王建中，劉鵬程，陳浩波

·綜述·

欖香烯靶向抗腫瘤遞送系統(tǒng)研究進展

王建中，劉鵬程，陳浩波

欖香烯(主要是β-欖香烯)是安全性好的多譜抗癌活性成分。欖香烯原料藥存在穩(wěn)定性差、易揮發(fā)、非水溶性等問題，其制劑在給藥時用藥劑量大、生物利用度低。目前，通過腫瘤靶向遞送系統(tǒng)解決欖香烯的以上問題已獲得初步成就。本文旨在通過對近年來欖香烯藥物遞送系統(tǒng)相關文獻的綜述，對欖香烯藥物遞送系統(tǒng)(包括物理靶向、納米粒、微乳、微球、微膠囊、脂質(zhì)體)的設計、特點及應用進行總結，為欖香烯的進一步研究提供參考。

欖香烯；藥物遞送系統(tǒng)；腫瘤

0 引言

欖香烯(Elemene)是從天然中草藥姜科植物溫郁金中提取獲得的萜烯類化合物，以β-欖香烯為主要成分，含有少量γ-/δ-欖香烯及其他萜類化合物。欖香烯注射液由我國學者自主研發(fā)，于1994年作為國家二類抗腫瘤新藥上市[1]。然而，欖香烯致靜脈炎癥等不良反應限制了其臨床應用，療效欠佳。腫瘤靶向給藥系統(tǒng)是研究者關注的熱點，欖香烯脂質(zhì)體(注射液、口服乳)的成功開發(fā)在一定程度上提高了欖香烯的安全性和治療效率，替代了最初的欖香烯普通注射劑型。但欖香烯仍然存在藥物用量大、注射液對靜脈刺激產(chǎn)生炎癥、口服生物利用度低等問題[2]。雖然納米制劑在靶向藥物輸送中的效果還不盡如人意，但其可明顯提高藥物的水溶性和生物利用度，已經(jīng)被廣泛應用于藥物(尤其是高脂溶性藥物)制劑的開發(fā)。因為絕大部分納米藥物輔料的安全性高，制備工藝簡單，幾乎成為現(xiàn)代藥物的基本要求。由于機體自身的生理特征和腫瘤的異質(zhì)性，遞送系統(tǒng)到達腫瘤靶點發(fā)揮抑制作用需要克服多重生理及病理屏障，近年來出現(xiàn)很多克服藥物遞送屏障的新思路、新方法。欖香烯本身存在非水溶性、穩(wěn)定性差、生物利用度低等缺點，近年來，科研工作者嘗試研制多種欖香烯劑型，以期開發(fā)出更多可以應用于臨床、安全性好、治療疾病類型廣、治療效率高的欖香烯新型制劑[2-3]。

本文就近期欖香烯新劑型，如結合物理靶向(如微波、磁場、超聲等)、固態(tài)脂質(zhì)納米粒、乳劑、脂質(zhì)體等的研究進行了綜述。旨在為進一步開展欖香烯新型制劑的研究開發(fā)提供較為系統(tǒng)的信息。

1 物理靶向途徑

近年來物理靶向遞送技術層出不窮，各種技術方法在理論和實踐方面都取得了顯著進展。但是物理靶向遞送技術在體內(nèi)欖香烯遞送靶向性和高效性方面的研究報道仍較少，有待開發(fā)出更安全、有效的藥物物理靶向遞送技術[4]。

范鈺等[5]觀察了欖香烯超順磁性隱形脂質(zhì)體對人癌癥細胞的克隆形成和侵襲的影響，結果顯示，欖香烯超順磁性隱形納米脂質(zhì)體在不同濃度時產(chǎn)生克隆形成數(shù)不同，且隨著濃度的提高，抑制細胞克隆形成的能力更強。吳建春等[6]觀察了微波熱療聯(lián)合腹腔灌注欖香烯注射液治療癌性腹水的有效性及安全性。李瀟等[7]應用微波熱療聯(lián)合欖香烯注射液治療癌因性疲乏，發(fā)現(xiàn)欖香烯注射液聯(lián)合微波熱療對輕、中度癌性疲乏的近期療效較好。上述試驗證實欖香烯與微波熱療具有協(xié)同抗腫瘤作用，但不能直接證實微波熱療可以起到藥物局部匯集作用，即不能說明該聯(lián)合方式起到靶向富集作用。

2 納米粒

脂質(zhì)納米粒(Solid lipid nanoparticles，SLNs)主要由可以被人體良好耐受的脂類物質(zhì)組成，如何減少或避免納米輸送系統(tǒng)在體內(nèi)對吞噬細胞的趨向性和減少被吞噬是近年來的研究熱點[8]。袁子民等[9-10]采用冷凍干燥法制備了β-欖香烯聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒凍干粉針，并對凍干后的納米粒的形態(tài)、粒徑、包封率和載藥量進行測定，得到穩(wěn)定、粒徑可控、包封率高的納米粒。目前已經(jīng)上市的納米靶向制劑，主要集中在脂質(zhì)體(如阿霉素脂質(zhì)體)與納米粒(紫杉醇白蛋白)等藥物遞送系統(tǒng)，由于納米粒的研究有了一定的應用經(jīng)驗，為欖香烯的研究提供了一些參考借鑒。同時考慮到欖香烯脂質(zhì)體已經(jīng)應用于臨床，借鑒欖香烯脂質(zhì)體的開發(fā)經(jīng)驗，將更加有利于欖香烯納米粒的開發(fā)進程。

3 乳劑

微乳可保護穩(wěn)定性差的藥物，增加難溶性藥物的溶解度，提高生物利用度，控制藥物釋放及減少用藥個體差異等，由于其制備簡單，在口服給藥和化妝品領域研究較多。其主要缺點在于表征方面有一定難度，需要較多的表面活性劑和助表面活性劑。研究者近期將欖香烯口服乳與化療藥物聯(lián)合治療胃癌、食管癌等發(fā)現(xiàn)，其可以獲得明顯臨床獲益[11-12]。

Gu等[13]制備了欖香烯自乳化微乳，通過繪制偽三元相圖確定了有效自乳化范圍，并優(yōu)選得到制備處方，通過大鼠實驗檢測了生物利用度。劉星言等[14]探討了欖香烯微乳的制備方法，并對其結構與性能進行表征，優(yōu)選含皂苷的β-欖香烯自微乳的處方，發(fā)現(xiàn)含皂苷的β-欖香烯自微乳制備工藝穩(wěn)定合理，生物利用度高。

4 微膠囊、微球

微囊是指利用天然或合成的高分子材料(統(tǒng)稱為囊材) 作為囊膜壁殼，將固態(tài)或液態(tài)藥物包裹成直徑幾十微米至上千微米的微型膠囊。其主要特點是可以控釋內(nèi)部被包裹物質(zhì)，使其通過刺激響應實現(xiàn)瞬間釋放包含物或在一定時期內(nèi)逐漸釋放出來。許同桃等[15]通過正己胺、正庚胺對海藻酸鈉進行疏水改性，采用乳化-內(nèi)部凝膠化技術，分別制得負載物β-欖香烯和抗病毒藥物阿德福韋的改性海藻酸鈉凝膠微球。高健等[16]以超聲波輔助氧化法及乳化-內(nèi)部凝膠化技術，制備了負載β-欖香烯的改性海藻酸鈉凝膠微球，并研究了其性質(zhì)。微球、微膠囊的制備過程可控性好，可同時包載多種物質(zhì)，其應用方向主要集中在口服、肝動脈栓塞方向。

5 脂質(zhì)體

欖香烯脂質(zhì)體(注射液、口服乳)是我國原研并擁有自主知識產(chǎn)權的抗腫瘤植物藥，但目前臨床應用的欖香烯產(chǎn)品僅有這2個品種。口服乳存在生物利用度不高，注射液仍存在刺激性較大的問題，限制了欖香烯的臨床應用。

目前脂質(zhì)體的研究方向為基于正電荷克服細胞屏障、對材料修飾實現(xiàn)長循環(huán)克服血液屏障、環(huán)境敏感型定位釋放藥物、基于受體-配體介導主動靶向基團修飾等[17-18]。欖香烯脂質(zhì)體的研究也將借助國內(nèi)外多種腫瘤藥物脂質(zhì)體的研發(fā)經(jīng)驗，朝向更高治療效率的方向發(fā)展。如Liu等[19]采用乙醇注入法制備欖香烯長循環(huán)脂質(zhì)體，并分析其在小鼠組織重點分布、消除及局部靶向的特征，同時，建立氣相色譜法，測定小鼠注射β-欖香烯長循環(huán)脂質(zhì)血漿中β-欖香烯的含量。結果顯示，β-欖香烯長循環(huán)脂質(zhì)體的α、t1/2β、K12和AUC高于普通脂質(zhì)體，而t1/2α、Vc、CL、K10低于普通脂質(zhì)體。表明β-欖香烯循環(huán)脂質(zhì)體可以延長β-欖香烯在體內(nèi)的作用時間，提高生物利用度和靶向性，減少藥物毒性，更好地提高其臨床療效。

6 結語

欖香烯脂質(zhì)體(注射液、口服乳)單藥治療或聯(lián)合放療、化療治療肺癌、肝癌、胃癌等具有一定的協(xié)同作用，但其機理尚未證實，也沒有藥動學數(shù)據(jù)說明其是否提高了藥物在腫瘤局部的分布[20-21]。欖香烯不良反應少，具有無肝毒性、腎毒性和骨髓抑制等優(yōu)點。因此，其治療機制、衍生物合成及新型制劑得到較多關注，其中新型制劑的開發(fā)具有提高藥物穩(wěn)定性、增強藥物的靶向性、實現(xiàn)緩控釋等效果。隨著近年來藥用高分子材料、物理靶向技術、主動靶向技術的進步，研究和設計新型欖香烯的新型給藥系統(tǒng)的空間巨大[22-25]。相對于已上市化療藥的新型制劑研究，欖香烯新型制劑研究較少，如納米膠束、藥物-高分子偶聯(lián)物、環(huán)糊精包合物、核殼型分級釋放納米粒子、無機納米粒子和樹枝狀大分子等均鮮有報道。結合近年來的新技術，從欖香烯療效低、穩(wěn)定性差等方面的問題入手，逐步實現(xiàn)欖香烯治療上的突破，會有較大的拓展空間。

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Advancesintheresearchofelemene-targetedanti-cancerdrugdeliverysystems

WANG Jian-zhong,LIU Peng-cheng,CHEN Hao-bo

(Department of Oncology,Wenzhou Traditional Chinese Medicine Hospital Affiliated to Zhejiang Chinese Medicine University,Wenzhou 325000,China)

Elemene (mainly β-elemene) exhibits broad-spectrum anti-cancer activity with good safety to human body.Elemene has disadvantages of low solubility in water,weak stability and easy volatilization,and its formulation has to be used in a high dosage due to its weak bioavailability.Tumor-targeting drug delivery system has solved the above problems of elemene preliminarily.This paper aims to systemically summarize the advanced progress on novel delivery systems of elemene,such as physical targeting technique,solid lipid nanoparticle,micro emulsion,microcapsule and liposome,so as to provide scientific foundation for further study on elemene.

Elemene;Drug delivery system;Tumor

2017-03-16

浙江中醫(yī)藥大學附屬溫州中醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，浙江 溫州 325000

浙江省中醫(yī)藥科技計劃(2014ZB112)

10.14053/j.cnki.ppcr.201710026