章 婷 綜述，汪 俊 審校

(江西省人民醫(yī)院二部呼吸科，南昌 330006)

環(huán)境與支氣管哮喘表觀遺傳調(diào)控之間的研究進(jìn)展*

章 婷 綜述，汪 俊△審校

(江西省人民醫(yī)院二部呼吸科，南昌 330006)

哮喘；環(huán)境；遺傳

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是一種常見的呼吸系統(tǒng)疾病，主要以呼吸道高反應(yīng)及慢性炎癥為主要特征。以往研究認(rèn)為，哮喘是由環(huán)境因素和遺傳因素相互作用的一種多基因遺傳疾病。但近年來也有研究發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳調(diào)控對哮喘的發(fā)生也起著一定的作用。表觀遺傳調(diào)控是同一個(gè)基因組在表觀遺傳的調(diào)控下可以產(chǎn)生多種不同的基因表達(dá)，與這一表達(dá)譜對應(yīng)的全部表觀修飾，是非DNA序列改變的化學(xué)修飾導(dǎo)致的基因表達(dá)水平的變化。它們與轉(zhuǎn)錄啟動、基因激活和發(fā)揮功能有關(guān)，因此不需改變DNA序列，僅需通過改變基因所處的環(huán)境就可使基因沉默或激活。故而在可能無法解釋環(huán)境暴露本身因素導(dǎo)致疾病發(fā)生的時(shí)候，它們甚至可以通過環(huán)境因素所導(dǎo)致的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制來作出解釋。另外，通過表觀遺傳調(diào)控還能夠解釋懷孕期環(huán)境暴露與兒童和成年人后期疾病的發(fā)展關(guān)系。近幾年，表觀遺傳調(diào)控與過敏性疾病及哮喘等相關(guān)的研究也越來越多。本文就環(huán)境、調(diào)節(jié)途徑方面與哮喘表觀遺傳調(diào)控之間的研究做一綜述。

1 吸 煙

在所有空氣污染物中，吸煙是導(dǎo)致表觀遺傳調(diào)控改變最密切的因素。最近一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析結(jié)果提示產(chǎn)前暴露于吸煙環(huán)境中會增加?jì)胗變杭扒嗌倌晗痛⒅辽?0%的患病風(fēng)險(xiǎn)[1]。這可能與其通過表觀基因途徑誘導(dǎo)胎兒基因表達(dá)有關(guān)。因?yàn)楸┞队谙銦煙熿F中的丙烯醛會使肺巨噬細(xì)胞中的組蛋白去乙?；?HDACs)活性發(fā)生改變，促進(jìn)炎癥因子的表達(dá)，導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素耐藥基因的表達(dá)增加。動物模型證實(shí)，暴露于香煙中會使DNA甲基化和miRNA表達(dá)增加[2]，而它們與細(xì)胞凋亡、增殖及癌變等相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄息息相關(guān)。在一項(xiàng)用人類氣道上皮細(xì)胞的研究中也發(fā)現(xiàn)，組蛋白的修飾作用與吸煙暴露的濃度和時(shí)間有關(guān)，而組蛋白修飾與DNA的甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT)有關(guān)，其會使DNMT1的表達(dá)下降，而DNMT3b的表達(dá)卻增加，此兩種酶促進(jìn)了DNA甲基化的轉(zhuǎn)錄。這個(gè)實(shí)驗(yàn)同時(shí)還發(fā)現(xiàn)了幾種與去甲基化有時(shí)間依賴性相關(guān)的酶。因此也說明暴露于香煙環(huán)境中會導(dǎo)致不同靶基因的表觀遺傳調(diào)控的變化[3]。

Lee等[4]將懷孕的小鼠每天暴露于1.0 mg/m3的香煙環(huán)境中，然后對其后代小鼠的氣道高反應(yīng)性及炎癥因子進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)與對照組比較，氣道高反應(yīng)性及γ干擾素的水平明顯增加，白細(xì)胞介素(IL)-13的甲基化程度也明顯下降。因此說明，懷孕期暴露于香煙中由于DNA甲基化作用會增加肺泡炎癥因子和氣道高反應(yīng)性。Breton等[5]研究也發(fā)現(xiàn)孕婦暴露于香煙環(huán)境中會增加疾病的危險(xiǎn)因素，主要是與DNA甲基化的轉(zhuǎn)化有關(guān)。另外，吸煙會造成氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致大范圍的DNA損傷。如此則會干擾DNA甲基轉(zhuǎn)移酶與DNA的連接作用，進(jìn)而導(dǎo)致整體的低甲基化。

2 空氣污染

吸入粉塵顆粒是氣道變應(yīng)性炎癥疾病的主要危險(xiǎn)因素之一，支氣管哮喘便是其中的一個(gè)?？諝庵械膽腋∥⒘Ｎ飼鸺?xì)胞的氧化還原反應(yīng)及炎性細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷。氣道上皮細(xì)胞和抗原遞呈樹突狀細(xì)胞是粉塵顆粒的主要攻擊對象。Cao等[6]研究發(fā)現(xiàn)，對于人氣道上皮細(xì)胞，柴油機(jī)廢氣顆粒會在轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞水平誘導(dǎo)環(huán)氧合酶-2(COX-2)基因的表達(dá)，主要是在染色質(zhì)修飾方面，通過組蛋白的乙?；腿ヒ阴；饔?，會促進(jìn)與COX-2啟動子有關(guān)的組蛋白H4乙酰化，同時(shí)下調(diào)HDAC1，最終導(dǎo)致COX-2基因的表達(dá)增加。眾所周知，由于煤和石油的燃燒會產(chǎn)生多環(huán)芳烴，其常會吸附在大氣的微小顆粒物上，對環(huán)境造成污染。苯并芘是苯與芘稠合而成的一類多環(huán)芳烴，是一類具有明顯致癌作用的有機(jī)化合物。研究發(fā)現(xiàn)，將宮頸癌細(xì)胞系中的Hela細(xì)胞暴露于有苯并芘的環(huán)境中，在早期可誘導(dǎo)組蛋白激活標(biāo)記物，接著又可減少DNMT1含量，最后減少CpG島的DNA甲基化[7]。Hew等[8]研究發(fā)現(xiàn)暴露于多環(huán)芳烴的環(huán)境中會導(dǎo)致人體的免疫功能損傷，使Th2類細(xì)胞因子(如IL-4、IL-5、IL-13)的增加，繼而升高血中IgE的水平，從而導(dǎo)致哮喘的發(fā)生。具體機(jī)制可能是損傷Treg細(xì)胞(Treg)的功能，使其特異性分化甲基化和叉狀頭/翅膀狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子(FoxP3)的表達(dá)下降。同樣，Nadeau等[9]通過研究兩個(gè)空氣污染程度不同的城市兒童哮喘發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)暴露于污染程度高的城市兒童更易導(dǎo)致哮喘，其機(jī)制也可能與FoxP3甲基化，損傷Treg細(xì)胞功能有關(guān)。因?yàn)樵撗芯堪l(fā)現(xiàn)家庭環(huán)境周圍的多環(huán)芳烴的含量與FoxP3基因的CpG島的甲基化數(shù)量有關(guān)，并且一些miRNA表達(dá)的改變也與暴露于該粉塵微粒的環(huán)境中有關(guān)。Bollati等[10]對一群來自電子火爐鋼鐵車間的工人進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，每個(gè)人暴露在細(xì)顆粒物中的濃度差異與相關(guān)的miRNA 上調(diào)或下調(diào)的炎癥因子及氧化應(yīng)激水平有關(guān)。Treg細(xì)胞是一類CD4+T細(xì)胞的亞群調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，是機(jī)體對外界和自身的“無害”抗原產(chǎn)生免疫耐受的主要因素之一。FoxP3是Treg細(xì)胞的重要的轉(zhuǎn)錄因子，在其分化和表達(dá)功能方面具有極其重要的作用。由于Treg的FoxP3啟動子的CpG島缺乏甲基化標(biāo)志[11]，當(dāng)有刺激存在時(shí)，在FoxP3啟動子中，T細(xì)胞獲得更多甲基化，繼而阻止誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄，穩(wěn)定表型的發(fā)育。

3 飲 食

流行病學(xué)數(shù)據(jù)說明，飲食的改變能夠部分解釋哮喘發(fā)病率的上升，具體機(jī)制可能跟表觀遺傳學(xué)中的DNA甲基化有關(guān)。食物中的葉酸和膽堿是主要的甲基供體，它們在一碳代謝途徑產(chǎn)生腺苷蛋氨酸(SAM)的過程中起著不可替代的作用，因?yàn)镾AM是DNA甲基化作用過程中最重要的甲基提供者。維生素B12和甜菜堿也是來自飲食中的營養(yǎng)物質(zhì)，它們是蛋氨酸合成的重要物質(zhì)，是DNA甲基化的重要一部分。因此，攝入不同的食物就可能導(dǎo)致不同形式的甲基化，最后影響基因表達(dá)的變化。Hollingsworth等[12]在一個(gè)過敏性氣道疾病的小鼠模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，給妊娠小鼠予以含高甲基化供體的飲食(包括葉酸、膽堿、維生素B12)后會增加氣道的特異反應(yīng)性，使IgE和嗜酸性粒細(xì)胞增多，導(dǎo)致哮喘等過敏性疾病的發(fā)生。用基因方法檢測發(fā)現(xiàn)，82個(gè)基因位點(diǎn)有不同的甲基化，它們都與轉(zhuǎn)錄因子的下降和過敏性疾病的增加有關(guān)。該實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Runx3被過度甲基化，而它是個(gè)對氣道過敏性疾病有負(fù)面影響的基因。另外，在高甲基化飲食小鼠的后代中也發(fā)現(xiàn)Runx3 mRNA 和蛋白水平是受抑制的，而經(jīng)低甲基化飲食的小鼠體內(nèi)的Runx3轉(zhuǎn)錄因子卻是增加的，這也進(jìn)一步支持了甲基化飲食能夠影響甲基化狀態(tài)，從而影響轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)。從這個(gè)實(shí)驗(yàn)中可以看到飲食因素通過表觀遺傳機(jī)制能夠改變過敏性氣道疾病的遺傳因素。在Kim等[13]的研究中也發(fā)現(xiàn)，飲食中缺乏葉酸的小鼠p53基因外顯子中的DNA斷裂，較葉酸補(bǔ)充正常小鼠發(fā)生率高，原因可能是改變了體內(nèi)的甲基化模式。葉酸除了在DNA甲基化中起著重要的作用外，也可能與哮喘的炎性特征有關(guān)[14]。然而，Netting等[15]進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)也發(fā)現(xiàn)，孕婦飲食與產(chǎn)后孩子的過敏性疾病沒有多大關(guān)系。哮喘及其他過敏性疾病越來越多，而飲食變化是其中的一種可能原因。但是就目前的研究亦尚不足以說明通過飲食確實(shí)能夠?qū)膊”旧碛惺裁搭A(yù)防和改變作用，故在此方面還有很多潛在的發(fā)展空間值得去探討。

4 其 他

除了上面所提到的環(huán)境因素造成哮喘表觀基因?qū)W改變之外，其他的因素也可能對其有影響。比如說肥胖，它也是哮喘的一個(gè)危險(xiǎn)因素。因?yàn)轶w質(zhì)量增加會導(dǎo)致循環(huán)血液中的IL-6、瘦素、腫瘤壞死因子-α增加，而IL-6、瘦素會下調(diào)Tregs細(xì)胞的活性，導(dǎo)致抗原的免疫耐受，使免疫系統(tǒng)向Th2型細(xì)胞分化，增加了變態(tài)反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。最近一項(xiàng)Meta分析也同樣證實(shí)了，在妊娠期體質(zhì)量超標(biāo)或者肥胖都有增加兒童哮喘的風(fēng)險(xiǎn)[16]。這可能與肥胖誘導(dǎo)的免疫變化通過表觀遺傳傳遞給胎兒有關(guān)，導(dǎo)致其對抗原免疫耐受性降低，增加了患病風(fēng)險(xiǎn)。

另外，一些常見的呼吸道病毒也是誘導(dǎo)早期支氣管哮喘發(fā)病的重要因素，比如說呼吸道合胞病毒、人鼻病毒、人副流感病毒和人偏肺病毒等。研究證據(jù)表明，引起哮喘發(fā)病的病原學(xué)大多數(shù)都與呼吸道病毒有關(guān)，其中呼吸道合胞病毒和人鼻病毒是最常見的，而且在病毒誘導(dǎo)及加劇哮喘惡化方面起著重要的作用。

當(dāng)然除了以上所講的幾個(gè)因素之外，還有包括哮喘患者的自身因素，如年齡、經(jīng)濟(jì)地位、文化程度、精神及其心理因素等各方面。其實(shí)很多因素也是相互影響的，比如說吸煙會影響飲食中葉酸的吸收，而這種葉酸不足的飲食則會導(dǎo)致機(jī)體整體的低甲基化和個(gè)別基因過度甲基化。類似的還有空氣污染會引起呼吸道病毒增加。因此在分析哮喘的發(fā)病因素時(shí)需要全盤考慮，內(nèi)在的因素可能與機(jī)體的調(diào)控機(jī)制有關(guān)。

5 過敏性免疫和調(diào)節(jié)途徑對哮喘的重要性

越來越多研究為過敏免疫反應(yīng)信號途徑提供了強(qiáng)有力的生物學(xué)支持作用，比如說不同類型的T細(xì)胞和Treg細(xì)胞，而這些細(xì)胞是極易受表觀遺傳調(diào)控的修飾作用所影響。它們包括受DNA甲基化和組蛋白修飾作用而直接產(chǎn)生免疫影響的前過敏性炎癥因子(IL-4，IL-13)和起負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用的γ干擾素。調(diào)節(jié)輔助性T淋巴細(xì)胞Th1/Th2平衡失調(diào)即會導(dǎo)致相應(yīng)的特征性細(xì)胞因子(如γ干擾素)產(chǎn)生增加。Schoenborn等[17]的研究同樣證實(shí)，γ干擾素轉(zhuǎn)錄因子的誘導(dǎo)受γ干擾素基因中CpG島的DNA甲基化作用所調(diào)節(jié)的?，F(xiàn)在還有新的發(fā)現(xiàn)就是，Treg細(xì)胞的一個(gè)重要轉(zhuǎn)錄因子——FoxP3，它的產(chǎn)生受DNA甲基化和組蛋白的修飾影響[18]，在本文的前面也對其有相應(yīng)的描述。

Koh等[19]證實(shí)了Th2的基因座控制區(qū)，在調(diào)節(jié)Th2細(xì)胞的炎癥因子，Th2細(xì)胞因子位點(diǎn)的染色體重塑和過敏性哮喘的發(fā)病機(jī)制等方面都有重要的作用。他們通過建立特殊的CD4細(xì)胞Th2基因座控制區(qū)缺失模型小鼠，與正常的野生小鼠對比發(fā)現(xiàn)，該小鼠的Th2細(xì)胞因子產(chǎn)生減少，也使大部分的H3組蛋白乙酰化作用和組蛋白H3-K4甲基化和DNA甲基化在Th2細(xì)胞因子的位點(diǎn)減少。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，支氣管肺灌洗液的嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞、血清中的IgE水平、肺氣道的炎性反應(yīng)、氣管壁產(chǎn)生的黏液及氣道的高反應(yīng)性也均下降。Grausenburger等[20]用敲除HDAC的T細(xì)胞小鼠也發(fā)現(xiàn)，HDAC對Th2細(xì)胞因子的產(chǎn)生及過敏性氣道炎性反應(yīng)有重要的作用。還有一些有趣的研究是關(guān)于miRNA的表達(dá)在過敏性皮膚炎患者的病灶皮膚和健康皮膚的區(qū)別。該研究發(fā)現(xiàn)miRNA通過抑制有負(fù)性調(diào)節(jié)的T細(xì)胞毒性因子T淋巴細(xì)胞相關(guān)性抗原4(CTLA-4)誘導(dǎo)皮膚炎的產(chǎn)生[21]。

從最近的一些研究可以知道，Treg細(xì)胞的功能和FoxP3轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)作用已經(jīng)成為表觀遺傳修飾的熱點(diǎn)。Schaub等[22]研究發(fā)現(xiàn)Treg細(xì)胞對暴露于農(nóng)場環(huán)境的孕婦具有一定的保護(hù)作用，可能是因?yàn)檗r(nóng)場制造了一種天然的免疫治療環(huán)境而形成了后代早期階段的免疫系統(tǒng)。作為Treg細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子的FoxP3的甲基化作用在一般的Treg細(xì)胞和TGF-β誘導(dǎo)的Treg細(xì)胞是不同的，前者相對來說更穩(wěn)定些。TGF-β誘導(dǎo)的Treg細(xì)胞的作用跟一般的Treg細(xì)胞是沒有多大差別的，同樣也能夠下調(diào)關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，抑制T細(xì)胞增殖，抑制前過敏原因子的產(chǎn)生。Kim等[23]發(fā)現(xiàn)由Th2記憶細(xì)胞衍生出來的FoxP3細(xì)胞能夠有效地調(diào)節(jié)Th2記憶細(xì)胞導(dǎo)致的氣道高敏反應(yīng)和嗜酸性粒細(xì)胞的產(chǎn)生。在特有的調(diào)節(jié)下，特異性Th2記憶細(xì)胞抗原能夠誘導(dǎo)FoxP3的表達(dá)，這樣就能夠?yàn)橐訲reg細(xì)胞為基礎(chǔ)的有效安全的免疫治療方案提供思路。

除了在T細(xì)胞的表觀遺傳途徑有新的發(fā)現(xiàn)之外，對于樹突細(xì)胞的免疫反應(yīng)也有新的研究。為了確定DNA甲基化的表觀遺傳調(diào)控，F(xiàn)edulov等[24]將新出生的哮喘易感性小鼠模型(相應(yīng)的母鼠通過向其體內(nèi)注射致敏性的卵清蛋白)中的脾臟樹突細(xì)胞進(jìn)行分離，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些樹突細(xì)胞整體甲基化及過敏原較對照組小鼠均有所增加。他們的研究也說明，在母親體內(nèi)產(chǎn)生的過敏原很有可能通過表觀遺傳調(diào)控機(jī)制傳給后代。

6 展 望

近些年來，對于環(huán)境因素的暴露與哮喘表觀遺傳調(diào)控的研究越來越多。無論是信號傳導(dǎo)途徑還是哮喘模型方面都對哮喘的預(yù)防和治療開拓了新的視野?，F(xiàn)有的研究表明，表觀遺傳調(diào)控的影響可能需要通過許多代相傳才會表現(xiàn)出來。因此仍需大家共同努力去探討哮喘的發(fā)病機(jī)制，并找出新的可能的治療方法。

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R562.25

A

1671-8348(2017)31-4432-04

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.31.041

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81460004)。

章婷(1987-)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事氣道炎癥性疾病及睡眠障礙疾病等的研究。△

，E-mail:wangjun5087@163.com。

2017-04-18

2017-07-16)