于詩(shī)嘉，于明軍，馮 娟*

葉酸與神經(jīng)變性疾病相關(guān)性研究進(jìn)展

于詩(shī)嘉a，于明軍b，馮 娟a*

神經(jīng)變性疾病是一種中老年人常見的神經(jīng)退行性疾病，與氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、Ca2+內(nèi)流、腦血管損傷等因素導(dǎo)致的中樞神經(jīng)細(xì)胞變性凋亡有關(guān)。葉酸能夠通過(guò)參與一碳物質(zhì)代謝，參與DNA、mtDNA合成，維護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)和功能，減少細(xì)胞的損傷。葉酸片價(jià)格低廉，如能作為一種保護(hù)神經(jīng)的治療手段，將會(huì)受眾頗廣。然而，目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)葉酸與神經(jīng)變性疾病關(guān)系的研究結(jié)論尚存在爭(zhēng)議。本文針對(duì)葉酸代謝過(guò)程，葉酸與神經(jīng)變性疾病相關(guān)性以及補(bǔ)充葉酸治療等方面的有關(guān)研究進(jìn)展情況作以綜述。

神經(jīng)變性疾??；葉酸；氧化應(yīng)激；線粒體

0 引言

神經(jīng)變性疾病是一種常見于中老年人的神經(jīng)退行性病變，包括阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)、帕金森病(Parkinson′s disease,PD)、肌萎縮側(cè)索硬化(Amyotrophic lateral sclerosis,ALS)、多系統(tǒng)萎縮(Multiple system atrophy,MSA)等。我國(guó)中老年人的生活質(zhì)量已經(jīng)受到上述疾病的嚴(yán)重影響，且隨著每年患病人數(shù)的增加，受影響人群有擴(kuò)大化趨勢(shì)。維生素B復(fù)合體包含至少10余種維生素，葉酸作為其中之一，是一碳物質(zhì)代謝(One-carbon metabolism，OCM)過(guò)程的輔助因子。缺乏葉酸會(huì)影響體內(nèi)多種物質(zhì)的合成與代謝，進(jìn)而引起相關(guān)疾病的發(fā)生。

1 葉酸的作用及代謝障礙原因

1.1 葉酸的作用及代謝途徑 葉酸在保持神經(jīng)細(xì)胞可塑性和維持神經(jīng)元的完整性方面起重要作用。細(xì)胞能夠通過(guò)兩種獨(dú)立機(jī)制獲取葉酸：其一，葉酸受體是一種糖基磷脂酰肌醇錨定蛋白，與葉酸親和力強(qiáng)，能夠通過(guò)內(nèi)吞作用將葉酸轉(zhuǎn)移進(jìn)入細(xì)胞。此外，葉酸載體是一種具有跨膜運(yùn)輸作用的蛋白，可以與5-亞甲基四氫葉酸還原酶(5-methylene tetrahydrofolate dehydrogenase，5-MTHF)及葉酸結(jié)合[1]。葉酸受體及載體的功能與細(xì)胞對(duì)葉酸的需求量有關(guān)。在生物體內(nèi)，葉酸能夠通過(guò)促進(jìn)高反應(yīng)的含硫氨基酸，即同型半胱氨酸產(chǎn)生蛋氨酸參與蛋氨酸循環(huán)途徑，隨后轉(zhuǎn)變?yōu)镾-腺苷甲硫氨酸(SAM)。而SAM能夠?yàn)轶w內(nèi)大多數(shù)物質(zhì)生物合成代謝過(guò)程中進(jìn)行的甲基化反應(yīng)提供甲基。因此，生物酶、DNA、同型半胱氨酸等物質(zhì)的甲基化過(guò)程均受葉酸水平影響[2]。

1.2 葉酸代謝障礙的原因 有研究表明，遺傳代謝與外界環(huán)境因素可共同導(dǎo)致人體內(nèi)葉酸水平降低。其中，遺傳因素主要指葉酸代謝過(guò)程中合成相關(guān)生物酶的基因缺陷，包括5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶(Methylene tetrahydrofolate reductase，MTHFR)C677T位點(diǎn)以及5，10-亞甲基四氫葉酸脫氫酶-Ⅰ(Methylene tetrahydrofolate dehydrogenase 1，MTHFD1)基因突變，基因突變能夠引起5-MTHF異常代謝而導(dǎo)致體內(nèi)葉酸減少[3-4]，其中以MTHFR位點(diǎn)突變較為常見。由于地域差異，部分人口膳食結(jié)構(gòu)的不均衡導(dǎo)致體內(nèi)葉酸水平降低屬于環(huán)境因素。除此之外，諸如惡性腫瘤、血液系統(tǒng)或消化系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌激素水平改變等因素也能夠引起葉酸水平降低。

2 葉酸與神經(jīng)變性疾病相關(guān)性

有學(xué)者通過(guò)流行病學(xué)研究提出，一碳物質(zhì)代謝紊亂與神經(jīng)變性疾病及神經(jīng)精神類疾病有關(guān)，如神經(jīng)管缺陷、阿爾茨海默病和帕金森病及其并發(fā)的癡呆或抑郁等心理疾病。葉酸作為OCM的輔助因子，具有促進(jìn)中樞神經(jīng)細(xì)胞增殖的作用，所產(chǎn)生的效果與使用劑量及使用時(shí)間有關(guān)[5]。此外，葉酸能夠通過(guò)防止神經(jīng)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，miRNA是參與細(xì)胞基因表達(dá)的重要調(diào)控因子，其中miR-19與調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡過(guò)程密切相關(guān)。葉酸通過(guò)防止miR-19下調(diào)以及介導(dǎo)miR-19下游相關(guān)蛋白PTEN/AKT/p53途徑，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，減少凋亡[6]。Nachum等[7]研究表明，葉酸缺乏能夠削弱γ胱硫醚酶活性及其營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞的作用，體內(nèi)許多神經(jīng)、血管缺陷均可以由此過(guò)程引發(fā)，而在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)反應(yīng)最為明顯。

2.1 葉酸與AD的相關(guān)性 有研究發(fā)現(xiàn)，韓國(guó)老年人群中輕度認(rèn)知功能障礙患者體內(nèi)葉酸水平較正常人偏低[8]。意大利學(xué)者通過(guò)對(duì)378例晚發(fā)型AD患者及308例健康者血葉酸水平對(duì)比研究得出結(jié)論，晚發(fā)型AD組患者體內(nèi)血清葉酸水平較對(duì)照組明顯降低[9]。有歐洲研究人員提出，葉酸水平降低可能反映與認(rèn)知功能障礙發(fā)病主要相關(guān)因素的改變，而與疾病發(fā)生無(wú)直接關(guān)系[10]。然而，澳洲學(xué)者通過(guò)對(duì)211例AD、133例輕度認(rèn)知功能障礙患者與768例健康對(duì)照組間葉酸水平的差異性的研究，提出AD患者體內(nèi)紅細(xì)胞葉酸水平較健康者明顯減少，而血清葉酸水平無(wú)顯著差異，提示紅細(xì)胞內(nèi)葉酸水平升高與長(zhǎng)期情景記憶力減退有關(guān)[11]。近來(lái)有研究表明，影響DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNA methyltransferase，DNMT)活性能夠調(diào)節(jié)DNA甲基化，而DNMT活性與近期記憶力的形成以及遠(yuǎn)期記憶力的維持均存在一定關(guān)系[12-13]。然而，尸檢結(jié)果提示，AD患者海馬區(qū)存在DNA甲基化的普遍下降[14-15]。有學(xué)者通過(guò)對(duì)大鼠神經(jīng)元細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，葉酸能夠刺激DNMT基因及有關(guān)蛋白表達(dá)，增強(qiáng)DNMT活性。除此之外，葉酸還能夠減少Aβ蛋白產(chǎn)生，減慢AD的進(jìn)展[16]。

2.2 葉酸與PD的相關(guān)性 亞洲學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，葉酸降低能夠增加PD患者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[17-18]。然而，有學(xué)者通過(guò)比較土耳其當(dāng)?shù)?3例男性及27例女性原發(fā)性帕金森病患者與22例男性及20例女性健康對(duì)照組血化驗(yàn)結(jié)果，提出PD患者葉酸水平與健康人群之間不存在顯著差異。然而。葉酸缺乏所產(chǎn)生的高同型半胱氨酸血癥，會(huì)對(duì)多巴胺能神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用，加速PD進(jìn)展[19]。Mancini等[20]通過(guò)對(duì)150例帕金森病患者的研究發(fā)現(xiàn)，伴有葉酸缺乏的PD患者罹患周圍神經(jīng)病的比例明顯升高，這可能與維生素缺乏導(dǎo)致的神經(jīng)脫髓鞘性變性有關(guān)。

2.3 葉酸與ALS的相關(guān)性 Zoccolella等[21]在校正了年齡、性別等影響因素后，對(duì)62例ALS患者和88例健康人群進(jìn)行了對(duì)照研究，結(jié)果ALS組葉酸水平顯著降低。有亞洲學(xué)者通過(guò)檢測(cè)150例確診或疑診的ALS患者和130例健康對(duì)照者血葉酸水平，發(fā)現(xiàn)ALS組葉酸水平顯著降低[22]。

3 葉酸缺乏導(dǎo)致神經(jīng)變性的機(jī)制

3.1 葉酸缺乏與神經(jīng)細(xì)胞凋亡及DNA損傷 從細(xì)胞水平角度來(lái)看，葉酸缺乏及其繼發(fā)的高同型半胱氨酸血癥能夠在體內(nèi)產(chǎn)生多種有害反應(yīng)，包括誘導(dǎo)DNA損傷以及DNA甲基化變異。葉酸在合成胸腺苷中尤為重要。葉酸缺乏會(huì)導(dǎo)致脫氧胸嘧啶(Deoxy-thymidine triphosphate，dTTP)減少，而脫氧尿嘧啶(Deoxy-uracil triphosphate，dUTP)增多。dUTP將引起尿嘧啶在S期錯(cuò)誤插入DNA，進(jìn)而近期細(xì)胞凋亡[23]。此外，葉酸缺乏能夠使體內(nèi)DNA低甲基化以及蛋白磷酸化，主要引起細(xì)胞核苷啟動(dòng)子區(qū)DNA及β淀粉樣物質(zhì)、Tau蛋白等物質(zhì)改變，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病[24-27]。

3.2 葉酸缺乏與氧化應(yīng)激及線粒體損傷 低葉酸水平和高同型半胱氨酸還能夠增加體內(nèi)氧化反應(yīng)的發(fā)生，導(dǎo)致興奮性氨基酸中毒和線粒體功能障礙，進(jìn)一步引起細(xì)胞凋亡[28]。有研究表明，PD患者的黑質(zhì)神經(jīng)元易受到氧化應(yīng)激反應(yīng)的攻擊，從而發(fā)生變性[25]。葉酸缺乏能夠引起神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)氧自由基(Reactive oxygen species，ROS)累積，Ca2+內(nèi)流增多，進(jìn)而影響神經(jīng)元細(xì)胞代謝，引起細(xì)胞凋亡。葉酸與mtDNA合成及同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)濃度有關(guān)。線粒體為細(xì)胞有氧代謝提供能量，同時(shí)也容易受到氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響。葉酸能夠?yàn)榫€粒體DNA提供甲基來(lái)源，修復(fù)線粒體損傷，維護(hù)其功能。在細(xì)胞生存方面起重要作用，因此，在老化過(guò)程中可能也發(fā)揮重要作用。在小鼠中，所謂的“線粒體突變亞型”平均壽命變短，早期出現(xiàn)老化相關(guān)表現(xiàn)，例如體重減輕、皮下脂肪減少、頭發(fā)脫落、骨質(zhì)疏松以及生育能力下降[29]。不同機(jī)制誘導(dǎo)的組蛋白缺乏，氧化應(yīng)激電子傳遞鏈阻斷以及DNA修復(fù)酶缺乏均為小鼠線粒體較高突變率的影響因素。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，隨著年齡增長(zhǎng)，線粒體DNA缺失及突變?cè)龆?，但在增加葉酸攝取的老齡動(dòng)物體內(nèi)該趨勢(shì)有所減少[30]。

近期有研究表明，發(fā)生在中老年人的神經(jīng)退行性疾病和氧化應(yīng)激攻擊線粒體引起的功能減退有關(guān)[31]。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，1-甲基-4-苯基1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)在腦內(nèi)經(jīng)單胺氧化酶B(MAO-B)催化轉(zhuǎn)變?yōu)閺?qiáng)毒性的1-甲基-4-苯基-吡啶離子(MPP+)。MPP+對(duì)多巴胺能神經(jīng)元發(fā)揮毒性作用，多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(DAT)選擇性地將其攝入多巴胺能神經(jīng)元內(nèi)，抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ活性，阻斷NADH氧化磷酸化系統(tǒng)，使ATP生成減少，影響腦組織的能量供給，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元變性、丟失，引發(fā)帕金森病，嚴(yán)重時(shí)可造成腦死亡[27]。葉酸缺乏可加劇MPTP造成的多巴胺能神經(jīng)元減少，同時(shí)可使體外培養(yǎng)的人多巴胺能神經(jīng)元對(duì)魚藤酮、鐵離子的毒性作用變得更為敏感，提示葉酸降低能夠增加神經(jīng)元對(duì)各種毒素的敏感性，從而破壞多巴胺能神經(jīng)元[26,32]。

4 補(bǔ)充葉酸與神經(jīng)保護(hù)治療

葉酸參與線粒體DNA的合成，進(jìn)而影響中樞神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育、功能和損傷修復(fù)等諸多過(guò)程。葉酸缺乏能夠提高神經(jīng)元對(duì)毒物的敏感性，加劇MPTP和魚藤酮對(duì)多巴胺能神經(jīng)元的毒性作用，使多巴胺能神經(jīng)元破壞程度進(jìn)一步加重，進(jìn)而引起或加重帕金森病的病情。大多數(shù)哺乳動(dòng)物自身不能合成葉酸，人類也不例外，因此,我們只能通過(guò)增加葉酸攝取量來(lái)提升體內(nèi)葉酸水平。有學(xué)者通過(guò)對(duì)PD大鼠模型的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，食物中葉酸缺乏會(huì)導(dǎo)致大鼠對(duì)多巴胺能神經(jīng)元受MPTP的毒害作用尤其敏感，大鼠的運(yùn)動(dòng)能力顯著下降，而補(bǔ)充葉酸的大鼠運(yùn)動(dòng)能力受影響程度較輕[32]。除此之外，Graeber等[26]也通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，飼喂富含葉酸食物的PD大鼠模型病情進(jìn)展較慢，服用葉酸或維生素B復(fù)合物能起到抗帕金森病作用。有研究通過(guò)觀察臨床中予葉酸降低或同型半胱氨酸升高的PD患者進(jìn)行補(bǔ)充葉酸治療，患者運(yùn)動(dòng)、非運(yùn)動(dòng)癥狀較前均有所改善[25]。在7項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)2～5.4年不等的相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，有6項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)低葉酸水平患者補(bǔ)充葉酸后認(rèn)知功能障礙較前改善[28]。

臨床工作中檢驗(yàn)血葉酸值簡(jiǎn)單易行，化驗(yàn)結(jié)果低于參考范圍水平時(shí)，即可以口服葉酸予以糾正，進(jìn)而避免葉酸缺乏繼發(fā)產(chǎn)生的氧化應(yīng)激、線粒體DNA損傷等病理過(guò)程而導(dǎo)致中樞神經(jīng)細(xì)胞損傷。已證實(shí)補(bǔ)充葉酸可以在一定程度上延緩帕金森病的進(jìn)展[18]。此外，葉酸片價(jià)格低廉，易于被大眾接受。

5 小結(jié)

葉酸水平降低可以導(dǎo)致體內(nèi)線粒體易于受到氧化應(yīng)激反應(yīng)的攻擊破壞，從而導(dǎo)致細(xì)胞能量供給匱乏，嚴(yán)重者甚至發(fā)生細(xì)胞變性及死亡。已有大量動(dòng)物及臨床試驗(yàn)從不同角度向我們證實(shí)AD發(fā)生發(fā)展與葉酸水平降低有關(guān)。

PD作為神經(jīng)變性病之一，雖然臨床表現(xiàn)與AD不同，但是疾病產(chǎn)生的本質(zhì)均為由于遺傳或環(huán)境因素導(dǎo)致的中樞神經(jīng)細(xì)胞變性或死亡[32-33]。并且，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，葉酸水平降低可使多巴胺能神經(jīng)元受MPTP影響的效果更加明顯[34]。因此，PD疾病的發(fā)生以及病情發(fā)展與生物體內(nèi)葉酸水平降低間可能存在一定聯(lián)系。然而，目前國(guó)外研究表明，不同人種之間，葉酸水平降低對(duì)PD作用程度不同。我國(guó)少有大樣本臨床研究葉酸水平與PD之間的相關(guān)性。目前國(guó)內(nèi)外研究對(duì)葉酸與帕金森病發(fā)生、發(fā)展是否相關(guān)尚存在爭(zhēng)議，需要大樣本臨床研究及隨訪調(diào)查進(jìn)一步證實(shí)葉酸對(duì)帕金森疾病的意義，進(jìn)一步指導(dǎo)帕金森病的臨床評(píng)估及治療。

肌萎縮側(cè)索硬化癥是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元類疾病中為數(shù)不多的常于45歲以上起病的疾病。本病臨床癥狀普遍進(jìn)展較快，患者常常最終因呼吸肌麻痹或并發(fā)呼吸道感染而死亡。由于本病預(yù)后惡性程度高，長(zhǎng)期隨訪率低，相關(guān)研究少，入組患者數(shù)量有限，且尚無(wú)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)支持，有關(guān)結(jié)論待進(jìn)一步研究證實(shí)。

總之，葉酸與神經(jīng)變性病之間關(guān)系復(fù)雜。細(xì)胞學(xué)角度已經(jīng)證明葉酸水平降低能夠繼發(fā)神經(jīng)細(xì)胞功能障礙，甚至變性死亡。然而，仍需大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及大樣本、多中心的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)葉酸與神經(jīng)變性病的相關(guān)性。隨著人們研究的深入以及現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，希望逐漸明確二者之間的關(guān)系，進(jìn)一步指導(dǎo)疾病的治療，改善預(yù)后。

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Association between folic acid and neurodegenerative diseases

YU Shi-jiaa,YU Ming-junb,FENG Juana*

(a.Department of Neurology,b.Department of Neurosurgery,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Neurodegenerative disease is one of the most popular degenerative diseases of nerves in middle aged and elderly people.The mechanism of the disease is associated with oxidative stress,mitochondria dysfunction,influx of Ca2+and cerebrovascular damage which are related to central neural system lesion.Through taking part in one-carbon metabolism,folic acid could participate in the synthesis of DNA and mtDNA.In this way,folic acid can protect the structure and function of mitochondria.It will be welcomed to take folic acid tablet as a protection of neurons due to its low price.However,studies about the relationships between folic acid and neurodegenerative diseases are argued at home and abroad.This article reviews several fields,including the evolution of folic acid mechanic progress,the relationships between folic acid and several neurodegenerative diseases,and taking folic acid tablet as a cure method.

Neuro degenerative diseases;Folic acid;Oxidative stress;Mitochondria

2016-11-03

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院a.神經(jīng)內(nèi)科，b.神經(jīng)外科，沈陽(yáng) 110004

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201705030