭癌患者臨床資料Table 1 Clinical data of the 104 patients with pancreatic head cancer

2.2 CA19-9、CA242、CA125單獨(dú)檢測對胰頭癌可切除性的判斷

根據(jù)單項(xiàng)檢測的ROC曲線分析（圖1），CA19-9的AUC=0.667±0.059（P=0.008），當(dāng)設(shè)定截?cái)帱c(diǎn)為236.13 kU/L時(shí)Youden指數(shù)最高為0.291；CA125對胰頭癌可切除性判斷的最佳分界點(diǎn)為16.44 kU/L，此時(shí)Youden指數(shù)最大為0.291，AUC=0.678±0.058（P=0.005），兩者差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），經(jīng)手工Z檢驗(yàn)證實(shí)CA19-9與CA125對胰頭癌可切除性判斷具有相似的診斷效率。而CA242的AUC=0.609±0.062，經(jīng)Z檢驗(yàn)結(jié)果顯示，單項(xiàng)檢測CA242對胰頭癌可切除性診斷無判別能力（Z=1.76，P=0.085）（表2），未將其納入后續(xù)基于Logistic回歸模型的聯(lián)合診斷分析。

圖1 CA19-9、CA242和CA125單獨(dú)檢測的ROC曲線Figure 1 ROC curves of independent detection of CA19-9,CA242 and CA125

表2 ROC曲線分析相關(guān)指標(biāo)Table 2 ROC curve analysis and related variables

2.3 基于Logistic回歸模型的聯(lián)合診斷對胰頭癌可切除性的判斷

以可切除性為因變量，CA19-9、CA125為自變量，選用 logit 連接函數(shù)建立Logistic回歸模型:logit（P）=-0.563+0.00092×YCA19-9+0.0069×YCA125。對該回歸方程進(jìn)行變換可得到新的預(yù)測指標(biāo):X（y）=YCA19-9+7.5YCA125，并將各觀察指標(biāo)代入該方程求得新預(yù)測指標(biāo)。根據(jù)繪制ROC曲線（圖2），預(yù)測指標(biāo)的AUC=0.684±0.058，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.006），具有的診斷價(jià)值。然而Z檢驗(yàn)提示，相比于單獨(dú)診斷，AUC值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 CA19-9、CA125平行和系列聯(lián)合試驗(yàn)對胰頭癌可切除性的判斷

分別以236.13 kU/L、16.44 kU/L為 CA19-9和 CA125對胰頭癌可切除性判斷的最佳臨界點(diǎn)，單獨(dú)CA19-9檢測、單獨(dú)CA125檢測、平行試驗(yàn)聯(lián)合檢測（有一項(xiàng)超過新界值，即CA19-9＞236.13 kU/L或CA125＞16.44 kU/L作為陽性，兩項(xiàng)均不超過新界值為陰性）、系列試驗(yàn)聯(lián)合檢測（兩項(xiàng)均超過新界值，即兩項(xiàng)均超過新界值作為陽性，CA19-9＜236.13 kU/L或CA125＜16.44 kU/L為陰性）對可切除性預(yù)測的敏感性、特異性、漏診率、誤診率、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值陽性似然比、陰性似然比見表3。若采用平行試驗(yàn)聯(lián)合檢測法，可以提高檢測的敏感性（94.4%）和陰性預(yù)測值（84.2%），但特異性（32.0%）和陽性預(yù)測值（60.0%）下降；若采用系列試驗(yàn)聯(lián)合檢測法，則降低了敏感性（37.0%）和陰性預(yù)測值58.0%），提高了特異性（94.0%）和陽性預(yù)測值（86.9%）。

圖2 基于Logistic模型聯(lián)合檢測的ROC曲線Figure 2 ROC curve of combined detection based on Logistic regression model

表3 CA19-9、CA125及其聯(lián)合檢測預(yù)測胰頭癌可切除性的靈敏度及特異性Table 3 Sensitivity and speci ficity of CA19-9 and CA125 and their combination for predicting resectability of pancreatic head cancer

3 討 論

根治性胰十二指腸切除術(shù)是目前治療胰頭癌及其他壺腹部腫瘤的最有效的手術(shù)方式[7]，而胰頭癌的預(yù)后往往較差，可接受手術(shù)切除者僅占15%～20%[8]，而有機(jī)會根治性切除的病例盡量不要錯(cuò)失手術(shù)的機(jī)會，因此術(shù)前可切除性評估尤為重要，對每個(gè)患者都應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)準(zhǔn)確的術(shù)前評估，可減少不必要的“剖腹探查”。目前在胰頭癌的可切除性判斷中，仍首選無創(chuàng)影像學(xué)檢查，但即使是對可切除性判斷最有效的增強(qiáng) CT 準(zhǔn)確率也只有60%～70%左右[9-10]。目前已有研究[11-14]發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)記物不僅對惡性腫瘤診斷有較好的參考價(jià)值，而且與腫瘤的進(jìn)展、侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，在評價(jià)腫瘤可切除性方面具有重要意義。本研究選取了5種與胰頭癌相關(guān)的腫瘤標(biāo)記物，探討其在胰頭癌可切除性評估的臨床價(jià)值。

本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前血清CA50和CEA水平與胰頭癌可切除性無明顯關(guān)系。CA19-9、CA242和CA125水平與胰頭癌可切除性均具有顯著性關(guān)系。進(jìn)一步采用ROC曲線分析顯示術(shù)前血清CA242水平檢測對胰頭癌可切除性診斷不具有判別能力，而血清CA19-9和CA125對胰頭癌可切除性判斷的最佳臨界點(diǎn)分別為236.13 kU/L、16.44 kU/L。在此界值下，單獨(dú)檢測血清 CA19-9和 CA125曲線下面積均在0.65左右，這表明CA19-9和CA125對胰頭癌的可切除性判斷有一定準(zhǔn)確性。單獨(dú)檢測CA19-9對判斷胰頭癌可切除性敏感性優(yōu)于單獨(dú)檢測CA125，但誤診率高達(dá)52%，而單獨(dú)檢測CA125誤診率低，但敏感性不高，因此兩者均不是診斷胰頭癌可切除性的理想指標(biāo)。為此將CA19-9、CA125納入Logistic回歸模型，按回歸系數(shù)加權(quán)建立新的預(yù)測指標(biāo)，然而基于Logistic回歸模型的新預(yù)測指標(biāo)并不能明顯提高診斷效率，3項(xiàng)診斷試驗(yàn)的診斷效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CA19-9是一種高分子糖蛋白，目前認(rèn)為血清 CA19-9水平升高與胰腺癌腫瘤負(fù)荷密切相關(guān)[15]，在胰腺癌的診斷和預(yù)后方面價(jià)值較高，但其表達(dá)依賴于Lewis血型抗原的表達(dá)，易受黃疸、炎癥等因素的影響[16]，因此這可能導(dǎo)致診斷過程的假陽性和假陰性，從而降低了CA19-9的診斷效率。CA125是一種廣譜的腫瘤標(biāo)記物，是上皮性卵巢癌最敏感的標(biāo)記物[17]，近年來有研究[18-19]表明血清CA125升高可能與胰腺癌腫瘤轉(zhuǎn)移負(fù)荷密切相關(guān)，在胰腺癌的可切除性判斷中可能具有較高價(jià)值。本研究表明血清CA125水平對胰頭癌可切除性判斷的最佳臨界點(diǎn)為16.44 kU/L，盡管目前血清CA125診斷卵巢癌最常用的截?cái)嘀禐?5.0 kU/L，但研究[20-22]表明低于水平的CA125對胰腺癌的診斷和預(yù)后具有重要價(jià)值，這與本研究結(jié)果是相符的。另外本研究結(jié)果顯示:平行試驗(yàn)聯(lián)合檢測法提高了檢測的敏感性、陰性預(yù)測值，可明顯減少漏診率，而特異性和陽性預(yù)測值下降。系列試驗(yàn)聯(lián)合檢測法提高了檢測的特異性、陽性預(yù)測值，而敏感性和陰性預(yù)測值下降。因此聯(lián)合檢測可以很好的綜合CA19-9和CA125單獨(dú)檢測的敏感性和特異性，在整體效果上聯(lián)合檢測法優(yōu)于單項(xiàng)檢測[23]。

然而，盡管檢測CA19-9和CA125水平能一定程度上術(shù)前預(yù)測胰頭癌可切除性，提供了除影像學(xué)以外的另一種較廉價(jià)、快捷的診斷措施，但單獨(dú)診斷效率明顯偏低，因此術(shù)前判斷胰頭癌能否完整切除，需結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、術(shù)前影像學(xué)資料如增強(qiáng)CT等進(jìn)行綜合分析后進(jìn)一步判定，目前認(rèn)為腫瘤標(biāo)記物僅作為輔助指標(biāo)判斷胰頭癌的可切除性，特別是在對于臨界可切除胰腺癌的評估可能具有重要參考價(jià)值[24-25]。另外，本研究為回顧性分析，且納入樣本量較少等混雜因素可能影響研究結(jié)果，因此腫瘤標(biāo)記物對胰頭癌的可切除性的評估價(jià)值需要大樣本、多中心的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

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