唐蒙蒙 劉天伯 綜述 王 晶 審校

LMR與婦科惡性腫瘤預(yù)后的研究進展

唐蒙蒙 劉天伯 綜述 王 晶 審校

大量醫(yī)學研究已證實炎癥與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。在近年來的醫(yī)學臨床研究中，也逐漸證實并闡述了腫瘤相關(guān)性炎癥反應(yīng)在腫瘤的預(yù)后中發(fā)揮著重要作用。而且，腫瘤相關(guān)性炎癥反應(yīng)可通過患者的中性粒細胞、淋巴細胞和單核細胞等多種外周血象指標反映出來，同時，腫瘤患者的外周血淋巴細胞與單核細胞的比值，即淋巴細胞/單核細胞(LMR)，在婦科惡性腫瘤的診斷及預(yù)后中發(fā)揮著重要作用。在國內(nèi)外很多研究中，已將LMR在消化、血液等多個系統(tǒng)發(fā)生的惡性腫瘤預(yù)后中的重要作用給予闡述，而其在婦科生殖系統(tǒng)的腫瘤領(lǐng)域的研究進展，國內(nèi)外鮮有報道。因此，本文主要就LMR對婦科常見惡性腫瘤預(yù)后的研究進展進行綜述。

淋巴細胞與單核細胞比值；婦科腫瘤；預(yù)后；炎性因子

近年來，炎癥與腫瘤關(guān)系的研究越來越深入。早在1881年，Virchow[1]發(fā)表過的一份報告深入描述了二者之間的密切關(guān)系。另有研究表明[2-3]，在癌癥的發(fā)生及進展過程中，炎癥反應(yīng)參與其中，并且發(fā)揮著關(guān)鍵作用。隨著對腫瘤的分子生物學及免疫機制的研究日益增多，在近年來的醫(yī)學臨床研究中，也逐漸證實并闡述了腫瘤相關(guān)炎癥反應(yīng)在腫瘤的預(yù)后中發(fā)揮著重要作用。近年來，腫瘤相關(guān)性炎癥反應(yīng)已成為國內(nèi)外的研究熱點，而且，它可通過淋巴細胞與單核細胞比率(LMR)、CA-125等外周血象指標反映出來。有報道提出這些指標可作為多種腫瘤的獨立預(yù)后生物學標志物[4]。然而，對于其在婦科惡性腫瘤領(lǐng)域的研究，國內(nèi)外鮮有報道。因此，本文主要就LMR在婦科常見惡性腫瘤預(yù)后的研究新進展做一綜述。

1 LMR參與腫瘤進展的機制

1.1 淋巴細胞參與腫瘤進展的機制

淋巴細胞作為參與人體體液和細胞免疫反應(yīng)的重要細胞。大量研究已經(jīng)表明，淋巴細胞的數(shù)量及其百分比的動態(tài)可反映出機體的免疫功能的波動。因此，它可作為監(jiān)視惡性腫瘤免疫的細胞之一。當機體產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)時，它所發(fā)揮的作用極其關(guān)鍵。國外有研究表明，CD8+T細胞(又稱抑制性細胞毒性T細胞，功能為抑制免疫應(yīng)答活化階段)在體內(nèi)調(diào)控腫瘤的機制如下：它可直接通過細胞介導(dǎo)的細胞毒性與浸潤的CD8+T細胞破壞腫瘤細胞；還可通過CD8+T細胞產(chǎn)生可以改變腫瘤微環(huán)境的因子，影響腫瘤基質(zhì)細胞，進而抑制腫瘤的發(fā)展[5]。此外，國外相關(guān)研究也表明淋巴細胞可誘導(dǎo)CD8+T細胞毒性細胞的死亡，進而抑制腫瘤細胞的增殖和遷移[6]。有研究表明，淋巴細胞計數(shù)低下可能提示機體免疫功能狀態(tài)不良，可能下調(diào)了機體對腫瘤的免疫反應(yīng)，削弱免疫系統(tǒng)的功效，從而在腫瘤的進展和轉(zhuǎn)移上起到了促進作用[7]。此外，低淋巴細胞計數(shù)與患者總生存期(OS)的減少存在相關(guān)性，在早期的一些前瞻性研究中，已證實了二者之間所存在的密切聯(lián)系，如在轉(zhuǎn)移性乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤等腫瘤中曾有過相關(guān)研究及報道[8]。因此，低淋巴細胞計數(shù)所致的機體免疫對腫瘤組織生長的控制力減弱，可導(dǎo)致其整體預(yù)后不良。

1.2 單核細胞參與腫瘤進展的機制

單核細胞在參與腫瘤的發(fā)生中發(fā)揮著顯著的作用，在其發(fā)展中也產(chǎn)生極大的影響。它作為機體免疫的關(guān)鍵細胞，可通過機體局部的免疫抑制，使腫瘤微環(huán)境發(fā)生改變，進而促進了腫瘤的進展[9]。在腫瘤微環(huán)境中，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)巨噬細胞存在于多種惡性腫瘤組織中，并活躍在腫瘤組織周圍，可以通過分泌和產(chǎn)生多種腫瘤趨化因子、生長因子和細胞因子等，促進腫瘤血管的生成，加快腫瘤的進展。由于腫瘤相關(guān)巨噬細胞起源于機體的循環(huán)血中，也是單核細胞，因此，它的存在及形成可通過單核細胞反映出來[10]。所以，可將外周血中的單核細胞的絕對值作為其生物學標記。最新研究顯示，單核細胞計數(shù)增高已經(jīng)被證明與結(jié)直腸癌和肺腺癌等惡性腫瘤的預(yù)后不良相關(guān)[11-12]。因此，單核細胞數(shù)值的高低對于預(yù)測其預(yù)后具有一定提示及指導(dǎo)價值。

淋巴細胞降低和或單核細胞升高往往提示腫瘤患者的預(yù)后不良。Nishimaima等[13]在有關(guān)實體瘤的LMR預(yù)后評價中進行了系統(tǒng)評價和薈萃分析得出結(jié)論，低LMR可作為各種癌癥預(yù)后不良的預(yù)后指標。此外，在對20248例癌癥患者進行的56項研究中，Gu等[14]證實了低LMR與一些臨床病理特征有著顯著的相關(guān)性，這些臨床病理特征可表明其預(yù)后不良和疾病的侵襲性。通過這項研究的結(jié)果可得出，LMR降低意味著癌癥患者的整體預(yù)后差。最近的研究表明，LMR是一種經(jīng)濟、方便獲取和可重復(fù)性好的檢測指標，在實體瘤和血液惡性腫瘤，如鼻咽癌、胰腺癌和淋巴瘤等惡性腫瘤患者的預(yù)后預(yù)測上發(fā)揮著重要作用[15]。因此，LMR可更廣泛地應(yīng)用于惡性腫瘤預(yù)后的評價與預(yù)測。

2 LMR與婦科常見惡性腫瘤預(yù)后的研究進展

2.1 LMR與宮頸癌的預(yù)后

有研究發(fā)現(xiàn)宮頸癌患者的外周血、腫瘤組織中及腫瘤邊緣，均有較低的淋巴細胞，可促進腫瘤細胞增殖與轉(zhuǎn)移，進而導(dǎo)致宮頸癌患者的預(yù)后不良[16-17]。最近，Chen等[18]的研究也表明LMR減少與進行根治性手術(shù)的Ⅰb1～Ⅱa期宮頸癌患者預(yù)后不良有關(guān)。其后，有關(guān)LMR與宮頸癌預(yù)后預(yù)測的研究逐漸增多，包括對術(shù)前LMR、姑息性放射治療及化學治療前外周血LMR的檢驗，進而對其與預(yù)后的相關(guān)性研究等。雖然各研究設(shè)置的LMR臨界值不一，但LMR的降低提示總體預(yù)后不佳，已逐漸在醫(yī)學界達成共識。然而，近年來，miRNAs與宮頸癌的預(yù)后研究也越來越受到大家的關(guān)注。最新研究表明，已有近70個miRNAs已經(jīng)被證實與宮頸癌的預(yù)后有關(guān)[19]。例如，miR-155在宮頸癌組織中明顯上調(diào)，高miR-155表達水平的患者OS低于miR-155表達較低的患者，從而證實了miR-155可能將成為宮頸癌的預(yù)后生物標志物[20]。而在另一項研究中，miR-126水平較低的患者OS明顯低于miR-126較高的患者，miR-126高表達與OS呈正相關(guān)[21]。但在大多數(shù)的miRNAs與宮頸癌的預(yù)后研究中，僅得出LMR可能將成為宮頸癌的預(yù)后生物標志物的研究結(jié)果。而且，miRNAs高表達與宮頸癌預(yù)后呈正負相關(guān)尚無一致的結(jié)論，另外，其臨床應(yīng)用中，檢測的便捷性不及LMR。因此，LMR在宮頸癌患者的預(yù)后預(yù)測中發(fā)揮的價值遠遠超過miRNAs等指標。

2.2 LMR與卵巢癌的預(yù)后

卵巢癌是婦科常見的腫瘤之一，發(fā)病往往較隱匿，其生物學行為具有早期擴散的特征。其5年總生存率低于45%，晚期卵巢癌患者則降低至25%[22]。目前，上皮性卵巢癌是婦科惡性腫瘤中病死率最高的腫瘤，因此，對于卵巢癌預(yù)后的早期預(yù)測研究尤為重要。在一項將LMR作為晚期上皮性卵巢癌的預(yù)后因素進行多中心回顧性研究中，通過對672例晚期上皮性卵巢癌患者的數(shù)據(jù)分析，該研究是基于包括LMR、血清CA-125水平和FIGO分期等的Cox回歸模型，通過Cox回歸模型的多因素分析得出，低LMR(≤3.45)是卵巢癌無進展生存期(PFS)(HR=1.721，95%CI：1.505～1.969，P<0.001)和OS(HR=1.625，95%CI：1.388～1.895，P<0.001)的獨立預(yù)后因子[23]。該項研究也對LMR和CA-125在預(yù)測卵巢癌生存預(yù)后的敏感性和特異性進行了研究，通過ROC曲線分析，LMR的最佳截斷值為3.45，其特異性為86.7%，AUC值為0.813(95%CI：0.779～0.847)；而CA-125的截斷值為35 U/mL，其特異性為73.6%，AUC值為0.767(95%CI：0.730～0.804)。因此，在卵巢癌的預(yù)后研究中，LMR的預(yù)測價值優(yōu)于CA-125等指標，具有更大的臨床應(yīng)用價值。

2.3 LMR與子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后

在歐洲和北美洲，子宮內(nèi)膜癌是最常見的婦科惡性腫瘤，近年來，其發(fā)病率和死亡率有所增加。據(jù)估計，2017年子宮內(nèi)膜癌的新發(fā)病例及死亡病例分別可高達61 380和10 920[22]。在最新研究中，LMR已被證實為子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后因子[24]。Eo等[24]評估了術(shù)前LMR對255例經(jīng)手術(shù)切除的子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后的影響。在ROC曲線上選擇的最佳LMR截斷點為3.28。根據(jù)Kaplan-Meier分析，低LMR和高LMR組的5年無瘤生存率分別為64.5%和93.9%(P<0.0001)，這兩組的5年總生存率分別為76.7%和96.5%(P<0.0001)。通過分析DFS的多因素Cox比例風險模型，可以得出，LMR(≤3.28)(HR=0.10，95%CI：0.03～0.22，P<0.0001)、組織學分級(G1)(HR=9.57，95%CI：2.08～44.01，P=0.0037)和FIGO階段(Ⅰ～Ⅱ期)(HR=8.14，95%CI：3.14 ～21.11，P<0.0001)均被證實為DFS的獨立預(yù)后因素；同時，OS的Cox比例風險模型的多因素分析中可得出，LMR(HR=0.07，95%CI=0.02～0.24，P<0.0001)和FIGO分期(HR=18.67，95%CI=4.08～85.50，P<0.0001)是OS的獨立預(yù)后因素。因此，LMR是DFS和OS的獨立預(yù)后因素。 此外，也有研究表明，miR-21可作為子宮內(nèi)膜癌的新型生物學標志物[25]。由于目前國內(nèi)外關(guān)于miRNAs與子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的研究極少，尚需多中心、大樣本量的研究證實其預(yù)后價值。因此，LMR在子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后價值明顯大于miRNAs等生物標志物，更適合早日應(yīng)用于臨床，盡早地發(fā)揮其預(yù)后價值。

3 小結(jié)與展望

LMR與婦科常見惡性腫瘤預(yù)后的研究得到越來越多的關(guān)注，也在更多惡性腫瘤中逐漸得到進一步的證實。隨著醫(yī)學界對LMR更深入地研究，未來LMR極有可能成為實驗室檢查中獨立的預(yù)后指標，可以獨立評價腫瘤患者的預(yù)后，真正做到早期預(yù)測患者的生存預(yù)后，從而為患者帶來福音。在LMR的臨床檢測應(yīng)用中，它本身特有獲取簡便、廉價、速度快等優(yōu)點，不僅方便應(yīng)用于臨床，而且，不會過多增加患者的身體和經(jīng)濟負擔。因此，在婦科常見惡性腫瘤的預(yù)后評估等臨床工作中將會有很大的潛質(zhì)及發(fā)展空間。但是，目前，對于LMR的動態(tài)變化的研究較少，也極有可能成為之后研究的熱點，從而做到對患者的預(yù)后進行一個長期動態(tài)的監(jiān)測及評價，并指導(dǎo)臨床治療，乃至婦科惡性腫瘤的早期篩查。LMR能否作為惡性腫瘤早期篩查的指標仍有待進一步的探討及研究。

1 Virchow R.An address on the value of pathological experiments[J].Br Med J，1881，2(1075)：198-203.

2 Diakos CI，Charles KA，McMillan DC，et al.Cancer-related inflammation and treatment effectiveness[J].Lancet Oncol，2014，15(11)：493-503.

3 Shalapour S，Karin M.Immunity，inflammation，and cancer：an eternal fight between good and evil[J].J Clin Invest，2015，125(9)：3347-3355.

4 Chan JC，Chan DL，Diakos CI，et al.The lymphocyte-to-monocyte ratio is a superior predictor of overall survival in comparison to established biomarkers of resectable colorectal cancer[J].Ann Surg，2016，265(3)：539-546.

5 Minami T，Shimizu N，Yamamoto Y，et al.Identification of programmed death ligand 1-derived peptides capable of inducing cancer-reactive cytotoxic T lymphocytes from HLA-A24+ patients with renal cell carcinoma[J].J Immunother，2015，38(7)：285-291.

6 Coulie PG，Van den Eynde BJ，van der Bruggen P，et al.Tumour antigens recognized by T lymphocytes：at the core of cancer immunotherapy[J].Nat Rev Cancer，2014，14(2)：135-146.

7 Guo YH，Sun HF，Zhang YB，et al.The clinical use of the platelet/lymphocyte ratio and lymphocyte/monocyte ratio as prognostic predictors in colorectal cancer：a meta-analysis[J].Oncotarget，2017，8(12)：20011-20024.

8 Ray-Coquard I，Cropet C，Van Glabbeke M，et al.Lymphopenia as a prognostic factor for overall survival in advanced carcinomas，sarcomas，and lymphomas[J].Cancer Res，2009，69(13)：5383-5391.

9 Chanmee T，Ontong P，Konno K，et al.Tumor-associated macrophages as major players in the tumor microenvironment[J].Cancers(Basel)，2014，6(3)：1670-1690.

10 Szkandera J，Gerger A，Liegl-Atzwanger B，et al.The lymphocyte/monocyte ratio predicts poor clinical outcome and improves the predictive accuracy in patients with soft tissue sarcomas[J].Int J Cancer，2014，135(2)：362-370.

11 Hu S，Zou Z，Li H，et al.The preoperative peripheral blood monocyte count is associated with liver metastasis and overall survival in colorectal cancer patients[J].PLoS One，2016，11(6)：e0157486.

12 Kumagai S，Marumo S，Shoji T，et al.Prognostic impact of preoperative monocyte counts in patients with resected lung adenocarcinoma[J].Lung Cancer，2014，85(3)：457-464.

13 Nishijima TF，Muss HB，Shachar SS，et al.Prognostic value of lymphocyte-to-monocyte ratio in patients with solid tumors：A systematic review and meta-analysis[J].Cancer Treat Rev，2015，41(10)：971-978.

14 Gu L，Li H，Chen L，et al.Prognostic role of lymphocyte to monocyte ratio for patients with cancer：evidence from a systematic review and meta-analysis[J].Oncotarget，2016，7(22)：31926-31942.

15 Lin GN，Peng JW，Liu DY，et al.Increased lymphocyte to monocyte ratio is associated with better prognosis in patients with newly diagnosed metastatic nasopharyngeal carcinoma receiving chemotherapy[J].Tumour Biol，2014，35(11)：10849-10854.

16 Aizawa M，Gotohda N，Takahashi S，et a1.Predictive value of baseline neutrophil/lymphocyte ratio for T4 disease in wall-penetrating gastric cancer[J]．World J Surg，2011，35(12)：2717-2722.

17 Kitayama J，Yasuda K，Kawai K，et a1.Circulating lymphocyte number has a positive association with tumor response in neoadjuvant chemoradiotherapy for advanced rectal cancer[J].Radiat Oncol，2010，5(1)：47.

18 Chen L，Zhang F，Sheng XG，et a1.Decreased pretreatment lymphocyte/monocyte ratio is associated with poor prognosis in stage Ib1-IIa cervical cancer patients who undergo radical surgery[J].Onco Targets Ther，2015，8：1355-1362.

19 Granados López AJ，López JA.Multistep model of cervical cancer：participation of miRNAs and coding genes[J].Int J Mol Sci，2014，15(9)：15700-15733.

20 Fang H，Shuang D，Yi Z，et a1.Up-regulated microRNA-155 expression is associated with poor prognosis in cervical cancer patients[J].Biomed Pharmacother，2016，83：64-69.

21 Yang Y，Song KL，Chang H.Decreased expression of microRNA-126 is associated with poor prognosis in patients with cervical cancer[J].Diagn Pathol，2014，9(1)：1-5.

22 Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer statistics，2017[J].CA Cancer J Clin，2017，67(1)：7-30.

23 Zhu JY，Liu CC，Wang L，et a1.Peripheral blood lymphocyte-to-monocyte ratio as a prognostic factor in advanced epithelial ovarian cancer：a multicenter retrospective study[J].J Cancer，2017，8(5)：737-743.

24 Eo WK，Kwon S，Koh SB，et al.The lymphocyte-monocyte ratio predicts patient survival and aggressiveness of endometrial cancer[J].J Cancer，2016，7(5)：538-545.

25 Gao Y，Dai M，Liu H，et al.Diagnostic value of circulating miR-21：An update meta-analysis in various cancers and validation in endometrial cancer[J].Oncotarget，2016，7(42)：68894-68908.

RecentadvancesinprognosisofLMRassociatedwithgynecologicalmalignancies

TANGMengmeng，LIUTianbo，WANGJing

Harbin Medical University Cancer Hospital，Harbin 150081，China

A large number of medical studies have confirmed that inflammation with occurrence and development of tumor are closely related.In recent years，it has been confirmed and described that the tumor-related inflammatory response plays an important role in the prognosis of tumor.Furthermore，the tumor-related inflammatory response can be reflected by the patient′s neutrophils，lymphocytes，monocytes and other peripheral blood indicators，such as peripheral blood lymphocytes and mononuclear cells ratio(LMR).LMR plays an important role in the diagnosis and prognosis of tumor patients.In many studies from China and other countries，LMR has been described digestive，blood and other systems of malignant tumors，which it plays an important role in the prognosis.There is little domestic and foreign report on the research progress of LMR on the gynecological reproductive system.Therefore，this article reviews the effect of LMR on the prognosis of common gynecological malignancies.

Lymphocyte to monocyte ratio；Gynecological tumors；Prognosis；Inflammatory factor

哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院婦三科(哈爾濱 150081)

唐蒙蒙，女，(1990-)，碩士研究生，從事婦科惡性腫瘤的研究。

王晶，E-mail：doctortm@yeah.net

R737

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.06.017

(收稿：2017-05-07)