國 云， 周 敏

(甘肅省生物電化學(xué)與環(huán)境分析重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 省部共建生態(tài)環(huán)境相關(guān)高分子材料教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室西北師范大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，甘肅 蘭州 730070)

量子點(diǎn)生物傳感器及其在生物醫(yī)學(xué)分析檢測中的應(yīng)用*

國 云， 周 敏

(甘肅省生物電化學(xué)與環(huán)境分析重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室省部共建生態(tài)環(huán)境相關(guān)高分子材料教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室西北師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，甘肅蘭州730070)

綜述了基于新型半導(dǎo)體納米材料—量子點(diǎn)(QDs)的各種生物傳感器如熒光生物傳感器、微流控芯片生物傳感器、光纖生物傳感器、適配體生物傳感器、分子馬達(dá)生物傳感器等的原理、特點(diǎn),并對其在生物醫(yī)學(xué)分析檢測中的應(yīng)用與其發(fā)展的局限性與發(fā)展前景進(jìn)行了綜述。

量子點(diǎn)； 生物傳感器； 生物醫(yī)學(xué)分析; 應(yīng)用

0 引 言

生物傳感器是一種以固定化的生物原料或生物體充當(dāng)敏感元件與適當(dāng)?shù)奈锢砘蚧瘜W(xué)換能器有機(jī)結(jié)合組成的一種先進(jìn)分析檢測裝置[1],集物理學(xué)、生命科學(xué)和分析化學(xué)等理論知識(shí)和科學(xué)技術(shù)于一體，是多學(xué)科交叉的產(chǎn)物[2]。其研究歷史可追溯到20世紀(jì)60年代。1967年，Updike S J和 Hicks G P成功實(shí)現(xiàn)了對葡萄糖氧化酶固定化膜同氧電極的組裝，標(biāo)志著世界上首種生物傳感器，即葡萄糖酶電極的誕生[3]?，F(xiàn)階段，對生物傳感器領(lǐng)域中的研究探索已取得一定的成果，相對于傳統(tǒng)的分析檢測方法，基于生物傳感器的檢測手段具有靈敏度高、響應(yīng)快、用量少以及成本低廉等諸多優(yōu)點(diǎn)。基于生物傳感器擁有特異性識(shí)別功能這一特點(diǎn)，可將其應(yīng)用于復(fù)雜有機(jī)或生化樣品中目標(biāo)化合物的快速檢測，也有望應(yīng)用于生物活體分析領(lǐng)域。

納米技術(shù)的不斷發(fā)展為生物傳感器的發(fā)展帶來了新的希望。將納米材料與生物傳感器更好地結(jié)合并應(yīng)用于實(shí)際樣品的檢測是無數(shù)科研工作者不斷追求的目標(biāo)。納米材料的表面自由能和比表面積優(yōu)于一般材料，同時(shí)，還具有種類豐富的表面功能基團(tuán)以及良好的生物相容性等特性，因此，納米材料極易與各種生物分子以及電極相結(jié)合，這是構(gòu)建生物傳感器的重要基石[4]，也是制備高效生物傳感器和生物芯片最佳固定材料之一[5]。基于納米材料所特有的量子尺寸效應(yīng)和表面效應(yīng)，將納米材料應(yīng)用于傳感器的構(gòu)建可在一定程度上提高傳感器的性能水平，且可應(yīng)用于疾病診斷、食品和藥物分析、發(fā)酵工業(yè)、環(huán)境質(zhì)量監(jiān)測以及生物芯片等諸多領(lǐng)域[6～10]。

量子點(diǎn)(quantum dots,QDs)是一種新型的半導(dǎo)體納米材料，是一種三維團(tuán)簇，由有限數(shù)目的原子組成。由于量子點(diǎn)自身尺寸大小介于微觀原子團(tuán)和宏觀物質(zhì)之間，使其具有區(qū)別于微觀粒子和宏觀物質(zhì)之間的獨(dú)特物理化學(xué)性質(zhì)，主要表現(xiàn)為具有量子限域效應(yīng)、量子尺寸效應(yīng)、介電限域效應(yīng)、庫侖阻塞效應(yīng)、表面效應(yīng)以及宏觀的量子隧道效應(yīng)[11]。量子點(diǎn)是類球形的具有熒光性質(zhì)的納米晶體，常常被用作具有靶向性功能的熒光探針。與傳統(tǒng)的有機(jī)熒光試劑相比，量子點(diǎn)熒光探針具有熒光產(chǎn)率高、吸收連續(xù)、光譜可調(diào)諧、發(fā)射峰較窄、穩(wěn)定性高和抗光漂白能力強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，經(jīng)紫外光照射后，熒光衰減基本可忽略，可承受重復(fù)數(shù)次激發(fā)，特別適合于對研究的標(biāo)記目標(biāo)進(jìn)行高響應(yīng)、長時(shí)間、即時(shí)和動(dòng)態(tài)檢測，因此，在生物科技相關(guān)的研究領(lǐng)域中有極大的應(yīng)用前景[12]。將量子點(diǎn)納米材料應(yīng)用到電化學(xué)生物傳感器中，可以更好地研制性能更加優(yōu)異、應(yīng)用范圍更加廣泛的生物傳感器[13]。本文就不同類型的量子點(diǎn)生物傳感器及其在分析檢測中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 量子點(diǎn)生物傳感器的類型及其在分析檢測中的應(yīng)用

1.1 量子點(diǎn)熒光生物傳感器

量子點(diǎn)熒光生物傳感器是一種能敏感響應(yīng)量子點(diǎn)熒光信號、并將光信號轉(zhuǎn)換成電信號的生物傳感器，一般由激發(fā)光源、光纖、濾光片、光電信號轉(zhuǎn)換器及信號放大裝置等部件組成，可提升生物化學(xué)分析的檢測速度和靈敏度，近年來在有機(jī)磷、致病菌的檢測分析中應(yīng)用廣泛。例如，Noipa T等人[14]基于半胱氨酸包被的 CdS 量子點(diǎn)(Cys-CdS QDs)與Cu2+結(jié)合后體系會(huì)發(fā)生熒光猝滅，而CN-的加入使得Cys-CdS QDs-Cu(II)體系的熒光強(qiáng)度從猝滅狀態(tài)得到恢復(fù)，成功制備了一種具有高選擇性、可用于檢測水溶液中CN-含量的量子點(diǎn)熒光生物傳感器。在最佳條件下，熒光恢復(fù)的強(qiáng)度與CN-的濃度在一定范圍內(nèi)呈線性關(guān)系，其線性范圍為2.5～20 μmol/L，檢測限和定量限分別為1.13,3.23 μmol/L。Kuang H等人[15]首先對具有磁性的納米粒子(MNPs)用單克隆抗體進(jìn)行包被處理，再將其與抗體量子點(diǎn)進(jìn)行結(jié)合組裝成熒光傳感器，用于沙門氏菌的檢測，檢測時(shí)間僅為30 min，且整個(gè)檢測過程與其他菌種無交叉反應(yīng)，大大提高了檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性。方法線性范圍為2.5×103～1.95×108CFU/mL，檢出限為500 CFU/mL。

1.2 量子點(diǎn)微流控芯片生物傳感器

微流控芯片(microfluidics)是指在方寸大小的半導(dǎo)體單晶硅片、石英或有機(jī)聚合物等材質(zhì)的物品上雕刻制作微小反應(yīng)通道，并實(shí)現(xiàn)樣品預(yù)處理、反應(yīng)、分離和檢測的微型實(shí)驗(yàn)室。微流控芯片分析技術(shù)將之前龐大、繁雜的分析過程縮放在一個(gè)幾平方厘米的、集成化、便攜化和自動(dòng)化的分析芯片上進(jìn)行，降低了檢測消耗和成本，多通道微流控芯片可滿足多種細(xì)菌同時(shí)高通量和高內(nèi)涵檢測的要求[16]。量子點(diǎn)微流控芯片，結(jié)合了量子點(diǎn)的優(yōu)良光學(xué)特點(diǎn)和微流控芯片所具有的集成、快速、高效等特點(diǎn)，主要用于細(xì)菌微生物的分析檢測中。Morarka A等人[17]通過水熱法合成CdTe量子點(diǎn)，將其與聚二甲基硅氧烷材質(zhì)的3D循環(huán)微通道非均相免疫芯片相結(jié)合標(biāo)記大腸桿菌特異性抗體，測定大腸桿菌的線性范圍為102～108cells/μL，且整個(gè)過程操作靈活、簡單。Wang R J等人[18]設(shè)計(jì)了集成有3個(gè)擋板型微混合器和6個(gè)免疫反應(yīng)室的微流控多通道免疫芯片，通過自組裝的LED對檢測微系統(tǒng)進(jìn)行熒光誘導(dǎo)，以三明治夾心法模式為基礎(chǔ)，實(shí)現(xiàn)了CdSe/ZnS量子點(diǎn)對鼠傷寒沙門氏菌的原位標(biāo)記和檢測，檢出限達(dá)到37 CFU/mL。

1.3 量子點(diǎn)光纖生物傳感器

光纖生物傳感器是將激光技術(shù)和現(xiàn)代光纖技術(shù)進(jìn)行完美結(jié)合所衍生出來的一種新型生物傳感器，可滿足較大容量信息的傳輸要求、并實(shí)現(xiàn)多點(diǎn)遙測和微型化[19],采用倏逝波(evanescent wave)原理，即人為通過調(diào)節(jié)光線進(jìn)入光纖時(shí)的角度確保其在光纖中以全反射方式傳播，產(chǎn)生一種橫貫光纖的光波，當(dāng)光線穿過光纖表面生物敏感元件時(shí)，可靈敏地檢測纖芯表面生物分子上的熒光信號。倏逝波是光在光纖中采用全反射的方式進(jìn)行傳播時(shí)部分透過界面后的光波，因此它僅僅出現(xiàn)在界面附近的薄層區(qū)域內(nèi)，只激發(fā)和吸收光纖界面附近極少的熒光分子產(chǎn)生的熒光，而對樣品中呈游離狀態(tài)的熒光分子不產(chǎn)生作用，使得傳統(tǒng)檢測方法中復(fù)雜的清洗步驟得到簡化，在很大程度上縮短了檢測時(shí)間，從而提高了檢測效率[20,21]。近年來，光纖生物傳感器在分析檢測中的應(yīng)用逐漸增多[22,23]。例如，金華等人[24]將光纖表面用大腸桿菌O157∶H7抗體進(jìn)行包被處理使量子點(diǎn)與抗體發(fā)生偶聯(lián)作用，制備了一種可以對食品中大腸桿菌 O157∶H7實(shí)現(xiàn)快速檢測的光纖生物傳感器，其檢測限可達(dá)50 CFU/mL并具有較強(qiáng)的特異性。

1.4 量子點(diǎn)適配體生物傳感器

適配體因其具有特異性高、親和力強(qiáng)等特點(diǎn)被用來制備生物探針或生物傳感元件。將熒光量子點(diǎn)與適配體相融合作為納米生物識(shí)別體系的一部分，有利于提高對靶標(biāo)物質(zhì)進(jìn)行檢測的靈敏性、選擇性和檢測速度[25]。Roh C等人[26]將適配體用具有熒光性質(zhì)的量子點(diǎn)進(jìn)行標(biāo)記作為探針，對固定在芯片上的肝炎C病毒NS3蛋白進(jìn)行檢測，檢出限為5 μg/L。Chi C W等人[27]制備了一種以量子點(diǎn)熒光探針為基礎(chǔ)的用于檢測凝血酶的適配體生物傳感器。該方法是將染料BOBO—3嵌入發(fā)夾結(jié)構(gòu)的適配體并通過偶聯(lián)作用將其與適配體量子點(diǎn)結(jié)合。凝血酶的加入使得適配體由發(fā)夾構(gòu)象轉(zhuǎn)變?yōu)樗木垠w構(gòu)象，使BOBO—3脫離適配體探針，通過檢測BOBO—3熒光強(qiáng)度的下降程度對凝血酶進(jìn)行定量分析。Tian J P等人[28]基于CdTe量子點(diǎn)與碳納米管(CNTs)之間發(fā)生的熒光共振能量轉(zhuǎn)移作用，建立了量子點(diǎn)—脫氧核糖核苷酸—氧化碳納米管體系，實(shí)現(xiàn)了對H5N1病毒DNA的檢測，其線性范圍在0.01～20 μmol/L之間，檢測限為9.39 nmol/L。此外，量子點(diǎn)適配體生物傳感器被用于SARS病毒[29]、雙歧桿菌[30]、甲流病毒[31]等的檢測方法中也已有文獻(xiàn)報(bào)道。

1.5 量子點(diǎn)分子馬達(dá)生物傳感器

生物分子馬達(dá)是一類可以將化學(xué)能轉(zhuǎn)換為機(jī)械能的蛋白酶[32]，這些蛋白酶尺寸絕大多數(shù)處在nm級并廣泛存在于細(xì)胞內(nèi)。生物分子馬達(dá)可以主動(dòng)地從環(huán)境中俘獲三磷酸腺苷(ATP)，通過熱漲落作用消耗ATP水解釋放的化學(xué)能而獲得自己構(gòu)象的改變。與軌道連接后，馬達(dá)借助自身構(gòu)象變換與軌道間產(chǎn)生相對運(yùn)動(dòng)。呂會(huì)田等人[33]將免疫學(xué)與生物化學(xué)技術(shù)相融合，基于量子點(diǎn)標(biāo)記技術(shù)，成功制備了ATP合酶分子馬達(dá)免疫旋轉(zhuǎn)生物傳感器，并引入熒光技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了對鹽酸克倫特羅含量的快速、高靈敏檢測，檢出限可達(dá)1 pg/L。Liao J Y等人[34]利用δ-free F0F1-ATP酶建立了一種分子馬達(dá)生物傳感器用于檢測 miRNAs。其原理是通過光的驅(qū)動(dòng)作用，δ-free F0F1-ATP酶的β—亞基發(fā)生一定的旋轉(zhuǎn)，若被檢測環(huán)境中存在這種特異性的miRNA時(shí)，探針將會(huì)與它進(jìn)行特異性結(jié)合，使得β—亞基的旋轉(zhuǎn)受到一定程度的影響。此反應(yīng)可通過載色體表面CdTe量子點(diǎn)熒光強(qiáng)度的改變進(jìn)行實(shí)時(shí)的觀察檢測，探針的靈敏度可達(dá)1.2×10-18mol。

1.6 其他量子點(diǎn)生物傳感器

除上述量子點(diǎn)生物傳感器外，一些其它類型的新型量子點(diǎn)生物傳感器也逐漸得到開發(fā)和應(yīng)用。例如，Jie G等人[35]用多硫醇共改性技術(shù)修飾量子點(diǎn)表面，將巰基修飾的適體脫氧核糖核酸固定于金電極表面，使得量子點(diǎn)生物傳感器的檢測更加穩(wěn)定，并將其成功應(yīng)用于腫瘤細(xì)胞Ramos的檢測。王萍等人[36]根據(jù)QD-FRET(fluorescence resonance energy transfer,FRET)傳感器中的DNA雜交致使熒光強(qiáng)度發(fā)生改變的原理，發(fā)展了一種對 HBV DNA及單堿基突變進(jìn)行檢測的方法。該方法可與多種儀器聯(lián)用，特異性好、檢測快速、靈敏度高、通量大，有望應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)中靶DNA和突變單堿基的檢測。此外，鞠熀先課題組[37]運(yùn)用氧化石墨烯對量子點(diǎn)熒光的猝滅作用，開發(fā)了一種基于量子點(diǎn)和氧化石墨烯共振能量轉(zhuǎn)移的DNA生物傳感器，通過分子信標(biāo)進(jìn)行修飾的量子點(diǎn)單鏈環(huán)與石墨烯發(fā)生強(qiáng)烈作用，當(dāng)量子點(diǎn)與石墨烯接近時(shí)，熒光猝滅效果明顯，雜交后，由于雙鏈結(jié)構(gòu)具有剛性，增大了量子點(diǎn)與石墨烯間的距離導(dǎo)致熒光增強(qiáng)，根據(jù)熒光強(qiáng)度變化，從而達(dá)到檢測DNA的目的。近年來，也有文獻(xiàn)報(bào)道了量子點(diǎn)結(jié)合以有機(jī)磷水解酶為基礎(chǔ)的非抑制型酶傳感器的應(yīng)用。例如，Du D等人[38]將金納米顆粒通過沉積作用與采用多壁碳納米管修飾的玻碳電極相結(jié)合，而后將甲基對硫磷水解酶與CdTe量子點(diǎn)通過共價(jià)鍵合作用修飾到電極表面。在此過程中，多壁碳納米管與金納米顆粒擴(kuò)大了反應(yīng)進(jìn)行的接觸面積并且可協(xié)同酶完成催化作用，而負(fù)載大量酶的工作則由CdTe量子點(diǎn)完成，實(shí)現(xiàn)對甲基對硫磷的檢測。在無介體存在的條件下，檢測限可達(dá)到1.0 ng/mL，且重現(xiàn)性好、穩(wěn)定性高。

2 結(jié)束語

綜上所述，量子點(diǎn)生物傳感器方法因結(jié)合了量子點(diǎn)獨(dú)特的光學(xué)、電化學(xué)等特性和生物傳感器選擇性好、靈敏度高、分析速度快、成本低等優(yōu)勢[39]，已在生物醫(yī)學(xué)、分析化學(xué)等學(xué)科領(lǐng)域顯示出良好的應(yīng)用前景。但是基于量子點(diǎn)的生物傳感器也有其局限性，主要表現(xiàn)在：1)含有重金屬元素的量子點(diǎn)、特別是鎘系量子點(diǎn)具有一定的生物毒性。研究表明，影響量子點(diǎn)生物毒性的因素有很多，包括粒徑大小、溶液顏色、包覆材料、量子點(diǎn)用量、表面化學(xué)性質(zhì)、涂層的生物活性及工藝參數(shù)等[40～43]。2)適配體與量子點(diǎn)偶聯(lián)時(shí)容易發(fā)生顆粒的團(tuán)聚等不穩(wěn)定現(xiàn)象，并且偶聯(lián)后可能會(huì)產(chǎn)生空間位阻效應(yīng)從而降低適配體的特異性和靈敏度[44]。因此，研究和發(fā)展綠色無污染的方法制備出低毒性的量子點(diǎn)、解決臨床及活體分析時(shí)的毒性和安全性問題、并發(fā)展穩(wěn)定性良好的量子點(diǎn)生物傳感器已經(jīng)成為相關(guān)研究關(guān)注的熱點(diǎn)?？梢灶A(yù)見，隨著量子點(diǎn)熒光探針制備技術(shù)與表面修飾手段的不斷完善和發(fā)展，量子點(diǎn)生物傳感器在生物醫(yī)學(xué)分析領(lǐng)域的發(fā)展必將突飛猛進(jìn)。

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Quantumdots-basedbiosensoranditsapplicationinbiomedicalanalysisanddetection*

GUO Yun, ZHOU Min

(KeyLaboratoryofBioelectrochemistryandEnvironmentalAnalysisofGansuProvince,KeyLaboratoryofEco-Environmental-RelatedPolymerMaterials，MinistryofEducation,CollegeofChemistryandChemicalEngineering,NorthwestNormalUniversity,Lanzhou730070,China)

The principles, characteristics and application in analytsis and detection of different kinds of biosensors based on quantum dots(QDs),a new kind of semiconductor nanomaterials such as fluorescence differentspectrophotometer, microfluidics biosensor,fiber-optic biosensor,aptamer biosensor and molecular motor biosensor are reviewed.The drawbacks and development prospect of these biosensors are commented as well.

quantum dots(QDs); biosensor; biomedical analytsis; application

10.13873/J.1000—9787(2017)11—0006—04

TP 212.3

A

1000—9787(2017)11—0006—04

2016—10—10

國家自然科學(xué)基金地區(qū)基金資助項(xiàng)目(21167015)

國 云 (1991- )，女，碩士研究生，研究方向?yàn)榄h(huán)境分析化學(xué)和發(fā)光分析。

周 敏，通訊作者，E—mail：mzhou8367@sina.com。