梅周芳　吳宜

【摘要】 支氣管哮喘是多種炎癥細(xì)胞如肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等，以及免疫細(xì)胞如T淋巴細(xì)胞等共同參與的一種以氣道慢性炎癥為主要特征的呼吸系統(tǒng)疾病。近年來對支氣管哮喘的病因、發(fā)病機(jī)制和治療機(jī)理的深入研究，尤其是與治療相關(guān)的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果的發(fā)表，為支氣管哮喘的藥物治療提供了新的指導(dǎo)方向。雖然支氣管哮喘尚不能根治，但通過合理的藥物選擇和治療能使哮喘癥狀在短時(shí)間內(nèi)得到很好的控制，減輕患者的痛苦。本文就目前支氣管哮喘治療中常見藥物種類、機(jī)制、在治療中的地位以及新型哮喘治療藥物進(jìn)行綜述，以利于支氣管哮喘的合理規(guī)范化治療。

【關(guān)鍵詞】 哮喘； 藥物治療； 進(jìn)展

支氣管哮喘是多種炎癥細(xì)胞如肥大細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞等，以及免疫細(xì)胞如T淋巴細(xì)胞等共同參與的一種以氣道慢性炎癥為主要特征的呼吸系統(tǒng)疾病。患者往往表現(xiàn)為氣道的高反應(yīng)性和可逆性氣流受限，如反復(fù)喘息、胸悶或咳嗽，嚴(yán)重者可伴有呼吸困難癥狀。其發(fā)作時(shí)間通常在清晨和/或夜里，多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療后緩解[1]。隨著對支氣管哮喘的病因、發(fā)病機(jī)制和治療機(jī)理的深入研究，目前，支氣管哮喘的臨床治療更趨于科學(xué)用藥，規(guī)范治療，支氣管哮喘患者的哮喘控制效率和生活質(zhì)量也得到了大大的提升。近年來，隨著與支氣管哮喘治療相關(guān)的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果的發(fā)表，使我們對支氣管哮喘藥物的臨床療效和應(yīng)用原則有了新的認(rèn)識(shí)，也為今后支氣管哮喘的藥物治療提供了更新，更科學(xué)和更規(guī)范的方向。本文就此作一綜述。

1 吸入糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素都是目前用于控制支氣管哮喘發(fā)作最有效的藥物，對于各年齡段的患者均有很好的療效，而且無論病情嚴(yán)重程度或分級(jí)如何，糖皮質(zhì)激素均是有效的。多個(gè)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)的結(jié)果表明，糖皮質(zhì)激素的霧化吸入能夠有效預(yù)防和控制支氣管哮喘的急性發(fā)作，減少哮喘的發(fā)作頻率，改善肺功能和降低死亡率，其臨床治療效果明顯優(yōu)于其他藥物，如長效β2受體激動(dòng)劑、白三烯調(diào)節(jié)劑、茶堿類藥物等等。支氣管哮喘患者糖皮質(zhì)激素吸入的最佳劑量需要根據(jù)患者的具體情況來調(diào)整。而且，藥物品種和給藥裝置不同，其最佳劑量也會(huì)有所調(diào)整，不能盲目采用每天幾噴、多少微克在不同藥物和裝置間來回?fù)Q算[2]。但臨床研究顯示，大部分患者吸入相對低劑量的糖皮質(zhì)激素即可臨床受益。

糖皮質(zhì)激素的主要副作用分為局部和全身性副作用。其中，局部性的副作用主要包括，反射性咳嗽、聲嘶和支氣管痙攣等。如果采用單向儲(chǔ)霧器，并且吸入后及時(shí)漱口可減少局部副作用的發(fā)生率。全身性副作用主要包括，骨質(zhì)疏松、感染和生長受限等。雖然，低、中劑量的糖皮質(zhì)激素不會(huì)影響生長激素的分泌，但對于兒童患者，長期使用糖皮質(zhì)激素治療仍存在生長受限的可能性，故兒童患者使用糖皮質(zhì)激素治療過程中需要進(jìn)行長期嚴(yán)密的監(jiān)測。

臨床上常用的吸入型糖皮質(zhì)激素主要有氟替卡松、丙酸倍氯米松和布地奈德等。環(huán)索奈德是一種新型的吸入型糖皮質(zhì)激素，屬于腎上腺皮質(zhì)激素類藥，以非活性形式給藥，被氣道的內(nèi)源性酯酶當(dāng)場活化，達(dá)到目標(biāo)器官——肺時(shí)轉(zhuǎn)化成活性成分，一旦被活化，就表現(xiàn)出很高的局部抗炎活性[3-4]。環(huán)索奈德具有很高的脂溶性，在體內(nèi)清除快，而且在肺內(nèi)的沉積率高，在口咽部的沉積率很低，故見效快，治療效果顯著，全身副作用比布地奈德和丙酸氟替卡松低。臨床研究顯示，既往使用獲準(zhǔn)劑量10倍的日劑量，也未發(fā)現(xiàn)其對下丘腦-垂體-腎上腺軸有抑制作用[5]。環(huán)索奈德已成為支氣管哮喘臨床治療又一行之有效的選擇。在對嚴(yán)重、持續(xù)哮喘患者的Ⅲ期臨床研究中，環(huán)索奈德具有新的釋放和分布特性，可減少局部和全身不良反應(yīng)，并且可維持較高的抗哮喘活性，從而顯著降低患者對口服皮質(zhì)類固醇的需要，達(dá)到維持或改善哮喘控制的效果。在治療成人所有嚴(yán)重等級(jí)的持續(xù)性哮喘，1次/d，

劑量為160 ?g或80 ?g。對于面臨哮喘發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重哮喘患者，如病情無法得到控制且需要強(qiáng)抗炎藥，則在使用本品時(shí)可將劑量增至160 ?g[6-7]。環(huán)索奈德的出現(xiàn)拓寬激素治療支氣管哮喘的的安全劑量范圍，更有利于臨床上實(shí)現(xiàn)完全控制支氣管哮喘發(fā)作的目標(biāo)。當(dāng)吸入糖皮質(zhì)激素難以控制哮喘發(fā)作時(shí)，我們才可能選擇采用口服或靜脈等全身性的糖皮質(zhì)激素治療，并根據(jù)患者癥狀的緩解程度和肺功能恢復(fù)的程度，及時(shí)減量或停用全身性糖皮質(zhì)激素，改用吸入糖皮質(zhì)激素進(jìn)行后續(xù)治療。

2 β2受體激動(dòng)劑

β2受體激動(dòng)劑屬于支氣管舒張劑類藥物，具有松弛平滑肌，減少血管滲出，增強(qiáng)纖毛清除功能的作用。而且對Eos介質(zhì)的釋放具有調(diào)節(jié)作用。β2受體激動(dòng)劑分為口服型（如班布特羅、緩釋沙丁胺醇和特布他林等）和速效吸入型（如非諾特羅、沙丁胺醇、吡布特羅和瑞普特羅等）。長效型β2受體激動(dòng)劑主要用于控制支氣管哮喘的夜間發(fā)作。目前，臨床上以速效吸入型β2受體激動(dòng)劑為主，因?yàn)槠渲蛔饔糜诰植繗獾溃聿涣挤磻?yīng)少，而且還能預(yù)防運(yùn)動(dòng)性哮喘發(fā)作。但在支氣管哮喘的長期治療中速效吸入型β2受體激動(dòng)劑常對哮喘癥狀的控制以及對呼氣流量峰值的變異和氣道高反應(yīng)性的控制效果并不理想[8]。

2.1 短效β2受體激動(dòng)劑 吸入型短效β2受體激動(dòng)劑是按需治療急性哮喘發(fā)作的首選藥物，目前臨床上常用的有沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇和吡布特羅等。吸入型短效β2受體激動(dòng)劑能夠在短時(shí)間內(nèi)（通常為3～5 min）擴(kuò)張支氣管、增加氣流量。另外，吸入型短效β2受體激動(dòng)劑對運(yùn)動(dòng)型哮喘也有很好的預(yù)防作用。吸入型短效β2受體激動(dòng)劑的全身副作用主要包括頭痛、心動(dòng)過速、骨骼肌顫動(dòng)、矛盾性支氣管痙攣、高血糖和低血鉀等，在老年支氣管哮喘的患者或高劑量吸入時(shí)發(fā)生率較高。另外，頻繁使用吸入型短效β2受體激動(dòng)劑有增加死亡的風(fēng)險(xiǎn)[9]。如果使用頻率為>2 d/周，則提示患者的支氣管哮喘未得到控制，需要使用吸入糖皮質(zhì)激素或增加吸入糖皮質(zhì)激素的劑量。一項(xiàng)多中心、雙盲的對照試驗(yàn)結(jié)果顯示，1.25 mg的左旋沙丁胺醇對支氣管的擴(kuò)張作用要優(yōu)于2.5 mg的沙丁胺醇，而且，患者對左旋沙丁胺醇耐受性也高于沙丁胺醇[10]。

2.2 長效β2受體激動(dòng)劑 長效β2受體激動(dòng)劑主要包括福莫特羅和沙美特羅。目前，臨床上不推薦單獨(dú)使用來治療和控制哮喘，通常與吸入型糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，其療效優(yōu)于吸入型糖皮質(zhì)激素的單一治療。但是，在哮喘急性發(fā)作時(shí)，不推薦使用此類藥物來緩解癥狀。長效β2受體激動(dòng)劑聯(lián)合低劑量吸入型糖皮質(zhì)激素能夠有效緩解持續(xù)性哮喘患者的臨床癥狀，改善肺功能，降低哮喘發(fā)作的頻率，還能夠減少短效β2受體激動(dòng)劑的使用劑量[11]。

2.3 吸入型糖皮質(zhì)激素和長效β2受體激動(dòng)劑的復(fù)方制劑 舒利迭和信必可是吸入型糖皮質(zhì)激素和長效β2受體激動(dòng)劑的復(fù)方藥物，其中舒利迭是由丙酸氟替卡松和沙美特羅構(gòu)成的，信必可是由布地奈德和福莫特羅構(gòu)成的。臨床研究顯示，當(dāng)吸入型糖皮質(zhì)激素和長效β2受體激動(dòng)劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，其取得的臨床療效相比增加吸入型糖皮質(zhì)激素的劑量要更好[12-13]。對于患者而言，復(fù)方制劑使用起來更方便，可提高患者對藥物治療的依從性，從而提高支氣管哮喘的臨床療效。在2012年GINA和中國哮喘防治指南中，均建議這種復(fù)方制劑作為中、重度持續(xù)性哮喘的首選藥物。最近，還有學(xué)者提出，僅需要一種含有福莫特羅的吸入型復(fù)方制劑，就能夠有效緩解和控制哮喘急性發(fā)作和慢性持續(xù)性哮喘的臨床癥狀。

3 白三烯調(diào)節(jié)劑

白三烯調(diào)節(jié)劑是一類新型的哮喘治療藥物，包括半膚氨酸白三烯1受體阻斷劑（如普侖司特、孟魯司特、扎魯斯特）和5-脂氧合酶抑制劑（齊留通）。半膚氨酸白三烯1受體阻斷劑能夠阻斷氣道平滑肌和其他細(xì)胞上的半膚氨酸白三烯1受體，抑制Eos的釋放，減少變應(yīng)原，對支氣管具有輕度舒張作用。5-脂氧合酶抑制劑則能能夠阻斷白三烯合成。白三烯調(diào)節(jié)劑具有很高的安全性和很好的耐受性，目前，尚示見與此類藥物有關(guān)的不良反應(yīng)報(bào)道，但齊留通具有一定的肝毒性，肝功能異常者不建議使用此藥，而且用藥過程中要嚴(yán)密監(jiān)測肝功能。

白三烯調(diào)節(jié)劑主要對阿司匹林敏感的哮喘患者作用明顯，對其他哮喘患僅有輕度的緩解支氣管哮喘的癥狀、改善肺功能和降低哮喘發(fā)作頻率的作用。而且，其作用弱于小劑量吸入型糖皮質(zhì)激素。因此，白三烯調(diào)節(jié)劑主要作為輔助治療藥物。研究顯示，白三烯調(diào)節(jié)劑作為輔助用藥可有效降低中、重度哮喘患者吸入型糖皮質(zhì)激素的使用劑量[14-16]。但其作為輔助用藥的效果并不優(yōu)于長效吸入型β2受體激動(dòng)劑。

4 抗膽堿藥物

吸入型抗膽堿藥物（異丙托溴銨）能夠減少或阻斷乙酰膽堿的釋放，降低氣道內(nèi)迷走神經(jīng)的膽堿能閾值，阻斷吸入刺激引起的支氣管反射性收縮而起到直接或間接舒張支氣管的作用。但是，吸入型抗膽堿藥物對氣道炎癥無作用，而且不能緩解支氣管哮喘的速發(fā)相和遲發(fā)相反應(yīng)。吸入型抗膽堿藥物的主要副作用為口干和口苦等。吸入型抗膽堿藥物起效時(shí)間較慢，高峰時(shí)間在30～60 min，但作用持久。吸入型抗膽堿藥物的支氣管舒張作用弱于吸入型β2受體激動(dòng)劑，但兩者聯(lián)合應(yīng)用能夠有效提高支氣管哮喘的臨床治療效果。

5 磷酸二酯酶-4抑制劑

磷酸二酯酶-4抑制劑主要通過增加細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，減少如炎癥介質(zhì)和致炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放來發(fā)揮作用。目前，兩種磷酸二酯酶-4抑制劑羅氟司特和西洛司特均已進(jìn)入臨床研究階段。

6 茶堿類

茶堿類藥物能夠降低支氣管平滑肌張力，擴(kuò)張支氣管。茶堿能夠與其他藥物發(fā)生反應(yīng)，在某此情況下能夠促進(jìn)自身代謝，降低血藥濃度，影響藥物治療效果；而在另一些情況下又能抑制其代謝，導(dǎo)致血藥濃度升高，引起毒副作用，主要有惡心、嘔吐、頭痛、失眠和神經(jīng)過敏等。達(dá)到中毒濃度時(shí)可引起低血鉀、高血糖、心律失常、癲癇甚至死亡。因此，使用茶堿類藥物時(shí)需嚴(yán)密監(jiān)測血清中茶堿的濃度，使其維持于5～150 μg/mL較為安全。目前，臨床上茶堿類藥物使用頻率較以前減少。賴氨酸茶堿和多索茶堿均為新型茶堿類藥物，多索茶堿的起效快，作用時(shí)間長，對患者癥狀及通氣功能的改善是氨茶堿的10～15倍，而且多索茶堿的副作用少[17]。

7 抗組胺藥及其他抗過敏藥物

目前，抗組胺藥及其他抗過敏藥物治療支氣管哮喘的確切機(jī)制并不清楚。其中具有抗過敏作用的H1受體阻斷劑主要有西替利嗓、非索非那定、阿伐斯汀、酮替芬、阿司咪哇、氯雷他定、咪哇斯汀、特非那定。其他口服抗過敏藥物主要有奧扎格雷、曲尼司特、他扎司特、毗咤司特、瑞毗司特等。這類藥物可用治療輕、中度過敏性哮喘和合并鼻炎的過敏性哮喘[18]。主要的副作用為中樞鎮(zhèn)靜作用。需要注意的是特非那定和阿司咪哩可能導(dǎo)致嚴(yán)重的心臟不良事件，使用時(shí)需謹(jǐn)慎。

8 抗IgE抗體

抗IgE抗體能夠抑制巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞表面IgE受體表達(dá)，減少氣道Eos的釋放，降低氣道的高反應(yīng)性。另外，抗IgE抗體還能夠阻斷Th2型細(xì)胞因子的釋放以及B細(xì)胞分泌IgE。其主要不良反應(yīng)為皮疹、頭痛和病毒感染?？笽gE抗體具有抗炎作用，皮下注射人源化小鼠單克隆IgE抗體能降低血清游離IgE，減少痰中Eos數(shù)量[19-21]?？笽gE抗體能夠減少糖皮質(zhì)激素在中重度哮喘患者中的使用劑量，減少哮喘發(fā)作頻率。

9 細(xì)胞粘附分子抑制劑

細(xì)胞粘附分子抑制劑能夠阻止哮喘相關(guān)的炎癥細(xì)胞向炎癥區(qū)聚集?？箻O遲抗原-4整合素抗體能夠阻止整合素與血管細(xì)胞粘附分子結(jié)合，減少內(nèi)Eos的數(shù)量，降低氣道的高反應(yīng)性。目前，有部分抗極遲抗原-4整合素抗體已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。

10 卡介苗和微卡

卡介苗主要通過上調(diào)抗原呈遞細(xì)胞尤其是樹突細(xì)胞表面的協(xié)同刺激分子表達(dá)，促進(jìn)其成熟并遷移至淋巴結(jié)和脾臟，并將卡介苗遞呈給免疫細(xì)胞，促進(jìn)其分泌Th1型細(xì)胞因子而發(fā)揮預(yù)防和治療支氣管哮喘的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，卡介苗能夠降低致敏小氣道的高反應(yīng)性。減少氣道內(nèi)Eos和Th2型細(xì)胞因子的分泌，并促進(jìn)Th1型細(xì)胞因子的分泌。臨床研究中，接種卡介苗能夠促進(jìn)新生兒免疫系統(tǒng)向Th1型反應(yīng)發(fā)展，而且，接種后這種反應(yīng)至少維持1年以上，說明卡介苗能夠活化記憶性T細(xì)胞[22]。微卡是母牛分支桿菌經(jīng)處理后的凍干劑，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，其能夠促進(jìn)IFN-γ分泌，抑制IL-5分泌，具有降低氣道炎癥反應(yīng)和高反應(yīng)性的作用。目前，這兩類藥物尚處于實(shí)驗(yàn)階段，能夠用于預(yù)防和控制支氣管哮喘尚不明確。

11 其他

研究顯示，對于重度哮喘患者，甲氨蝶呤能夠減少口服糖皮質(zhì)激素的使用劑量，另外，環(huán)胞素和金制劑也能夠減少口服糖皮質(zhì)激素的使用劑量[23-25]。但這些藥物的使用不當(dāng)均可導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如血液系統(tǒng)疾病，藥物性肝損等。因此，這些藥物需在專家指導(dǎo)下合理用藥。

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（收稿日期：2016-12-21） （本文編輯：程旭然）