肖晶晶 牛戰(zhàn)琴

外陰陰道炎是女性常見病，居?jì)D科感染性疾病的首位。臨床上常見的外陰陰道炎癥性疾病主要有細(xì)菌性陰道病、外陰陰道假絲酵母菌病、滴蟲陰道炎、需氧菌性陰道炎以及近些年新提出細(xì)胞溶解性陰道病,滴蟲陰道炎的治療方法很成熟，療效肯定，本文不再涉及。

一、細(xì)菌性陰道病(bacterial vaginosis,BV)

BV是育齡期女性最常見的下生殖道感染性疾病,即維持正常陰道酸性環(huán)境的優(yōu)勢菌乳酸桿菌減少，而其他多種微生物(主要為厭氧菌)增多所導(dǎo)致的無顯著陰道黏膜炎癥表現(xiàn)的臨床綜合征。診斷主要采用Amsel標(biāo)準(zhǔn)[1]。

1.有癥狀BV的治療：目前推薦治療方法為口服或局部甲硝唑或克林霉素。牛小溪等[2]研究61例使用甲硝唑凝膠治療[37.5 mg，qd(1次/日)×5 d]的BV患者，比較用藥前、用藥后6～8 d、用藥后1個(gè)月陰道菌群構(gòu)成變化，得出甲硝唑治療可以有效減少BV的致病菌數(shù)量，而不影響乳桿菌含量。任健俐等[3]采用隨機(jī)、對照、雙盲試驗(yàn)方法，將60例BV的受試者分為克林霉素磷酸酯陰道泡騰片組[100 mg，qd(1次/日)×7 d]和甲硝唑陰道泡騰片組[200 mg，qd(1次/日)×7 d]觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組治療在臨床有效率和細(xì)菌學(xué)有效率方面無差異。目前推薦的治療方法，可有效緩解BV的臨床癥狀，但停藥后復(fù)發(fā)率較高，故有學(xué)者提出延長抗生素療程及聯(lián)合用藥等[4]。溫愛萍[5]研究了64例BV患者，隨機(jī)分為兩組，口服甲硝唑組[400 mg Bid(2次/日)]和聯(lián)合用藥(甲硝唑聯(lián)合克林霉素磷酸酯)組，即在甲硝唑用藥基礎(chǔ)上，加用克林霉素磷酸酯栓[100 mg qd(1次/日)],均治療7 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)甲硝唑聯(lián)合克林霉素磷酸酯用藥的臨床總有效率(90.6%)高于只口服甲硝唑(68.8%)，聯(lián)合用藥的復(fù)發(fā)率(12.5%) 低于甲硝唑(31.3%)，在不良反應(yīng)方面，兩組治療無差異。

目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方法雖然短期內(nèi)可消除臨床癥狀，但不能清除細(xì)菌生物膜。國內(nèi)外開始探索干擾生物膜的治療方法。有研究者[6]提出破壞加德納菌生物膜的治療策略，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胞外DNA(eDAN)在維持加德納菌生物膜結(jié)構(gòu)完整性方面至關(guān)重要，就使用脫氧核糖核酸酶(DNAse)來針對性破壞eDNA；脫氧核糖核酸酶破壞的eDNA，除了抑制生物膜的形成，并使加德納菌從現(xiàn)存的生物膜中釋放的作用，進(jìn)入上清液狀態(tài)，失去致病性。體外實(shí)驗(yàn)研究表明，低濃度的DNA酶聯(lián)合甲硝唑治療效果優(yōu)于單獨(dú)使用DNA酶或甲硝唑，聯(lián)合治療提高對抗加德納菌生物膜的有效性[7]。

2.無癥狀BV治療：研究表明，約50% BV患者無臨床癥狀，僅表現(xiàn)為陰道微生態(tài)失衡的特征[8]。多年來對無癥狀BV患者是否需要治療持有爭議。美國疾病預(yù)防控制中心認(rèn)為，對其無須常規(guī)治療，但因BV可能增加手術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)，故應(yīng)對擬行子宮全切、附件切除及刮宮術(shù)的患者進(jìn)行治療。有研究[8]認(rèn)為，無癥狀BV與多種不良結(jié)局有關(guān)，如上生殖道感染、HIV感染等。Bennett等[9]研究發(fā)現(xiàn)，無癥狀BV患者的子宮內(nèi)膜中分離出的細(xì)菌具有更強(qiáng)的毒力，推測BV是造成女性上生殖道感染原因。Moreira等[10]研究發(fā)現(xiàn)，HIV患者中無癥狀BV接受治療后，生殖道HIV病毒檢出率明顯降低?；诖税l(fā)現(xiàn)，故認(rèn)為無癥狀BV需治療。而另一部分研究[8]認(rèn)為，無癥狀性BV患者治療后并無獲益，如無癥狀BV的妊娠結(jié)局。Nygren等[11]的Meta分析中將無癥狀BV的孕婦按早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)分為低危、中危和高危組，結(jié)果表明三組進(jìn)行BV的治療與否和妊娠結(jié)局之間無明顯相關(guān)性，故認(rèn)為無需治療。

二、外陰陰道假絲酵母菌病(vulvovaginal candidiasis，VVC)

發(fā)病率僅次于細(xì)菌性陰道病。通常由白假絲酵母菌引起，少數(shù)由其他假絲酵母菌引起。臨床表現(xiàn)為外陰瘙癢、燒灼痛，排尿和性交痛，大量豆渣樣陰道分泌物。其臨床癥狀與細(xì)胞溶解性陰道病相似，需注意鑒別。

1.單純性VVC的治療：一線治療包括局部唑類藥物、口服氟康唑。美國感染性疾病學(xué)會推薦短期3 d局部唑類藥物，通常治療2～3 d后，癥狀消失，這種治療的有效率為80%～90%[12]。第八版婦產(chǎn)科學(xué)書中表明局部唑類效果優(yōu)于局部制霉菌素[1]。單劑量口服150 mg氟康唑也是被推薦的，但應(yīng)告知患者，口服氟康唑后局部陰道癥狀可能持續(xù)3 d[13]。在Sekhavat等[13]前瞻性試驗(yàn)中，單劑口服氟康唑與克霉唑局部用藥7 d比較，臨床發(fā)現(xiàn)兩組在癥狀和真菌檢測方面無差別，并證明了口服氟康唑在治療單純性VVC是有效的。國內(nèi)學(xué)者金曉霞等[14]研究不同劑量的達(dá)克寧栓治療VVC的臨床療效，將124例研究對象隨機(jī)分為兩組，1 200 mg達(dá)克寧栓組，第1 天、4 天兩日療法；200 mg達(dá)克寧栓組，治療7 d；該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組治療效果無差異，1 200 mg達(dá)克寧栓組依從性更高。吳俊芬[15]研究了132例VVC患者，隨機(jī)分為A、B兩組，A組68例，克霉唑陰道片500 mg 睡前陰道放1枚，3 d后再放1枚，共2次，同時(shí)氟康唑150 mg晚餐后口服，重癥患者3 d后加服1次；B組64例，克霉唑陰道片500 mg放置同前；結(jié)果發(fā)現(xiàn)克霉唑陰道片聯(lián)合氟康唑口服治療VVC療效優(yōu)于單一用藥療法。對于單純性VVC患者，局部或(和)全身用藥均可選擇，但對于不能耐受局部用藥者、未婚婦女及不愿意采用局部用藥者，可選擇口服氟康唑150 mg，頓服，同時(shí)需告知患者臨床癥狀可能將持續(xù)2～3 d。

2.復(fù)雜性VVC的治療：合并免疫缺陷、免疫力低下疾病、糖尿病病情控制不佳及接受免疫抑制劑治療的患者，首先應(yīng)積極治療原發(fā)病，去除誘因。復(fù)雜性VVC的治療需要延長時(shí)間，即治療時(shí)間增加1倍(如氟康唑第1、4天兩日療法)。Sobel等[16]比較單劑和兩劑的氟康唑治療嚴(yán)重VVC的療效，研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用兩劑的氟康唑療效優(yōu)于單劑。對于RVVC(復(fù)發(fā)性VVC)的治療，在初始治療后應(yīng)鞏固治療；初始治療為了維持臨床和真菌學(xué)治愈的療效，口服氟康唑可以給2～3次，1次/3天或每天應(yīng)用唑類藥物，治療時(shí)間延長1～2倍，目的是在開始抗真菌鞏固治療前達(dá)到真菌學(xué)治愈；鞏固治療需要半年。美國疾病控制與預(yù)防中心推薦的一線治療方案是每周口服氟康唑(100 mg、150 mg或200 mg)，連續(xù)6個(gè)月[17]。為評估氟康唑長期治療的安全性，Nguyen等[18]研究208例VVC患者，給予每日口服氟康唑50～100 mg，持續(xù)用12周。95%的患者持續(xù)治療；3%的患者因副作用改用其他抗真菌藥；2%的患者停止治療。發(fā)現(xiàn)使用藥物后，癥狀得到長期緩解，在研究中，不良影響小，均無藥物性肝炎的病例。樊尚榮等[19]比較制霉菌素陰道栓劑(每月2周)與標(biāo)準(zhǔn)口服氟康唑在治療RVVC的效果，發(fā)現(xiàn)在氟康唑耐藥的情況下，制霉菌素治療有效，且對光滑念珠菌也有效；但在治療非白念珠菌感染的VVC，使用唑類治療效果欠佳。Phillips[20]研究局部兩性霉素-B(50 mg 2周)在治療非白念珠菌感染的VVC的有效率70%。Sobel等[21]研究中，評估局部氟胞嘧啶和硼酸治療光滑念珠菌感染VVC的有效性。局部600 mg硼酸持續(xù)2～3周，硼酸的有效率64%～71%。當(dāng)硼酸無效時(shí)，聯(lián)合氟胞嘧啶使用，有效率高達(dá)90%。抗真菌藥物的耐藥性、陰道局部免疫反應(yīng)的證據(jù)，使得人們?yōu)閂VC的疫苗或免疫治療的新策略確定合適的目標(biāo)。最近，幾個(gè)研究小組開發(fā)了抗假絲酵母菌接種疫苗。兩種疫苗已通過了I期臨床試驗(yàn)的安全性和免疫原性，其中一個(gè)已經(jīng)進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)階段[22]。

3.妊娠合并VVC的治療：應(yīng)與患者協(xié)商是否治療及治療時(shí)機(jī)，孕早期應(yīng)權(quán)衡利弊慎用藥物。選擇對胎兒無害的陰道用藥。2015年美國疾病控制與預(yù)防中心推薦方案[17]，局部唑類藥物治療7 d。吳熊軍[23]比較克霉唑與制霉菌素栓治療妊娠期VVC的療效及安全性，觀察發(fā)現(xiàn)克霉唑的療效優(yōu)于制霉菌素栓，兩種藥物安全性均良好。

三、需氧菌性陰道炎(aerobic vaginitis，AV)

AV是由于陰道乳桿菌減少或缺失，需氧菌感染引起的陰道炎癥，常見的病原體有B族鏈球菌、葡萄球菌、大腸埃希菌及腸球菌等。AV通常表現(xiàn)為突出的炎癥反應(yīng)或顯著的上皮細(xì)胞萎縮，或兩者兼而有之。典型的分泌物特點(diǎn)為稀薄膿性，黃色或者綠色，有時(shí)有泡沫，有異味，但非魚腥臭味。診斷主要根據(jù)Tempera等[24]于2004年提出診斷標(biāo)準(zhǔn)，即(1)異常陰道黃色分泌物；(2)陰道pH值升高，常>5.0；(3)分泌物有異味(但 KOH 試驗(yàn)陰性)；(4)陰道分泌物高倍鏡檢(×400)發(fā)現(xiàn)大量白細(xì)胞；(5)使用 Donders分類[25]確定乳桿菌分級多為Ⅱa、Ⅱb 和Ⅲ級(根據(jù)乳桿菌所占比例，分級越高，乳桿菌比例越少)。

抗菌藥物和益生菌在AV治療中可能發(fā)揮積極作用。在顯著的上皮細(xì)胞脫落類型中，單一的抗生素治療欠佳，應(yīng)考慮激素的調(diào)節(jié)作用。

1.抗菌藥物治療：應(yīng)用的抗菌藥物包括氨基糖苷類、第三代頭孢菌素、青霉素類、喹諾酮類以及四環(huán)素類等以對抗陰道需氧病原體。對于不同的致病菌，應(yīng)選擇敏感的抗菌藥物，但臨床常經(jīng)驗(yàn)性用藥。國內(nèi)外常選用克林霉素、卡那霉素及氨芐青霉素等，可全身或局部用藥。Tempera等[26]比較了卡那霉素和甲氯環(huán)素陰道栓治療AV的效果，發(fā)現(xiàn)在緩解臨床癥狀、腸桿菌清除率及乳桿菌恢復(fù)方面，卡那霉素組均優(yōu)于甲氯環(huán)素組。Wang等[27]將102例AV患者均給予口服莫西沙星400 mg 連用6 d，為一個(gè)療程；研究得出莫西沙星對AV患者治療有效，大多數(shù)AV患者經(jīng)過一療程治愈，對于治療前pH值≥5.0患者，應(yīng)考慮兩個(gè)療程的治療。Tempera等[28]文獻(xiàn)中報(bào)道卡那霉素和喹諾酮類藥物對陰道微生態(tài)影響小，被認(rèn)為是治療AV的一個(gè)很好選擇。尹璐瑤等[29]將120例AV患者隨機(jī)分為三組，口服左氧氟沙星組[0.2 g Bid(2次/日)]、口服頭孢呋辛組[0.25 g Bid(2次/日)]和口服明膠淀粉膠囊組[1粒 Bid(2次/日)]，均治療7 d；研究發(fā)現(xiàn)口服左氧氟沙星或頭孢呋辛較對照組在AV癥狀、體征及微生態(tài)方面改善好，有效率高。

2.雌激素治療：在陰道上皮脫落的多數(shù)女性中，多數(shù)情況下應(yīng)用雌激素是有益的。臨床上萎縮性陰道炎(老年性陰道炎)常見于自然絕經(jīng)或人工絕經(jīng)后的婦女，屬于特殊人群的AV。對于這些人群，給予補(bǔ)充雌激素治療。李瑤[30]研究了80例老年性陰道炎，均分為兩組，氧氟沙星栓組早晚各1枚；聯(lián)合雌激素組，在氧氟沙星基礎(chǔ)上，加用口服尼爾雌醇(雌三醇的衍生物)，首次4 mg，以后1次/2～4周，每次2 mg，維持2～3個(gè)月；結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合雌激素組總有效率優(yōu)于氧氟沙星組，治療期間，聯(lián)合雌激素組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)在停藥后癥狀消失。劉朝輝等[31]在比較氯喹那多·普羅雌烯陰道片與克林霉素片陰道給藥對AV的療效及復(fù)發(fā)率的影響，研究發(fā)現(xiàn)兩者在治療AV中效果相當(dāng)，而前者有減少復(fù)發(fā)的趨勢。對于乳腺癌AV患者，關(guān)于雌激素治療的遠(yuǎn)期影響報(bào)道不多；為了治療的安全性，臨床上傾向采用非激素治療[32]。

四、細(xì)胞溶解性陰道病(cytolytic vaginosis，CV)

CV的特點(diǎn)是陰道乳酸桿菌過度增殖而導(dǎo)致陰道鱗狀上皮細(xì)胞溶解破裂所致的陰道疾病，典型的臨床特征是瘙癢、性交困難和排尿困難。CV的癥狀有明顯的周期性，主要發(fā)生在排卵期和黃體期。診斷標(biāo)準(zhǔn)為典型的周期性臨床表現(xiàn)；濕片法檢查缺乏典型的病原體；乳酸桿菌數(shù)量增多；缺乏白細(xì)胞；細(xì)胞溶解的證據(jù)(溶解的鱗狀上皮細(xì)胞、破碎的細(xì)胞質(zhì)、完整的上皮細(xì)胞裸核)；陰道分泌物多；pH值3.5～4.5。臨床治療主要是減少陰道乳桿菌數(shù)量，提高陰道pH，如碳酸氫鈉陰道沖洗或坐浴。但國外學(xué)者提出陰道沖洗可引入病原體和增加盆腔炎的機(jī)率，故推薦坐浴[33]。

五、混合性陰道炎

在臨床工作中，臨床醫(yī)生根據(jù)經(jīng)驗(yàn)決定做某些病原體檢查而遺漏混合感染的診斷，造成治療效果差，故應(yīng)重視對混合性陰道炎的診斷。其實(shí)混合性陰道炎并不少見。Kent[34]報(bào)道陰道混合感染占15%～20%，而國內(nèi)石一復(fù)[35]報(bào)道占50%以上。混合性陰道炎以BV+VVC、AV+VVC及AV+BV多見。目前，對于混合性陰道炎多主張聯(lián)合用藥，覆蓋全部病原體，避免對乳桿菌產(chǎn)生抑制，重建陰道微生態(tài)平衡[36]?；旌闲躁幍姥卓咕幬镏委熗瑫r(shí)打破了陰道微生態(tài)平衡，易復(fù)發(fā)。因此，對于混合性陰道炎抗菌藥物治療后，應(yīng)及時(shí)應(yīng)用乳桿菌等制劑，調(diào)整或恢復(fù)陰道微生態(tài)平衡，提高療效，降低復(fù)發(fā)率。

六、益生菌的應(yīng)用

在正常女性陰道菌群中，乳酸桿菌占優(yōu)勢，陰道內(nèi)正常存在的乳酸桿菌對維護(hù)正常陰道微生態(tài)環(huán)境起關(guān)鍵作用。臨床上陰道炎的治療，通常采用不同的抗菌藥物，雖然這些藥物治療效果好，但同時(shí)抑制陰道正常菌群生長，破壞了陰道正常微生態(tài)系統(tǒng)，從而出現(xiàn)復(fù)發(fā)率高，二重感染等問題[37]。因此，對于陰道炎的治療，除了規(guī)范性使用抗生素，還要補(bǔ)充外源性乳桿菌，以促進(jìn)陰道微生態(tài)恢復(fù)，調(diào)節(jié)陰道局部免疫功能，達(dá)到完全治愈，減少復(fù)發(fā)或繼發(fā)另一種陰道炎，提高患者陰道舒適度。外源性補(bǔ)充乳桿菌可促進(jìn)陰道內(nèi)原有乳桿菌生長。但外用的乳酸桿菌制劑只有在陰道黏附和定植下來并不斷繁殖，才能發(fā)揮持久抗菌保護(hù)作用。目前，乳酸桿菌制劑治療陰道炎方面，雖然取得一定療效，但尚未達(dá)到人們預(yù)期的效果，這可能與其菌株種類有關(guān)，如我國女性陰道常見的優(yōu)勢乳桿菌是彎曲或詹氏桿菌[38]。Ozkinay等[39]采用隨機(jī)雙盲對照研究，將360 例陰道炎癥患者(包括 BV、VVC)分別在規(guī)范抗感染治療結(jié)束后 2～3 d隨機(jī)分為兩組，一組240 例應(yīng)用乳酸桿菌陰道制劑(Gynoflor，含乳酸菌和 0.03 mg 雌三醇)，另一組120 例應(yīng)用安慰劑陰道給藥(1粒/晚，共6 d，絕經(jīng)患者連用 12 d)；治療結(jié)束后發(fā)現(xiàn)，治療組(使用乳酸桿菌陰道制劑)的陰道微生態(tài)環(huán)境較對照組(安慰劑)有明顯改善，研究表明在抗感染治療基礎(chǔ)上，應(yīng)用益生菌對陰道微生態(tài)的恢復(fù)可能減少陰道炎癥的復(fù)發(fā)。據(jù)報(bào)道乳桿菌活菌膠囊制劑(定君生)短期療效(3 d～3個(gè)月，平均18 d)顯著，治療有效率96.7%，能有效改善陰道微生態(tài)環(huán)境[38]。但尚無3個(gè)月以上長期療效評估的研究報(bào)道。定君生是分離自健康婦女陰道的保加利亞德氏乳桿菌，并非我國婦女陰道菌群中的優(yōu)勢乳桿菌。因此，分離自陰道的非我國婦女優(yōu)勢菌不易在陰道中定植下來，難以發(fā)揮持久的抗菌保護(hù)作用[38]。

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