文圖/《中國醫(yī)藥科學(xué)》 蘇 暄

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblastoma, RB）俗稱“眼癌”，是一種發(fā)生于嬰幼兒期多見的眼內(nèi)原發(fā)性惡性腫瘤，占兒童致盲原因的5%。發(fā)生于視網(wǎng)膜核層，是眼內(nèi)惡性程度最高的腫瘤。該病具有家族性和遺傳傾向，可單、雙側(cè)眼先后或同時(shí)患病，早期腫瘤局限于眼球內(nèi)，逐漸通過局部蔓延或血液轉(zhuǎn)移至全身，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移是最大死亡原因。近年來RB的發(fā)病率呈上升趨勢，發(fā)病年齡多為5歲以下嬰幼兒，但亦有較大年齡甚至成人發(fā)病的病例。

如何找到一種方法實(shí)現(xiàn)RB的早期診斷和干預(yù)，在治愈腫瘤、挽救生命的同時(shí)保住患兒的眼球和視力？日前，北京市眼科研究所基礎(chǔ)部主任、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院眼科病理室主任李彬教授闡述了視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤組織病理學(xué)高危因素的預(yù)估方法及對(duì)于眼科臨床診治的重要意義。

流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤在美國新生嬰兒中發(fā)病率為1/16000～1/34000，沈福民等在上海調(diào)查的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤發(fā)病率為1/23160，全球每年約有7000～8000例視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤新發(fā)病例。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國每年約有1100例新發(fā)病例，大約占全球新發(fā)患兒的20%。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院成立視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤診療中心已有10年，每年可收治新發(fā)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患兒約250～300例。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的全球生存率參差不齊，文獻(xiàn)報(bào)道在發(fā)展中國家的一半的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（RB）患者5年后仍生存，美國等發(fā)達(dá)國家的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（RB）患者的5年生存率已達(dá)到95%，臺(tái)灣RB患者生存率為81%，全球RB患者的生存率約為50%。

□李彬：我國RB組織病理學(xué)高危因素的評(píng)估待推進(jìn)

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤惡性程度雖較高，但如能早期發(fā)現(xiàn)和治療，不但能挽救患兒生命，也有可能保住眼球，甚至保住視力。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤大多臨床表現(xiàn)典型，易于診斷，但也有少數(shù)特殊類型的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤臨床表現(xiàn)并不典型，常與其他兒科良性眼內(nèi)病變相混淆，常以眶蜂窩織炎、眼球萎縮或青光眼，白瞳征伴眼紅為表現(xiàn)，極易造成漏診、誤診而導(dǎo)致治療延遲。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的臨床表現(xiàn)極其復(fù)雜，可表現(xiàn)為結(jié)膜內(nèi)充血、水腫、角膜水腫、虹膜新生血管、玻璃體混濁、眼壓升高以及斜視等，3歲以下兒童多以白瞳癥為首發(fā)癥狀。

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤不僅嚴(yán)重?fù)p害患兒視力，而且威脅生命，危害性極大。其病因及發(fā)病機(jī)制（腫瘤細(xì)胞來源）是什么？李彬教授介紹，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的細(xì)胞來源有4種可能：視網(wǎng)膜干細(xì)胞、分化的神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、視網(wǎng)膜前體細(xì)胞、傾向在特定的視網(wǎng)膜分化過程中新形成的有絲分裂后細(xì)胞。而根據(jù)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤臨床表現(xiàn)和發(fā)展過程，一般可分為眼內(nèi)生長期、眼內(nèi)壓升高期、眼外擴(kuò)展期及全身轉(zhuǎn)移期四期。早期表現(xiàn)為視力下降，瞳孔發(fā)白，呈“貓眼”狀態(tài)。眼底發(fā)生視網(wǎng)膜脫離，繼而腫瘤長大，使眼壓升高，眼球膨大，形成“牛眼”；晚期腫瘤可向眼外擴(kuò)展到眼瞼、眶內(nèi)及視神經(jīng)顱內(nèi)，也可以經(jīng)淋巴或血液轉(zhuǎn)移到全身肝、腎、骨骼等處危及生命。

不同臨床表現(xiàn)主要有白瞳癥、腫瘤侵犯至球外、假性前房積膿、腫瘤侵犯視盤。在眼內(nèi)生長期視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤臨床表現(xiàn)主要是瞳孔部出現(xiàn)“貓眼”狀黃光發(fā)射和視覺障礙。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤生長類型分為內(nèi)生型、外生型和混合型。內(nèi)生型腫瘤起源于視網(wǎng)膜的內(nèi)核層，容易向玻璃體腔內(nèi)生長，由于沒有明顯界限，可形成團(tuán)塊狀混濁（玻璃體內(nèi)“子瘤”）漂浮在玻璃體腔內(nèi)及前房導(dǎo)致玻璃體混濁，假性前房積膿，角膜后出現(xiàn)細(xì)小的圓形或橢圓形灰白色邊界不清的腫瘤，或在虹膜表面形成黃白色大小不一、呈單個(gè)或數(shù)個(gè)1/2～4個(gè)視盤直徑或更大的灰白色腫瘤結(jié)節(jié)，表面有粗大新生血管或摻雜出血斑。

外生型腫瘤發(fā)生于視網(wǎng)膜的外核層，由于受到視網(wǎng)膜內(nèi)層和內(nèi)界膜的限制，腫瘤易向視網(wǎng)膜下間隙脈絡(luò)膜方向生長，造成非孔源性視網(wǎng)膜脫離，腫瘤團(tuán)塊早期不容易發(fā)現(xiàn)，易導(dǎo)致漏診和誤診。早期診斷的臨床依據(jù)主要是裂隙燈下檢查可見瞳孔散大，前房內(nèi)可能有腫瘤細(xì)胞集落，形成假性前房積膿角膜后沉著、虹膜表面形成小而松軟的“絨球”樣灰白色腫瘤結(jié)節(jié)。

二期為眼壓增高期（青光眼期）。眼內(nèi)腫瘤生長增大，特別是影響脈絡(luò)膜和前房時(shí)，可使眼壓逐漸增高，視神經(jīng)受到壓迫并出現(xiàn)損傷，繼而視力下降，同時(shí)還可能出現(xiàn)角膜和眼球增大，由于兒童眼球壁彈性大，易形成大角膜、角鞏膜葡萄腫、假性的“牛眼”外觀等。三期為眼外蔓延期。腫瘤可沿視神經(jīng)向眼球后發(fā)展侵入顱內(nèi)。腫瘤向眼外蔓延的途徑如下：穿破角膜或鞏膜形成突出于瞼裂的腫塊，表面常有出血壞死，導(dǎo)致眼球突出。

最后一期是全身轉(zhuǎn)移期。不同分期的臨床表現(xiàn)也有差異。李彬教授提醒，腫瘤轉(zhuǎn)移可發(fā)生在臨床任何一期，但一般在本期出現(xiàn)全身轉(zhuǎn)移最為明顯。例如瘤體很小的視乳頭附近的腫瘤，沿視神經(jīng)轉(zhuǎn)移在二期之前就有可能發(fā)生。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)移途徑主要有三種，多數(shù)腫瘤是經(jīng)篩板至球后視神經(jīng)或眶上裂進(jìn)入顱腔，也可以經(jīng)血液循環(huán)轉(zhuǎn)移至全身肝、腎、骨骼等處或經(jīng)淋巴管全身播散。（Comprehensive Clinical Ophthalmic Oncology Arun D.Singh etc.）

國際眼內(nèi)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤分類（IIRC）與HRF

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的眼內(nèi)腫瘤臨床分期有助于臨床確定治療方案，評(píng)價(jià)和預(yù)測局部及全身治療效果。國際上近幾十年來重要的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤臨床分期主要有兩大系統(tǒng)。一種是Reese-Ellsworth分期系統(tǒng)，可評(píng)價(jià)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患兒外放射治療效果，目前這一分期系統(tǒng)已很少應(yīng)用。另一種現(xiàn)在應(yīng)用普遍的是視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤國際分期（ICRB）系統(tǒng)，這一分期系統(tǒng)可反映病情程度,預(yù)測視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤化學(xué)治療效果。

目前很受關(guān)注的是視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤組織病理學(xué)高危因素（HRF），這一組織病理學(xué)概念由國際兒童腫瘤組織提出。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（RB）眼球摘除術(shù)后，組織病理學(xué)高危因素（HRF）成為視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤組織病理學(xué)檢查的核心內(nèi)容。因此，RB組織病理學(xué)高危因素可為臨床醫(yī)師治療方案的確定提供重要參考依據(jù),也是開展相關(guān)臨床研究確定標(biāo)準(zhǔn)的準(zhǔn)繩和基礎(chǔ)。Chantada GL、Suryawanshi P 等文獻(xiàn)報(bào)道，HRF標(biāo)準(zhǔn)主要有腫瘤侵犯至篩板后視神經(jīng)、腫瘤侵犯大范圍脈絡(luò)膜、伴有任何程度的視神經(jīng)和脈絡(luò)膜同時(shí)受侵犯。RB組織病理學(xué)高危因素（HRF）的臨床意義在于，如評(píng)估患者符合HRF標(biāo)準(zhǔn),則預(yù)示著患者術(shù)后具有較高的腫瘤擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)該建議在眼球摘除術(shù)后進(jìn)行全身輔助性化學(xué)治療。（Chantada GL，et al.J Ophthalmol 2004；Suryawanshi P，et al.Archives of Pathology & Laboratory Medicine，2011,135（8）：1017）

由于世界各國對(duì)RB組織病理學(xué)高危因素的認(rèn)識(shí)存在一定差異，國際RB分期工作組（IRSWG）在2009年專門召開遠(yuǎn)程會(huì)議而形成的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（RB）組織病理學(xué)高危因素（high risk factors，HRF）共識(shí)意見指出，腫瘤侵犯視神經(jīng)的測量應(yīng)該包括至篩板前到篩板和篩板后視神經(jīng)及視神經(jīng)切除斷端并輔以腫瘤侵犯范圍的測量。腫瘤侵犯脈絡(luò)膜分為大范圍侵犯和局部侵犯。前者是指腫瘤侵犯范圍最大徑線≥3mm且尚未侵犯鞏膜組織。局部侵犯是任意徑線均＜3mm且未達(dá)到內(nèi)層鞏膜。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的組織病理學(xué)高危因素（組織病理學(xué)高危因素）標(biāo)準(zhǔn)是腫瘤侵犯眼前節(jié)（房角、虹膜、睫狀體等）。從北京同仁醫(yī)院統(tǒng)計(jì)的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤組織病理學(xué)高危因素（HRF））發(fā)生率看，517例視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者中，25%的患者具有組織病理學(xué)高危因素。國際上的一些報(bào)道與國內(nèi)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)接近，如Eagle等報(bào)道，297例摘除眼球視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者中有18.5%（55例）的患者具有高危病理因素，其中大范圍侵犯脈絡(luò)膜8.1%（24例），侵犯篩板的10.4%（31例）。Kaliki等報(bào)道519例摘除眼球的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者中23%的患者具有高危病理因素。

20世紀(jì)90年代，為更好地指導(dǎo)臨床治療以及對(duì)預(yù)后的評(píng)估，Linn Murphree等針對(duì)眼內(nèi)期視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤提出了新的眼內(nèi)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤國際分類（International Intracular RB Classification，IIRC）分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。共分為5級(jí)，分別以A、B、C、D、E表示。A期為早期，腫瘤播散的風(fēng)險(xiǎn)很低。腫瘤的任一直徑（寬度或厚度）均≤3mm，呈圓形且無玻璃體播散。腫瘤與黃斑距離必須＞2DD（1.5mm），腫瘤與視盤距離必須超過1DD（1.5mm）。B期腫瘤播散風(fēng)險(xiǎn)較低。玻璃體內(nèi)和視網(wǎng)膜下播撒不明顯，視網(wǎng)膜下囊性積液范圍不超過腫瘤基底部5mm范圍，雙眼無腫瘤播散。C期具有較高風(fēng)險(xiǎn)，表現(xiàn)為腫瘤局部播散，玻璃體或視網(wǎng)膜下播撒范圍超過腫瘤周圍3mm。D期具有高風(fēng)險(xiǎn)。表現(xiàn)為腫瘤發(fā)生廣泛播散，玻璃體播散范圍大、廣泛和（或）呈油脂樣且可能存在無血管的腫塊，視網(wǎng)膜下播散包括在脫離的視網(wǎng)膜下出現(xiàn)小的病灶、大的無血管斑塊或廣泛的視網(wǎng)膜下出現(xiàn)腫塊（外型生長）。E期的風(fēng)險(xiǎn)極高：患眼已無法挽救，腫瘤已沿著血液和淋巴向全身轉(zhuǎn)移。具有以下一項(xiàng)或多項(xiàng)特征：腫瘤浸潤至玻璃體前、角膜血染、眼內(nèi)大量出血、眼內(nèi)炎、新生血管性青光眼、與大量腫瘤壞死相關(guān)的無菌性眼眶蜂窩織炎、眼前節(jié)腫瘤、腫瘤侵犯晶狀體、腫瘤廣泛浸潤。

首先，需要明確視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的ICRB分期和RE分期與其組織病理學(xué)高危因素的關(guān)系。Wilson等研究組在67例RB患者中研究了ICRB分期與組織病理學(xué)高危因素的關(guān)系，他們發(fā)現(xiàn)D組中17%患者和E組中50%患者存在組織病理學(xué)高危因素；如果基于RE分期，16% Va組患者和29%Vb組患者具有組織病理學(xué)高危因素。同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)E組與D組相比，E組與腫瘤侵犯視神經(jīng)、脈絡(luò)膜、虹膜、睫狀體或鞏膜等之間的相關(guān)性更強(qiáng)，RE分期與組織病理學(xué)高危因素間無顯著相關(guān)性。Kaliki等也在519例RB患者中探討ICRB分斯與組織病理學(xué)高危因素的關(guān)系，他們發(fā)現(xiàn)D組17%患者和E組24%患者存在組織病理學(xué)高危因素，兩組之間差異國際上已進(jìn)行較多HRF的臨床研究報(bào)道。Wilson等報(bào)道在67例RB患者中研究了ICRB分期與組織病理學(xué)高危因素的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，D組中17%的患者和E組中50%的患者存在RB組織病理學(xué)高危因素。Kaliki等報(bào)道，D組中17%的患者和E組中24%的患者存在組織病理學(xué)高危因素。國際眼腫瘤專家Carol L. Shields等總結(jié)網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的臨床危險(xiǎn)因素主要有繼發(fā)青光眼、腫瘤呈外生型生長、腫瘤高度≥15mm和虹膜形成新生血管。

在臨床上如何根據(jù)組織病理學(xué)高危因素預(yù)估RB高風(fēng)險(xiǎn)特征和確定病理分期，與MRI檢查準(zhǔn)確率如何？

對(duì)于腫瘤侵犯篩板，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤眼眶磁共振成像（MRI）檢查與組織病理學(xué)高危因素的準(zhǔn)確性為91%，特異性為95%，安全性為60%。對(duì)于腫瘤侵犯脈絡(luò)膜的預(yù)估相對(duì)難度更大，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤眼眶MRI檢查與組織病理學(xué)高危因素的準(zhǔn)確性為68%，特異性為80%，安全性為60%，根據(jù)腫瘤侵犯脈絡(luò)膜后造成視神經(jīng)的增厚程度來判斷。盡管視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的臨床特征與磁共振成像（MRI）的特征并不相同，有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師可以在一定程度上據(jù)此預(yù)測視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的組織病理學(xué)高危因素，但其關(guān)聯(lián)性還有待進(jìn)一步研究，目前對(duì)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的準(zhǔn)確診斷還是只能通過病理學(xué)診斷這一金標(biāo)準(zhǔn)予以確認(rèn)。

我國在評(píng)估RB組織病理學(xué)高危因素方面還存在不少迫切需要解決的問題。首先，目前能規(guī)范化制作視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤眼球標(biāo)本和設(shè)立眼科病理室的醫(yī)院仍為數(shù)很少，還難以實(shí)現(xiàn)規(guī)范化制作視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤眼球標(biāo)本的任務(wù)，這將直接影響病理醫(yī)師準(zhǔn)確觀察分析RB組織病理學(xué)高危因素。另外，評(píng)估RB組織病理學(xué)高危因素還存在缺乏熟悉眼科腫瘤專業(yè)、具備評(píng)估能力的專業(yè)眼病理醫(yī)師、提供指導(dǎo)后續(xù)治療的信息有限（如術(shù)后是否需要化療、進(jìn)行幾個(gè)療程的化療），這些因素都制約著對(duì)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的RB組織病理學(xué)高危因素進(jìn)行客觀有效的評(píng)估。

HRF與眼動(dòng)脈化療的關(guān)系如何？

一種新的RB治療趨勢是應(yīng)用能直接靶向作用于眼內(nèi)腫瘤經(jīng)眼動(dòng)脈化療（IAC）治療進(jìn)展期的D組和E組視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，以期達(dá)到保存眼球的目的，并免除全身化療。但對(duì)于具有組織病理學(xué)高危因素的患兒進(jìn)行經(jīng)眼動(dòng)脈化療恐怕是有害的，因?yàn)楸M管IAC全身毒副作用小，但這種療法還不能對(duì)患兒提供降低腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的保護(hù)。

通過IAC治療即使可以使D組和E組分別達(dá)到保存眼球的滿意效果和中等滿意的效果，但必須認(rèn)識(shí)到D組和E組患者中，分別有17%和24%的患者具有視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤組織病理學(xué)高危因素，因此進(jìn)行IAC前要充分考慮這部分患者的HRF的風(fēng)險(xiǎn)和臨床分期。

李彬教授最后提到了對(duì)于眼球標(biāo)本取材的建議。要切取包括具有完整眼球壁組織結(jié)構(gòu)、腫瘤組織最大直徑環(huán)狀組織標(biāo)本，必須包含完整的篩板、視乳頭及篩板后視神經(jīng)。視神經(jīng)切除斷端應(yīng)該獨(dú)立制作切片，以便準(zhǔn)確觀察評(píng)估其是否受累。她最后總結(jié)，評(píng)價(jià)RB組織病理學(xué)高危因素是視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤病理報(bào)告中的核心內(nèi)容，是眼科臨床醫(yī)師制定治療方案的重要依據(jù)。眼科臨床醫(yī)師應(yīng)該準(zhǔn)確解讀視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤病理報(bào)告，與眼病理醫(yī)師攜手合作，為視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者制定科學(xué)合理的后續(xù)治療方案，共同為提高臨床視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的診療效果作出貢獻(xiàn)。

專家小傳

李彬，主任醫(yī)師，教授，研究員，博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院眼腫瘤科、眼科中心醫(yī)務(wù)辦公室副主任，應(yīng)用基礎(chǔ)部主任，眼科病理室主任，兼任中華眼科學(xué)會(huì)眼病理學(xué)組副組長。1982年畢業(yè)于首都醫(yī)科大學(xué)醫(yī)療系。近年多次主持承擔(dān)科研課題研究工作：“國家教委非教育系統(tǒng)回國留學(xué)人員科技活動(dòng)資助經(jīng)費(fèi)”資助的課題。