史晶晶(綜述)，胡 玲(審校)

(南昌大學(xué)a.研究生院醫(yī)學(xué)部 2014級，南昌 330006； b.第三附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，南昌 330008)

糖尿病性骨質(zhì)疏松發(fā)病機制的研究進展

史晶晶a,b(綜述)，胡 玲b(審校)

(南昌大學(xué)a.研究生院醫(yī)學(xué)部 2014級，南昌 330006； b.第三附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，南昌 330008)

糖尿病性骨質(zhì)疏松癥(DO)是一種與糖尿病相關(guān)的慢性疾病，屬繼發(fā)性骨質(zhì)疏松(OP)，以高血糖和骨密度(BMD)減低為特點。糖尿病患者OP發(fā)病率明顯升高，且易致病理性骨折、致殘率高。本文分析DO與高血糖、胰島素及胰島素樣生長因子(IGF)、細胞因子、微血管病變、降糖藥物的使用、遺傳因素及性激素的關(guān)系。表明DO是一種多因素的代謝性骨病，發(fā)病機制錯綜復(fù)雜。深入研究該病的發(fā)病機制，積極治療基礎(chǔ)疾病，嚴格控制血糖，篩查并及時控制OP相關(guān)危險因素，有利于防治OP。

糖尿?。?骨質(zhì)疏松； 發(fā)病機制

骨質(zhì)疏松癥(OP)屬于老年性疾病，是以單位體積內(nèi)骨組織量下降為特征的代謝性骨病變。糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病，由于人們生活方式的改變及人口老齡化，其發(fā)病率呈不斷上升趨勢，嚴重影響了患者生活質(zhì)量。糖尿病是OP性骨折的危險因素之一[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，超過50%糖尿病患者可并發(fā)OP[2]，而兩種疾病的并發(fā)會加速OP的發(fā)展，增加了糖尿病患者治療和康復(fù)的難度[3]。本文對糖尿病性骨質(zhì)疏松(DO)發(fā)病機制的研究進展作一綜述，為該病的防治提供依據(jù)。

1 糖尿病與OP的關(guān)系

1型糖尿病(T1DM)患者骨量減少、OP發(fā)病率高達48%～72%，其中絕經(jīng)前女性患者的骨折發(fā)生率顯著高于非糖尿病人群[4]。血糖控制較差的2型糖尿病(T2DM)患者相較于血糖控制良好和非糖尿病人群，其骨折發(fā)生率增高達47%～62%，骨脆性更為明顯，表明高血糖對骨形成存在損傷作用[5-6]。由此可見，與正常人群相比，T1DM和T2DM患者OP發(fā)病率均明顯升高。糖尿病患者骨轉(zhuǎn)換生物標志物均發(fā)生顯著變化，T1DM、T2DM患者骨鈣素(BGP)水平均顯著下降，提示其處于低骨轉(zhuǎn)換率狀態(tài)，從而造成體內(nèi)骨礦物質(zhì)丟失，導(dǎo)致DO的發(fā)生[7-8]。

2 DO發(fā)病機制

2.1高血糖

2.1.1 高血糖對鈣、磷、維生素D代謝的影響

大量動物實驗及臨床研究證明，高血糖可影響體內(nèi)鈣、磷、維生素D代謝，造成骨基質(zhì)、骨礦物質(zhì)代謝紊亂，進而引發(fā)DO[9-11]。糖尿病患者長期處于高血糖狀態(tài)使機體多系統(tǒng)功能發(fā)生改變，一方面引起滲透性利尿，導(dǎo)致鈣、磷排泄增加；另一方面影響腎小管對鈣、磷的重吸收，血鈣水平下降，刺激甲狀旁腺激素(PTH)水平上升，從而增加破骨細胞活性，促進骨吸收，降低骨密度(BMD)[10]。

2.1.2 高血糖對破骨細胞的影響

在一項對糖尿病小鼠的研究中，發(fā)現(xiàn)其破骨細胞的數(shù)量明顯增加，調(diào)節(jié)該細胞增殖、分化的相關(guān)介質(zhì)，如NF-κB受體活化因子配體(RANKL)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、血管內(nèi)皮生長因子-A(VEGF-A)及巨噬細胞集落刺激因子(MCSF)等表達水平也呈顯著上升[12]。高血糖可通過糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)促進骨吸收因子TNF-α、IL-6的合成、分泌，增加破骨細胞活性，從而促進骨吸收[13]。在另一項對糖尿病小鼠的研究中，糖尿病小鼠顱骨愈合程度明顯低于非糖尿病小鼠，僅為后者的40%，而若以AGEs對非糖尿病小鼠預(yù)處理，其顱骨愈合程度相較于未處理者明顯降低，提示AGEs參與了骨重建過程，具有增加骨吸收、減少骨形成的作用[14]。

2.1.3 高血糖對成骨細胞的影響

高糖可通過多種途徑誘導(dǎo)成骨細胞凋亡，包括蛋白激酶C(PKC)活化、AGEs形成及氧化應(yīng)激等，從而抑制成骨細胞的分化；高糖環(huán)境下BGP、轉(zhuǎn)錄因子Dlx5c-bfal/Runx-2及Ⅰ型膠原等表達水平可呈下降趨勢；高糖還可激活細胞內(nèi)的cAMP/PKA/ERK信號通路，刺激骨髓間充質(zhì)干細胞(BMSCs)中抵抗素及過氧化物酶增殖物激活受體(PPAR-γ)等生脂標記物的表達，進而抑制成骨細胞的增殖、分化[11]。成骨細胞的分化、增殖減少，其分泌的堿性磷酸酶(ALP)和BGP隨之下降，進而導(dǎo)致骨形成減少[15]。

2.2胰島素及胰島素樣生長因子(IGF)

2.2.1 胰島素對骨代謝的影響

T1DM、T2DM患者均存在胰島素相對或絕對不足，而胰島素不足可影響機體骨代謝過程，導(dǎo)致DO的發(fā)生、發(fā)展[16]。胰島素不足引發(fā)OP的機制主要為：1)胰島素可協(xié)同PTH對腎臟1-α羥化酶的活性進行調(diào)節(jié)，刺激1，25-(OH)2D3的合成，從而促進腸鈣吸收。胰島素不足可影響1-α羥化酶的活性，腸鈣吸收下降，PTH分泌增加，從而刺激破骨細胞活性增強，促進骨吸收，導(dǎo)致骨代謝障礙[17]。2)胰島素可直接刺激成骨細胞表面的胰島素受體，促進細胞內(nèi)氨基酸蓄積以及骨基質(zhì)、骨膠原的合成、分泌。因此，胰島素不足可降低成骨細胞活性，引起骨礦化障礙、骨形成和轉(zhuǎn)換受阻[18]。3)胰島素可抑制腺苷酸環(huán)化酶(AC)活性，導(dǎo)致環(huán)磷酸腺苷(cAMP)合成減少，骨吸收下降。胰島素不足時AC活性增強，cAMP合成增多，導(dǎo)致骨吸收增強，骨量丟失[19]。4)胰島素不足可影響成骨細胞合成、分泌BGP，影響骨轉(zhuǎn)換、骨更新，從而降低骨礦化速率，骨吸收大于骨形成[20]。5)胰島素不足還可促進骨膠原分解，減少其合成，導(dǎo)致骨基質(zhì)形成不足，骨礦化障礙。6)胰島素可抑制高血糖對BMSCs的毒性作用。胰島素分泌不足可加強該毒性作用，從而影響B(tài)MSCs分化為成骨細胞。

2.2.2 IGF對骨代謝的影響

IGF是一種多肽蛋白物質(zhì)，其分子結(jié)構(gòu)上與胰島素相似，包括IGF-1和IGF-2。IGF-1是長骨生長的必需因子之一，可刺激骨原細胞DNA的合成，促進成骨細胞的分化，使成骨細胞數(shù)量上升；能促使成骨細胞攝取氨基酸，刺激骨膠原合成、分泌；還可抑制骨膠原降解，從而調(diào)節(jié)骨吸收，維持骨量平衡[21]。IGF-2是一種多功能細胞增殖調(diào)控因子，OP患者BMD與IGF-2水平同時降低，表明IGF-2和OP有一定關(guān)系[22]。

2.3細胞因子對骨代謝的影響

2.3.1 TNF-α

TNF-α主要產(chǎn)生于單核-巨噬細胞，具有多種生物學(xué)作用。不僅具有殺傷或抑制腫瘤細胞、抗感染等作用，還能抑制成骨細胞功能和刺激破骨細胞增殖、分化，降低骨組織內(nèi)鈣的沉積，減少骨礦化。Cesarec等[23]研究證實，長期高血糖促進AGEs水平上升，而AGEs結(jié)合于晚期糖化終產(chǎn)物受體(RAGE)促進Jurkat細胞合成分泌TNF-α，導(dǎo)致破骨細胞活性增加，從而加速骨量丟失。

2.3.2 IL-1

IL-1主要產(chǎn)生于單核-巨噬細胞，對骨代謝有一定影響，可使骨吸收增強2～4倍[24]。它一方面可直接促進破骨細胞前體細胞的分化成熟，導(dǎo)致破骨細胞活性增強；另一方面可間接通過其他細胞因子和激素介導(dǎo)，促進破骨細胞分化成熟，進而刺激骨的快速分解。糖尿病患者存在AGEs水平上升，Okazaki[25]利用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)技術(shù)檢測到AGEs可升高IL-1表達水平，從而使糖尿病患者體內(nèi)骨吸收增加。

2.3.3 IL-6

IL-6是一種多能性細胞因子，主要由纖維母細胞、單核巨噬細胞等產(chǎn)生。實驗證實，IL-6與骨吸收密切相關(guān)[26]。成骨細胞、破骨細胞均有IL-6及其受體mRNA表達，IL-6可誘導(dǎo)破骨細胞基因表達，促進其分化、成熟，從而刺激骨吸收增加、骨形成減少[27]。T2DM患者處于高糖狀態(tài)刺激AGEs水平上升，而AGEs通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)途徑,促進人成骨肉瘤MG63細胞分泌IL-6，從而增加骨吸收[28]。

2.3.4 瘦素

瘦素主要由脂肪細胞分泌，具有多種生物學(xué)效應(yīng)，主要表現(xiàn)在抑制食欲、增加能量消耗、影響脂肪合成及內(nèi)分泌。研究發(fā)現(xiàn)，瘦素受體表達于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及多種外周組織，可能是一種協(xié)調(diào)體質(zhì)量、骨量與性腺功能關(guān)系的細胞因子[29]。另瘦素可抑制人骨髓基質(zhì)細胞向脂肪細胞、破骨細胞分化，促進其向成骨細胞分化，從而刺激骨形成，維持骨量和骨質(zhì)量[30]。瘦素是成骨細胞基因編碼產(chǎn)物，與成骨細胞功能及骨量關(guān)系密切。胰島素可促進瘦素的分泌，因此早期T2DM患者血清瘦素水平較高，表現(xiàn)為瘦素抵抗，而瘦素抵抗與骨量較高相關(guān)[31]。

2.3.5 轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)

TGF-β是一種多功能多肽物，機體多種細胞均可分泌。實驗證實，低濃度TGF-β可促進破骨細胞的分化，高濃度則抑制其分化[32]。這可能與TGF-β改變了細胞上RANKL/OPG比例相關(guān)，即低濃度可促使RANKL/OPG比例上升，高濃度則促使該比例降低[33]。有研究[34]顯示糖尿病大鼠腎組織中下TGF-β表達明顯增加。提示，糖尿病患者TGF-β上升是骨量減少、骨脆性增加的重要因素之一。

2.3.6 骨保護素(OPG)

OPG主要由成骨細胞譜系的細胞合成分泌，可與NF-κB受體活化因子(RANK)競爭性地結(jié)合RANKL，導(dǎo)致破骨細胞分化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑被阻滯，從而抑制破骨細胞分化[35]。OPG還對成熟破骨細胞的活性具有抑制作用，從而刺激破骨細胞凋亡。有文獻[36]報道，T2DM女性患者血清OPG水平比健康對照組低約30%，可能是由于糖尿病患者體內(nèi)鈣、磷代謝紊亂，AGEs水平上升，成骨細胞活性被抑制，導(dǎo)致OPG合成分泌減少。有研究[37]表明，OPG是機體成骨、破骨的重要偶聯(lián)因子，不僅具有抗骨吸收作用，還可調(diào)節(jié)破骨細胞活性及其分化。

2.4微血管病變對OP的影響

糖尿病患者存在不同程度微血管病變，可影響骨的血流分布和神經(jīng)營養(yǎng)，毛細血管通透性增加，微血管基膜增厚，造成骨組織相對供血不足和缺氧，影響骨重建，促進DO的發(fā)展[38]。糖尿病腎病時腎小管濾過、重吸收功能受損，尿鈣排泄增多，導(dǎo)致血鈣下降，代償性引起PTH分泌、骨鈣入血，從而影響骨的礦化[39]。糖尿病周圍神經(jīng)病變可引起調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)運動的反射障礙，關(guān)節(jié)和韌帶在負重時不能平衡重力負荷，骨組織在機械壓力下發(fā)生微細骨折，從而壓迫骨內(nèi)微血管，導(dǎo)致骨營養(yǎng)缺乏，最終造成OP的發(fā)生[40-41]。

2.5降糖藥物對OP的影響

2.5.1 噻唑烷二酮類

羅格列酮、環(huán)格列酮和毗格列酮均能高選擇性的激動PPAR-γ，可誘導(dǎo)BMSCs向脂肪細胞表達，抑制成骨細胞的生成，導(dǎo)致細胞活性下降，造成骨形成率下降，已分化的骨細胞則不受其影響[42]。噻唑烷二酮類可造成糖尿病患者骨量丟失及骨折風(fēng)險增加，且骨量的丟失程度與藥物劑量、使用時間有關(guān)[43]。

2.5.2 磺脲類

磺脲類藥物可能是通過增加cAMP而對磷酸酯酶催化劑的降解產(chǎn)生干擾，從而抑制酶的活性，增加鈣鹽丟失[44]。它還能降低MC3T3E1細胞存活率，誘導(dǎo)成骨細胞自噬和凋亡的發(fā)生，抑制成骨細胞分化[45]。

2.6其他因素

2.6.1 遺傳因素

DO的發(fā)生發(fā)展可能與遺傳有一定的關(guān)系。程潔等[46]認為，T2DM患者骨量與維生素D受體(VDR)、I膠原受體(COLIA)和雌激素受體(EsR)基因多態(tài)性密切相關(guān)。另有研究[47]證實，基因型為Bb的糖尿病患者BMD低于基因型為bb型的患者，高于基因型為BB型的患者，表明BMD可被VDR基因多態(tài)性影響。

2.6.2 性激素

破骨細胞、成骨細胞上均有雌激素受體(ER)表達，雌激素主要通過ER對這兩種細胞發(fā)揮作用，從而抑制骨吸收、促進骨形成。雌激素缺乏則引起這兩種細胞的作用失衡。而隨著女性絕經(jīng)年限、年齡的不斷增加，雌激素水平隨之顯著降低，影響成骨細胞的增殖分化及破骨細胞的吸收，導(dǎo)致骨量丟失[48]。另有研[49]究表明，T2DM男性患者血清睪酮水平與髖部BMD也呈一定相關(guān)性，可能由于睪酮可直接或經(jīng)轉(zhuǎn)化為雌激素，從而對骨代謝進行調(diào)節(jié)。

3 結(jié)語

DO是一種多因素的代謝性骨病，發(fā)病機制錯綜復(fù)雜。進一步深入研究該病的發(fā)病機制，積極治療基礎(chǔ)疾病，嚴格控制血糖，篩查并及時控制OP相關(guān)危險因素，有利于有效地預(yù)防和治療OP，提高患者的生活質(zhì)量。

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(責(zé)任編輯：羅芳)

ResearchProgressinPathogenesisofDiabeticOsteoporosis

SHIJing-jinga,b,HULingb

(a.2014GradeofMedicineDepartmentofGraduateSchool,NanchangUniversity,Nanchang330006,China; b.DepartmentofEndocrinology,theThirdAffiliatedHospitalofNanchangUniversity,Nanchang330008,China)

Diabetic osteoporosis(DO) is a chronic disease associated with diabetes mellitus.It belongs to the secondary osteoporosis(OP),which is characterized by hyperglycemia and reduction of bone mineral density.The incidence of OP is increasing in patients with diabetes,and it is prone to cause pathological fracture and disability.The relationships of DO to hyperglycemia,insulin,insulin-like growth factor,cytokines,microvascular lesion,hypoglycemic agents,genetic factors and sex hormones show that DO is a multifactorial metabolic bone disease with complex pathogenesis.The in-depth study of pathogenesis,active treatment of underlying disease,strict control of blood glucose and screening and timely control of risk factors are conducive to the prevention and treatment of OP.

diabetes; osteoporosis; pathogenesis

R587.1

A

1009-8194(2017)08-0097-04

2017-03-06

史晶晶(1983—)，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事內(nèi)分泌與代謝學(xué)的研究。

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.08.040