指導(dǎo)專(zhuān)家：中日友好醫(yī)院主管藥師 鄧 昂

中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任醫(yī)師 黃建林

北京大學(xué)第三醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任醫(yī)師、教授 劉湘源

整 理：楊春霞

痛風(fēng)用藥知多少

指導(dǎo)專(zhuān)家：中日友好醫(yī)院主管藥師 鄧 昂

中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任醫(yī)師 黃建林

北京大學(xué)第三醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任醫(yī)師、教授 劉湘源

整 理：楊春霞

痛風(fēng)是古老的疾病，過(guò)去多是帝王將相患此病，故稱(chēng)之為“富貴病”。但近年來(lái)，由于生活水平提高，高嘌呤、高蛋白飲食大量攝入，普通人患痛風(fēng)的日益增多，所以有人將痛風(fēng)列為“現(xiàn)代文明病”之一。得了痛風(fēng)，除了飲食控制，往往需要在醫(yī)生的指導(dǎo)下，服用一些藥物以控制病情，其中必不可少的就是止痛鎮(zhèn)痛和降尿酸的藥物。那么，如何選擇藥物？這些藥物的使用又有哪些講究？請(qǐng)看本期專(zhuān)家評(píng)藥——

痛風(fēng)的發(fā)病過(guò)程分為截然不同的兩個(gè)時(shí)期，一個(gè)是急性期，一個(gè)是間歇期。急性期有急性關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)，在關(guān)節(jié)部位出現(xiàn)明顯的紅、腫、熱、痛表現(xiàn)，通常癥狀劇烈，難以忍受。很多人在急性期通常病急亂投醫(yī)，但凡是痛風(fēng)藥物拿來(lái)就吃，反而耽誤了疾病的治療，甚至?xí)又夭∏?。間歇期是痛風(fēng)病程中的無(wú)癥狀時(shí)期，可以持續(xù)數(shù)周至數(shù)月，雖然臨床表現(xiàn)并不明顯，但是潛在的病理變化仍然存在。

治療痛風(fēng)需要遵循標(biāo)本兼治，急則治其標(biāo)，緩則治其本的原則。所用的藥物分為兩大類(lèi)：降尿酸藥和消炎止痛藥，下面分別進(jìn)行介紹。

急則治其標(biāo)：抗炎止痛藥

首選：非甾體類(lèi)抗炎藥

代表藥物：布洛芬、雙氯芬酸、萘普生、吲哚美辛、塞來(lái)昔布、依托考昔等。

療程：5～7天。

優(yōu)勢(shì)：療效較好；短時(shí)使用安全性高；急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎可首選；可與秋水仙堿合用增強(qiáng)止痛效果。

劣勢(shì)：胃腸道反應(yīng)明顯；有消化性潰瘍病史、腎臟疾病、肝臟疾病、心功能不全以及服用抗凝藥物的患者慎用，老年患者應(yīng)慎用。

次選：秋水仙堿

療程：2～3天。

優(yōu)勢(shì)：預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作的優(yōu)勢(shì)無(wú)可匹敵；發(fā)作24～36小時(shí)內(nèi)服用療效最好，超過(guò)這個(gè)時(shí)間段后療效減弱。

劣勢(shì)：有效劑量與中毒劑量相近，80%的患者在痛風(fēng)癥狀完全緩解之前，出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等癥狀，長(zhǎng)期服用可引起脫發(fā)、肌肉痛、白細(xì)胞減少、再生障礙性貧血等風(fēng)險(xiǎn)；有肝腎疾病、膽道梗阻或骨髓抑制的患者不宜服用。

次選：糖皮質(zhì)激素

代表藥：醋酸潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松、曲安奈德注射液。

療程：關(guān)節(jié)內(nèi)注射單次為主；多關(guān)節(jié)發(fā)作選擇口服，通常3～7天，也可延長(zhǎng)到兩周。

優(yōu)勢(shì)：可關(guān)節(jié)腔局部或全身給藥；適合對(duì)秋水仙堿不耐受者，也可與秋水仙堿合用。

劣勢(shì)：可導(dǎo)致血糖升高、血壓升高、血脂異常、精神興奮躁動(dòng)，長(zhǎng)期使用可造成骨質(zhì)疏松、增加感染風(fēng)險(xiǎn)，激素濫用風(fēng)險(xiǎn)。

緩則治其本：降尿酸藥

痛風(fēng)根本的原因是血尿酸高，所以降尿酸藥物是治療痛風(fēng)的基石，降尿酸無(wú)非通過(guò)抑制尿酸生成、促尿酸排泄和分解的藥物來(lái)發(fā)揮作用。

其中，常用的有別嘌醇、非布司他、苯溴馬隆以及逐漸淡出視線的丙磺舒。

抑制尿酸生成——?jiǎng)e嘌醇

★特點(diǎn)

問(wèn)世較早，平價(jià)親民，但不良反應(yīng)較多。

★適應(yīng)癥

可用于原發(fā)和繼發(fā)的高尿酸血癥、反復(fù)發(fā)作的痛風(fēng)和慢性痛風(fēng)、痛風(fēng)結(jié)石、尿酸性腎結(jié)石和尿酸性腎病。

★劑量和效果

一般治療劑量范圍從50～600毫克/日，美國(guó)和歐洲推薦的治療最大劑量分別為800毫克/日和900毫克/日，根據(jù)不同劑型，每日分1～3次口服給藥；劑量個(gè)體化差異大，大部分患者可能需要達(dá)到300毫克/日的劑量才能夠治療達(dá)標(biāo)；該藥起效較快，一般會(huì)在2～4周的持續(xù)治療后達(dá)到最大降尿酸效果。

★安全性

本藥口服吸收率高約有70%的別嘌醇會(huì)經(jīng)肝臟的代謝和轉(zhuǎn)化，所以肝功能受損的患者需要減少劑量；大部分原型藥物和代謝物會(huì)經(jīng)腎臟排泄，在腎功能不全時(shí)則需調(diào)整劑量，但即便是腎功能比較差，仍可以低劑量有效治療。約有3%～5%的患者會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是頭痛頭暈，大部分患者都可以耐受；也可能會(huì)出現(xiàn)惡心嘔吐、腹痛腹瀉、肝酶異常、脫發(fā)情況。

★綜合評(píng)價(jià)

別嘌醇臨床應(yīng)用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)40余年，使用經(jīng)驗(yàn)多，治療適用范圍廣；雖然不良反應(yīng)多，但臨床研究充分，不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制和應(yīng)對(duì)措施相對(duì)明確，可以充分判斷評(píng)估治療風(fēng)險(xiǎn)；治療費(fèi)用低；治療效果明顯可靠；只要臨床監(jiān)護(hù)管理到位，仍然是大多數(shù)高尿酸血癥患者的一線治療藥物。用藥期間可能會(huì)因尿酸水平的波動(dòng)和轉(zhuǎn)移而出現(xiàn)痛風(fēng)急性發(fā)作，通常痛風(fēng)發(fā)作急性期不急于使用該藥降尿酸治療。

抑制尿酸生成——非布司他

★特點(diǎn)

威猛強(qiáng)效，價(jià)格不菲，不良反應(yīng)較大。

★適應(yīng)癥

可用于高尿酸血癥的長(zhǎng)期治療，也用于別嘌醇治療效果不佳或不耐受時(shí)的替代治療方案，不用于繼發(fā)性高尿酸血癥治療。

★劑量和效果

劑量范圍為20～120毫克/日，美國(guó)推薦的治療劑量范圍40～80毫克/日，歐洲則批準(zhǔn)了更高劑量80～120毫克/日，一般都是每日1次口服。對(duì)于40毫克/日劑量，血尿酸水平仍未達(dá)標(biāo)的患者，可以逐漸增加劑量到80毫克/日。作用強(qiáng)度較別嘌醇強(qiáng)，2周左右即可讓血尿酸水平明顯降低。

★安全性

該藥吸收后經(jīng)過(guò)肝臟代謝轉(zhuǎn)化，所以嚴(yán)重肝功不全時(shí)要慎用；該藥經(jīng)過(guò)腸道和腎臟排泄，在輕到中度腎臟功能不全時(shí)不需要調(diào)整用量，但是嚴(yán)重腎功能不全時(shí)有積蓄的風(fēng)險(xiǎn)，此時(shí)要謹(jǐn)慎使用。

非布司他的不良反應(yīng)涉及到全身多個(gè)系統(tǒng)，臨床試驗(yàn)期間最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是肝功能異常、惡心、關(guān)節(jié)痛和皮疹的發(fā)生，這些情況比別嘌醇相對(duì)明顯，大劑量時(shí)更為突出。

臨床試驗(yàn)期間，由于血栓栓塞性心血管事件發(fā)生率高于別嘌醇，歐洲、加拿大和世衛(wèi)組織也關(guān)注非布司他在心血管事件方面的風(fēng)險(xiǎn)，目前也一直在進(jìn)行和別嘌醇在心血管安全性方面的研究。

非布司他上市后報(bào)道的不良反應(yīng)類(lèi)別，大多和別嘌醇類(lèi)似，但是由于臨床應(yīng)用時(shí)間尚短，仍需要更多的研究證明其安全性，使用非布司他的患者需要密切關(guān)注肝功能，需要定期監(jiān)測(cè)肝酶變化。

★綜合評(píng)價(jià)

臨床應(yīng)用時(shí)間短，使用經(jīng)驗(yàn)相對(duì)別嘌醇少，適用于原發(fā)性高尿酸血癥的長(zhǎng)期治療。同樣由于應(yīng)用時(shí)間短，該藥物的安全性評(píng)價(jià)仍有限，目前仍有待于時(shí)間的證明和考驗(yàn)，且沒(méi)有證據(jù)表明它比別嘌醇更為安全，仍然需要充分考慮個(gè)體情況進(jìn)行治療監(jiān)測(cè)；尤其是在肝功異常和心血管方面的風(fēng)險(xiǎn)，非布司他仍然需要重視并定期檢測(cè)。非布司他的治療費(fèi)用較高，約為別嘌醇的4～10倍。非布司他治療期間也會(huì)出現(xiàn)痛風(fēng)急性發(fā)作，這類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)可能稍高于別嘌醇。

促尿酸排泄——苯溴馬隆

★特點(diǎn)

起效速度較快，喜愛(ài)國(guó)人，可能傷肝。

★適應(yīng)癥

用于原發(fā)性和繼發(fā)性高尿酸血癥、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎間歇期及痛風(fēng)結(jié)節(jié)腫等。

★劑量和效果

劑量范圍較大，為25～200毫克/日，一般成人開(kāi)始劑量為每次口服50毫克，每日1次；在后續(xù)治療中，成人患者每日劑量一般在50～100毫克，考慮到可能的肝毒性，劑量很少達(dá)到200毫克/日的最大日劑量。用藥后一般1～3周血尿酸明顯降低，具體治療劑量需要根據(jù)血尿酸水平調(diào)整。

★安全性

該藥物經(jīng)肝臟代謝后產(chǎn)生促進(jìn)尿酸排泄的作用，大部分通過(guò)腸道排泄，少部分經(jīng)腎臟排泄。不良反應(yīng)多為輕度，偶有惡心、腹瀉、胃部不適的情況出現(xiàn)，也可能出現(xiàn)風(fēng)團(tuán)、斑疹瘙癢等皮膚過(guò)敏情況；罕見(jiàn)肝功能異常，但是由于上市后出現(xiàn)過(guò)嚴(yán)重肝毒性的報(bào)道，部分國(guó)家將該藥撤市。

目前國(guó)內(nèi)該藥仍然廣泛應(yīng)用，但要求密切關(guān)注該藥的肝臟風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題。

另外，有泌尿系結(jié)石的患者服用有加重病情的可能，因此不推薦中重度腎臟功能損害和泌尿系結(jié)石患者使用。而尿酸性腎病不使用苯溴馬隆。

使用該藥治療期間需要保持?jǐn)z入足量水分，一般建議每日飲水量不得少于1.5～2升。

該藥使用過(guò)程中也可能會(huì)導(dǎo)致痛風(fēng)急性發(fā)作，但風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)低，如果治療期間發(fā)作痛風(fēng)，治療劑量可以根據(jù)個(gè)體化病情考慮減量。

★綜合評(píng)價(jià)

臨床應(yīng)用時(shí)間長(zhǎng)，但是各國(guó)對(duì)該藥的態(tài)度不一，部分國(guó)家因?yàn)樵撍幍母味拘猿肥?，美?guó)FDA從未批準(zhǔn)過(guò)該藥上市。近年來(lái)的研究評(píng)估認(rèn)為，該藥的治療價(jià)值可能被低估，而且我國(guó)人群對(duì)該藥的治療反應(yīng)比較好，在低劑量治療效果也很明顯，在定期監(jiān)測(cè)時(shí)安全性相對(duì)較好，因此國(guó)內(nèi)應(yīng)用廣泛。

促尿酸排泄——丙磺舒

★特點(diǎn)

限制條件多，逐漸“隱身”。

★適應(yīng)癥

用于高尿酸血癥伴慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)石，但是限制條件頗多：使用該藥需要腎小球?yàn)V過(guò)率每分鐘大于50～60毫升（即＞50～60ml/min）；不能有泌尿系結(jié)石或相關(guān)病史；尿液酸堿度要求不能為酸性尿；不能使用水楊酸類(lèi)藥物。

★劑量和效果

丙磺舒的起始劑量0.25克，每日兩次；一周后可增量至0.5克，每日兩次；通常每4周增加1次劑量，一般日劑量不超過(guò)2克，給藥次數(shù)需要增加到4次。

★安全性

本藥口服吸收很完全，主要在肝內(nèi)代謝，經(jīng)過(guò)腎臟排泄。不良反應(yīng)常見(jiàn)惡心嘔吐、腹部不適；還可能誘發(fā)急性痛風(fēng)發(fā)作，也有過(guò)敏反應(yīng)、腎病綜合征、肝細(xì)胞壞死、貧血等罕見(jiàn)不良反應(yīng)。

★綜合評(píng)價(jià)

由于在治療效果上比苯溴馬隆弱，使用條件苛刻，國(guó)內(nèi)該藥幾乎很少臨床應(yīng)用。

海淘藥

近年來(lái)，海外代購(gòu)藥品發(fā)展迅速，由于利潤(rùn)可觀，越來(lái)越多的人加入人肉代購(gòu)藥品的行列。但不得不防的是，這些看似美好、私自代購(gòu)而來(lái)的“海淘藥”，多屬于“未經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)、進(jìn)口”的藥品，按照我國(guó)法律，是銷(xiāo)售假藥。即便是很多人以為的治病良藥，其效用也往往并非如此。以痛風(fēng)治療的海淘藥為例，它們大多是名不副實(shí)，或風(fēng)險(xiǎn)巨大。

★泰國(guó)的“娜莎”

其成分是“非甾體抗炎藥”大家族里的一個(gè)成員“吡羅昔康”。這個(gè)藥作用比較強(qiáng)，但屬于處方藥，臨床用于治療骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎。

由于其不良反應(yīng)大、副作用多，一方面臨床不作為首選，另一方面特別強(qiáng)調(diào)應(yīng)由具有炎癥或者退行性風(fēng)濕性疾病治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生開(kāi)具處方。2009年藥品監(jiān)管部門(mén)就已經(jīng)對(duì)該藥進(jìn)行了嚴(yán)格的處方限制。

★“泰國(guó)梅花VC片”

其主要成分是地塞米松，它確實(shí)能夠長(zhǎng)時(shí)間有效抑制痛風(fēng)的炎癥，緩解疼痛，甚至掩蓋痛風(fēng)癥狀，讓患者迷惑覺(jué)得痛風(fēng)被根治了。

但是，長(zhǎng)期大量使用這類(lèi)藥物會(huì)引發(fā)內(nèi)分泌系統(tǒng)問(wèn)題，例如：影響糖代謝導(dǎo)致血糖升高；影響脂代謝導(dǎo)致血脂異常，脂肪堆積導(dǎo)致向心性肥胖；引發(fā)高血壓；導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂出現(xiàn)低血鉀，致使身體虛弱無(wú)力；影響骨代謝導(dǎo)致嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松；最嚴(yán)重的情況是，長(zhǎng)期使用外源性糖皮質(zhì)激素會(huì)導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能不全和藥源性庫(kù)欣綜合征。所以這類(lèi)長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素藥物并不推薦用于治療痛風(fēng)。

更重要的是，由于糖皮質(zhì)激素和非甾體抗炎藥的聯(lián)合治療會(huì)明顯增加消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)，臨床上不建議聯(lián)合應(yīng)用于痛風(fēng)治療。

【用藥答疑】

問(wèn)1.如何才能既降尿酸，又不引發(fā)痛風(fēng)呢？

答：痛風(fēng)患者在降尿酸期間出現(xiàn)痛風(fēng)發(fā)作是非常多的，尤其是降尿酸療效越顯著的藥物，如苯溴馬隆和非布司他等。這是正?，F(xiàn)象，該如何處理？很多患者認(rèn)為，既然是降尿酸藥誘發(fā)的發(fā)作，就得把該藥趕緊停用。這是完全錯(cuò)誤的，殊不知如此下去，導(dǎo)致患者的血尿酸長(zhǎng)期得不到有效控制，痛風(fēng)繼續(xù)長(zhǎng)期發(fā)作。

正確的做法是，不停用降尿酸藥（尿酸的反復(fù)波動(dòng)也是發(fā)作和不容易好的原因），同時(shí)加抗炎鎮(zhèn)痛藥如扶他林、芬必得、樂(lè)松或安康信等，口服配合外用青鵬膏等。如果這類(lèi)藥物有禁忌，則可使用秋水仙堿、強(qiáng)的松、美卓樂(lè)、德寶松、曲馬多、益賽普、強(qiáng)克等其他藥物。對(duì)于發(fā)作頻繁的患者，這些藥物需配合降尿酸藥治療數(shù)月，直到不再發(fā)作。

如果血尿酸水平維持360umol/L以下超過(guò)數(shù)年，體內(nèi)沉積的痛風(fēng)石逐步溶解消失，就不再發(fā)作，以后只要控制好飲食，繼續(xù)維持鞏固治療，就算是臨床治愈。

問(wèn)2.如果肝腎不好，怎么選擇用藥？

答：對(duì)于肝功能不好的患者，在選擇降尿酸藥物時(shí)，要優(yōu)先肝損傷較小的藥物。如別嘌醇對(duì)肝功能損傷大，就選擇苯溴馬隆或者非布司他。同理，對(duì)于腎功能不好的患者，應(yīng)選用別嘌醇或者非布司他。

問(wèn)3.合并心腦血管疾病的患者有何服藥禁忌？

答：治療心腦血管疾病時(shí)，很多患者會(huì)服用降壓藥，而有些降壓藥屬于利尿劑，這種降壓藥有可能使血尿酸升高，會(huì)影響降尿酸藥物的治療效果。所以，建議高血壓患者應(yīng)梳理自己的降壓藥物，看看有哪些藥物對(duì)血尿酸有影響。比如：

鈣離子阻滯劑和β－阻滯劑

這兩類(lèi)降壓藥都能通過(guò)阻礙腎臟排泄尿酸，升高血尿酸濃度，誘發(fā)或加重痛風(fēng)。有人觀察，這兩類(lèi)不同品種的藥物對(duì)血尿酸的影響大小有很大差異。如前類(lèi)藥中的心痛定（硝苯地平）和后類(lèi)藥中的心得安（普萘洛爾），長(zhǎng)期服用，升高血尿酸較顯著；而前類(lèi)藥中的絡(luò)活喜（氨氯地平）和后類(lèi)中的倍他樂(lè)克（美托洛爾）對(duì)尿酸影響極輕微。

利尿劑

幾乎所有排鉀利尿藥都有阻止尿酸的排泄作用，例如噻嗪類(lèi)利尿藥、速尿、利尿酸等長(zhǎng)期應(yīng)用都可以升高血尿酸，誘發(fā)或加重痛風(fēng)。

高血壓伴發(fā)痛風(fēng)、糖尿病、血脂異常等病的患者，盡量不要長(zhǎng)期用含排鉀利尿的藥物。保鉀利尿的螺內(nèi)酯、氨苯喋啶、特利酸、茚酮利尿酸等均有降壓、降尿酸的雙重作用。乙酰唑胺有堿化尿液、增加尿酸排出、降低血尿酸的作用。

血管緊張素酶抑制劑

目前這類(lèi)降壓藥對(duì)尿酸的影響有兩種完全不同的意見(jiàn)，有的人認(rèn)為此類(lèi)藥有擴(kuò)張腎血管，增加腎臟血流量，可以促進(jìn)尿酸排出，有降低血尿酸作用；也有人認(rèn)為，這類(lèi)藥只擴(kuò)張腎臟血管的某一部分，而不是血管的全部，腎臟的血流量不是增加而是減少，使尿酸排出量下降，引起血尿酸增高加重痛風(fēng)。不少用這類(lèi)藥的高血壓患者血尿酸水平明顯升高，更換降壓藥后血尿酸恢復(fù)正常水平。