維生素D與2型糖尿病微血管并發(fā)癥

王娟姜曉艷

維生素D是一種類固醇激素,除了可協(xié)同甲狀旁腺激素調(diào)節(jié)鈣、磷的代謝以外,還可與受體特異性結(jié)合產(chǎn)生廣泛生物學(xué)作用,通過介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)、穩(wěn)定血糖、減輕胰島素抵抗、抑制炎癥反應(yīng)、抗纖維化等多種機(jī)制起到保護(hù)作用。關(guān)于維生素D與糖尿病并發(fā)癥關(guān)系的研究日益增多,本文就維生素D與糖尿病微血管病變之間關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。

1 維生素D概況

維生素D作為一種類固醇類的衍生物,是維生素D原經(jīng)紫外線照射以后形成,主要來源包括食物中的麥角骨化醇(維生素D2)、膽骨化醇(維生素D3)及人體皮膚中的7-脫氫膽固醇的轉(zhuǎn)化,吸收入血后,經(jīng)過肝臟和腎臟的25-羥化酶、1α 羥化酶的催化作用后生成其活性形式1,25(OH)2D3[1]。維生素D 通過與維生素D受體(vitamin dreceptor,VDR)特異性結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用。VDR屬于核受體超家族成員,主要包括調(diào)節(jié)鈣磷濃度平衡的膜受體和通過影響基因的表達(dá)來調(diào)控蛋白質(zhì)合成的核受體,在體內(nèi)分布廣泛,主要存在于包括免疫細(xì)胞、甲狀旁腺、胰腺、大腦、皮膚、胃腸道和心臟等多種器官和組織中,維生素D在細(xì)胞核中可通過與VDR特異性結(jié)合后激活,作用于免疫細(xì)胞、外胚層、內(nèi)分泌、神經(jīng)等多系統(tǒng)組織,調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄,從而發(fā)揮生物效用。大量研究發(fā)現(xiàn)維生素D減少與糖尿病視網(wǎng)膜病變、腎臟及神經(jīng)病變等并發(fā)癥密切相關(guān)。

2 維生素D與2型糖尿病

2.1 維生素D與胰島素抵抗 血清維生素D水平越低,胰島素抵抗程度越嚴(yán)重,維生素D水平與胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)呈負(fù)相關(guān)性[2]。研究顯示2型糖尿病病人給予活性維生素D骨化三醇補(bǔ)充后胰島素抵抗明顯改善[3]。1,25(OH)2D3通過激活過氧化物酶體增殖物的途徑,使受體表達(dá)上調(diào),通過促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化而降低血脂,減輕外周組織胰島素抵抗[4]。胰島素抵抗還可能與血清甲狀旁腺激素(parathyroidhormone,PTH)的濃度有關(guān)。維生素D缺乏或不足時(shí)血清PTH調(diào)節(jié)性升高,使靶細(xì)胞的細(xì)胞外鈣濃度降低,胰島素敏感性降低,可能會(huì)使糖耐量受損進(jìn)一步加重[5]。Yang等[6]研究也表明維生素D減少可使胰島B細(xì)胞敏感性降低,使胰島素分泌不足,并引起胰島素抵抗,增加2型糖尿病及其并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 維生素D與胰島B細(xì)胞調(diào)節(jié)功能受損 維生素D與外周組織或器官的VDR特異性結(jié)合后,可能使靶細(xì)胞內(nèi)鈣離子含量增加,激活胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,從而增加胰島素敏感性。胰島素分泌依賴鈣離子水平,而胰島B細(xì)胞表面存在鈣結(jié)合蛋白和VDR,提示在胰島素合成、分泌中維生素D可能通過調(diào)節(jié)鈣離子水平或者VDR途徑發(fā)揮重要作用。

維生素D還可使巨噬細(xì)胞中Toll樣受體蛋白、mRNA的表達(dá)水平下調(diào),抑制細(xì)胞因子、炎癥因子的釋放,發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用,減少胰島B細(xì)胞凋亡,發(fā)揮胰島功能保護(hù)作用。研究葡萄糖鉗夾試驗(yàn)顯示,正常血糖水平受試者體內(nèi)25-羥維生素D的濃度與胰島B細(xì)胞分泌功能正相關(guān)[7]。劉巧蕊等[8]研究也顯示初診2型糖尿病病人體內(nèi)維生素D缺乏影響早期時(shí)相胰島素分泌。

3 維生素D與糖尿病微血管病變

3.1 維生素D與糖尿病神經(jīng)病變(DPN) DPN在糖尿病病人中較為普遍,主要包括四肢末端麻木感、感覺減退、刺痛感等,電生理檢查主要表現(xiàn)為周圍感覺、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)潛伏期延長及傳導(dǎo)速度減慢。Lee等[9]首次臨床研究發(fā)現(xiàn),給予口服骨化三醇3月后觀察DPN病人麻木、針刺感等癥狀較前明顯緩解。推測(cè)維生素D缺乏或不足可能與DPN相關(guān),但目前國內(nèi)外相關(guān)研究資料仍較有限。Shehab等[10]研究發(fā)現(xiàn)25-(OH)D3的水平在DPN組明顯低于無DPN組和正常對(duì)照組。國內(nèi)佘敦敏等[11]研究進(jìn)一步指出血清25-(OH)D3水平與神經(jīng)傳導(dǎo)速度正相關(guān),25-(OH)D3水平愈低,神經(jīng)傳導(dǎo)速度愈慢。在臨床研究方面,維生素D的缺乏和不足一方面可能使氧化應(yīng)激作用增強(qiáng),引起急性炎癥反應(yīng),促進(jìn)糖基化終末產(chǎn)物的生成,通過影響神經(jīng)代謝,進(jìn)一步加重神經(jīng)營養(yǎng)血管的炎性損傷[14]。另一方面維生素D的缺乏可影響胰島素的生成、分泌,加重胰島素抵抗,影響糖代謝,導(dǎo)致血糖升高,糖基化反應(yīng)增強(qiáng),促進(jìn)DPN的發(fā)生。

3.2 維生素D與糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR) DR是糖尿病特異性的臨床普遍的微血管并發(fā)癥,主要表現(xiàn)為眼底的片狀滲出及出血,也是導(dǎo)致失明的常見原因。近來研究發(fā)現(xiàn),維生素D缺乏與DR的發(fā)生也具有相關(guān)性,是DR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,且當(dāng)活性維生素D水平<15.57 g/L時(shí),發(fā)生嚴(yán)重且危及視力的DR風(fēng)險(xiǎn)顯著增高,是其他2型糖尿病病人的兩倍[17]。國外研究資料指出DR病人維生素D濃度顯著降低,且與病變嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān),維生素D水平愈低,DR愈嚴(yán)重[12]。Albert等[13]開展的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,視網(wǎng)膜新生血管易導(dǎo)致出血,骨化三醇可通過抑制其形成而發(fā)揮保護(hù)作用,并且抑制效應(yīng)隨劑量的增加愈明顯。

維生素D缺乏與DR的發(fā)生機(jī)制尚不明確,一方面維生素D可能通過抗氧化應(yīng)激效應(yīng)對(duì)血管產(chǎn)生保護(hù)作用,從而延緩視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展。另一方面維生素D可使視網(wǎng)膜組織血管內(nèi)皮轉(zhuǎn)化生長因子-β和生長因子的表達(dá)水平下調(diào),減少血管內(nèi)皮細(xì)胞及周細(xì)胞的損傷凋亡,保護(hù)血-視網(wǎng)膜屏障,改善血管通透性及抑制新生血管的生成,延緩DR的進(jìn)程[14]。另外有學(xué)者發(fā)現(xiàn)DR的發(fā)病可能與維生素D受體FokI、Apa I 及Tap I基因多態(tài)性有關(guān)[15]。維生素D可能成為防治DR的新靶點(diǎn),及時(shí)補(bǔ)充活性維生素D可能預(yù)防或延緩DR的發(fā)生。

3.3 維生素D與糖尿病腎病 大量研究數(shù)據(jù)顯示25(OH)D3的缺乏或不足與慢性腎臟病存在相關(guān)性,已成為糖尿病腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在糖尿病腎病病人中,維生素D不足和缺乏更為常見, 而且維生素D的濃度與腎損傷嚴(yán)重程度及尿白蛋白排泄率呈負(fù)相關(guān)[16]。Bonakdaran 等[17]研究發(fā)現(xiàn)有微量白蛋白尿的2型糖尿病病人存在維生素D的缺乏,活性維生素D治療8 周后,微量白蛋白尿含量明顯降低,提示維生素D對(duì)糖尿病腎病起保護(hù)作用,其可能發(fā)生機(jī)制:(1)維生素D可抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAAS),RAAS的激活是導(dǎo)致糖尿病腎病的重要因素。Guan等[18]研究指出糖尿病腎病早期使用血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可以抑制RAAS,使尿蛋白的排泄降低,減輕腎間質(zhì)纖維化、腎小球硬化。(2)糖尿病腎病早期重要的病理改變之一是足細(xì)胞損傷,腎小球足細(xì)胞是濾過屏障的重要組成部分,其功能和結(jié)構(gòu)受損都會(huì)導(dǎo)致蛋白尿的發(fā)生。高糖狀態(tài)可使足細(xì)胞數(shù)目減少,并誘導(dǎo)其脫落及凋亡,導(dǎo)致糖尿病腎病的發(fā)生[19]。有動(dòng)物研究表明給予維生素D干預(yù)后糖尿病腎病大鼠足細(xì)胞上述病理變化明顯改善,蛋白尿減少[20]。(3)除以上機(jī)制外,維生素D還可通過改善胰島素敏感性以及抗氧化應(yīng)激、抗炎機(jī)制延緩糖尿病腎病的進(jìn)展。

綜上所述,維生素D缺乏或不足可能是糖尿病微血管并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,上述研究指出補(bǔ)充維生素D對(duì)DPN、腎病及視網(wǎng)膜病變等可能起不同程度保護(hù)作用,為進(jìn)一步研究糖尿病微血管并發(fā)癥的防治具有重要價(jià)值。

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黑龍江省哈爾濱市，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科

姜曉艷，Email: Jiangxy1963@126.com

R 587.2

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2017.12.024

2016-12-18)