尹碧蓉 綜述，羅泊濤，陸元志 審核

(廣東醫(yī)科大學(xué)病理學(xué)系/廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院病理診斷與研究中心，廣東湛江 524002)

·綜述·

乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展*

尹碧蓉 綜述，羅泊濤，陸元志△審核

(廣東醫(yī)科大學(xué)病理學(xué)系/廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院病理診斷與研究中心，廣東湛江 524002)

乳腺腫瘤；內(nèi)分泌治療； 雌激素受體；異質(zhì)性；微環(huán)境

乳腺癌是全球女性高發(fā)的惡性腫瘤，中國每年乳腺癌新發(fā)病例和死亡人數(shù)分別占全世界的12.2% 和9.6%，而且患者更趨于年輕化[1]。已發(fā)現(xiàn) 60%～70%的乳腺癌為雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)陽性，是雌激素依賴性的惡性腫瘤[2]。近三十多年來，以他莫西芬(TAM)為代表的內(nèi)分泌治療已成為ER陽性乳腺癌患者綜合治療中最重要的手段。盡管TAM提高了乳腺癌患者生存率并降低患者復(fù)發(fā)率和病死率，但在TAM等內(nèi)分泌治療后，30%～40%的患者出現(xiàn)耐藥并復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[3]。本文就乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥機(jī)制研究新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 乳腺癌內(nèi)分泌治療作用機(jī)制

1.1ER結(jié)構(gòu)及其功能 ER包括ERα與ERβ兩種亞型，屬于甾體激素核受體超家族成員。ER蛋白有5個(gè)功能區(qū)：非配體依賴轉(zhuǎn)錄活化功能區(qū)(AF-1)、DNA結(jié)合區(qū)(DBD)、核定位信號(hào)(NLS)、配體結(jié)合區(qū)(LBD)及配體依賴轉(zhuǎn)錄活化功能區(qū)(AF-2)。經(jīng)典ER激活途徑主要發(fā)生于核內(nèi)受體：雌激素進(jìn)入細(xì)胞與細(xì)胞核內(nèi)ER的LBD結(jié)合，引起ER構(gòu)象變化，暴露ER的DBD。在轉(zhuǎn)錄共激活因子的協(xié)同作用下，二聚體ER與靶基因上雌激素反應(yīng)元件(ERE)結(jié)合，形成具有RNA聚合酶活性的復(fù)合物，從而啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄。然而，定位于膜上的ER在與配體結(jié)合后，不直接啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄，這些受體配體復(fù)合物首先與其他轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，然后再與激活蛋白1(AP-1)連接成二聚體，啟動(dòng)雌激素反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄[4]，此為ER激活的非經(jīng)典途徑。膜性ER不直接啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄，主要是其與膜上多種蛋白形成復(fù)合物，這些分子能與各種生長因子受體、細(xì)胞內(nèi)激酶如促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)和環(huán)磷酸腺苷(cAMP)等結(jié)合并活化這些受體，而細(xì)胞內(nèi)激酶使ER和共調(diào)節(jié)因子磷酸化，從而促進(jìn)ER驅(qū)動(dòng)的相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄[5-8]。

1.2乳腺癌內(nèi)分泌治療策略及機(jī)制 內(nèi)分泌治療(ET)策略主要是使用ER拮抗劑或調(diào)節(jié)劑阻斷ER信號(hào)傳遞或使用芳香化酶抑制劑抑制雌激素生成。目前公認(rèn)的抗雌激素治療藥物大致分為三大類型：選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)、選擇性雌激素受體下調(diào)劑(SERDs)、芳香化酶抑制劑(AI)[9]。其中選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑主要用于絕經(jīng)前乳腺癌患者，而芳香化酶抑制劑用于絕經(jīng)后的乳腺癌患者。

TAM是絕經(jīng)前ER陽性乳腺癌患者最常用治療藥物。TAM以低黏附力形式綁定在癌細(xì)胞ER上，使其胞質(zhì)熱休克蛋白90(HSP90)游離，TAM-ER以同源或異源二聚體復(fù)合物形式傳導(dǎo)至胞核，激活活化因子1(AF1)區(qū)域和抑制活化因子2(AF2)區(qū)域。TAM-ER二聚體綁定于表達(dá)E2的核內(nèi)回文序列(ERE)基因編碼區(qū)，由于E2的共調(diào)解蛋白被TAM-ER復(fù)合體取代及AF2區(qū)域的非激活，使E2的基因轉(zhuǎn)錄減少[10]。

2 ER陽性乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥機(jī)制

目前已發(fā)現(xiàn)多種因素參與調(diào)控乳腺癌的內(nèi)分泌治療耐藥。

2.1ER結(jié)構(gòu)與功能異常 ERα表達(dá)缺失是引起TAM耐藥的原因之一。已發(fā)現(xiàn)17%～28%TAM耐藥乳腺癌患者存在ERα表達(dá)缺失，ERα表達(dá)缺失與其基因的CpG島異常甲基化增強(qiáng)密切相關(guān)[11]。新近研究發(fā)現(xiàn)，ERα突變是乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥的一個(gè)關(guān)鍵因素，如ER基因LBD上536位、537位和538位氨基酸突變，將導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)改變，從而引起激素非依賴的腫瘤細(xì)胞生長和臨床內(nèi)分泌治療耐藥[12-16]。已發(fā)現(xiàn)ERα在乳腺原位癌中的突變率小于1%，但在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中突變率高達(dá)11%～55%[12,15-16]，接受內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者ERα突變率較高[15]?？梢姡珽R染色體結(jié)構(gòu)或關(guān)鍵位點(diǎn)發(fā)生突變將降低內(nèi)分泌治療的敏感性[17]。這些改變可能是乳腺癌患者在內(nèi)分泌治療作用下的適應(yīng)性變化，最終將導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞優(yōu)勢克隆的過度生長。此外，ERα66變異剪接體ERα36的過表達(dá)及其相關(guān)信號(hào)過度激活與TAM耐藥相關(guān)[18]。已發(fā)現(xiàn)在乙醛脫氫酶1(ALDH1)高表達(dá)的乳腺癌干細(xì)胞上ERα36呈現(xiàn)顯著高表達(dá)[19]。

2.2乳腺癌細(xì)胞生長相關(guān)替代信號(hào)通路異常激活

2.2.1PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路 PI3K/AKT/mTOR是調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝與增殖的重要信號(hào)傳導(dǎo)通路，在腫瘤細(xì)胞增殖、遷移及耐藥中扮演重要角色[20]。癌癥基因組圖譜(TCGA)公布的結(jié)果顯示：Luminal/ER陽性乳腺癌存在有PIK3CA基因(PI3K催化亞單位p110α)高頻突變，PIK3CA基因在LuminalA、B型乳腺癌中的突變率分別為32%和49%[21]。實(shí)驗(yàn)表明：長期雌激素饑餓的ER陽性乳腺癌細(xì)胞系出現(xiàn)內(nèi)分泌治療耐藥，同時(shí)伴PI3K/AKT/mTOR通路的過度活化[22]。臨床上,PI3K/AKT/mTOR通路的抑制劑如GDC0941聯(lián)合阿那曲唑能明顯抑制癌細(xì)胞增殖[23]。然而，F(xiàn)ERF臨床Ⅱ期試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在芳香化酶抑制劑耐藥的絕經(jīng)后乳腺癌患者中，GDC0941聯(lián)合氟維司群或單獨(dú)應(yīng)用后都未改善疾病的無進(jìn)展期生存率，在PIK3CA突變的腫瘤中也沒有差異性的效果[24]。提示乳腺癌內(nèi)分泌耐藥過程中PI3K/AKT/mTOR通路激活的同時(shí)，可能存在其他信號(hào)通路的異常激活并與其相互作用，最終使PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑不能有效地抑制腫瘤生長。

2.2.2Hedghog信號(hào)通路異常激活 Hedghog(Hh)信號(hào)通路是高度保守的胚胎發(fā)育相關(guān)信號(hào)通路。哺乳動(dòng)物細(xì)胞與Hh信號(hào)通路激活相關(guān)的配體有3種：即Sonic Hedghog (SHH)、India Hedghog (IHH)、Desert Hedghog (DHH)。Hh信號(hào)通路的激活起始于這些配體與細(xì)胞表面受體分子Patched1 (PTCH1)結(jié)合，Hh配體與受體使PTCH1解除與另一相關(guān)受體分子Smoothened (SMO)的綁定; SMO從胞質(zhì)囊包中釋放出來并轉(zhuǎn)到細(xì)胞的纖毛上，同時(shí)與SMO相結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子GLI1(Glioma-associated oncogene transcription factors)進(jìn)入核內(nèi)，啟動(dòng)靶基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞生長。GLI家族包括GLI1、GLI2和GLI3三種蛋白，其中GLI1具有轉(zhuǎn)錄激活活性，GLI3具備轉(zhuǎn)錄抑制功能，而GLI2經(jīng)過不同的翻譯加工后兼具轉(zhuǎn)錄激活和抑制功能[25]。已發(fā)現(xiàn)在各類型乳腺癌組織中存在Hh信號(hào)通路異常激活。臨床上，ER陽性乳腺癌無病生存率和總生存率與GLI1的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)[26]; 同時(shí)ER陽性乳腺癌細(xì)胞在TAM治療發(fā)生耐藥后Hh信號(hào)通路過度激活，且Hh信號(hào)通路的激活受到活化的PI3K/AKT信號(hào)通路調(diào)控。體外敲減Hh信號(hào)通路的關(guān)鍵分子SMO和GLI1能有效抑制TAM耐藥的細(xì)胞生長，并提高耐藥細(xì)胞對TAM的敏感性。此外，SMO的特異性抑制劑GDC0449(Vismodegib,維莫德吉)能有效抑制TAM耐藥裸鼠移植瘤的生長[26]。 這些發(fā)現(xiàn)提示，Hh信號(hào)通路異常激活參與乳腺癌TAM耐藥，而PI3K/AKT與Hh信號(hào)通路交互作用的發(fā)現(xiàn)，將為ER陽性乳腺癌耐藥的聯(lián)合靶向治療提供新的依據(jù)。

2.3腫瘤異質(zhì)性與內(nèi)分泌治療耐藥 形態(tài)學(xué)上，同一患者的乳腺癌組織中常存在不同類型的病變，提示乳腺癌是一類高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，而且隨著乳腺癌的演進(jìn)，其異質(zhì)性呈現(xiàn)出時(shí)間和空間上的動(dòng)態(tài)變化[27-28]。更重要的是，在同一乳腺癌組織中，ERa、ER 及PR等關(guān)鍵蛋白分子表達(dá)存在明顯差異性，提示內(nèi)分泌治療后ER陰性的癌細(xì)胞將可能被進(jìn)一步富集而過度生長并出現(xiàn)耐藥[29]。通常情況下，腫瘤內(nèi)細(xì)胞異質(zhì)性主要由于瘤細(xì)胞基因組不穩(wěn)定造成,腫瘤細(xì)胞在不斷演進(jìn)過程中，其與微環(huán)境之間長期共進(jìn)化將引起癌細(xì)胞遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)上的改變，增加基因組的不穩(wěn)定性,使關(guān)鍵位點(diǎn)的突變率增加，從而降低癌細(xì)胞對內(nèi)分泌治療的敏感性[30-31]。已發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌治療過程中，ER的表達(dá)水平逐漸下降，同時(shí)ERα基因的突變頻率明顯增加[15]。此外，也有研究表明乳腺癌原發(fā)灶ERα陽性，但循環(huán)腫瘤細(xì)胞卻為ERα陰性[32]。在藥物壓力作用下，乳腺癌的異質(zhì)性還表現(xiàn)為干細(xì)胞樣特性[33]。臨床上，乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥后的殘余癌細(xì)胞出現(xiàn)EMT表型并伴有CD44過表達(dá)，TAM作用于離體細(xì)胞和裸鼠移植瘤都使癌細(xì)胞微球體形成能力增強(qiáng)[34-36]。提示乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥后部分癌細(xì)胞獲得干細(xì)胞潛能，從而加速耐藥細(xì)胞的克隆性生長。然而，乳腺癌內(nèi)分泌治療后，癌細(xì)胞如何獲得干細(xì)胞樣特性，目前分子機(jī)制未完全清楚。

2.4腫瘤休眠、微環(huán)境與內(nèi)分泌治療耐藥 臨床上，ERα陽性與陰性乳腺癌的自然進(jìn)程存在很大差異，ERα陰性乳腺癌極易復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，但大多數(shù)ERα陽性乳腺癌患者常在內(nèi)分泌治療周期結(jié)束后10年甚至更長的時(shí)間后才出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，即使在ERα+乳腺癌早期階段有癌細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)，但并未立即在遠(yuǎn)處器官出現(xiàn)致命性的轉(zhuǎn)移灶。提示ERα+乳腺癌細(xì)胞可能在遠(yuǎn)處器官中進(jìn)入休眠狀態(tài)(Dormancy),而且休眠癌細(xì)胞對各種治療手段幾乎都失去敏感性[37]。體外與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已初步證實(shí)，許多關(guān)鍵細(xì)胞信號(hào)分子參與調(diào)控癌細(xì)胞的休眠與再活化過程，以確保休眠癌細(xì)胞存活、自我更新與干性維持及再活化等；同時(shí)，休眠與再活化的每個(gè)步驟都涉及癌細(xì)胞與其微環(huán)境之間復(fù)雜相互作用[38]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，乳腺癌細(xì)胞在骨髓中休眠存活與Src癌基因及其相關(guān)信號(hào)通路異常激活有關(guān)，骨髓微環(huán)境中CXCL12和IGFI通過Src調(diào)節(jié)PI3K/AKT通路活性從而維持?jǐn)U散癌細(xì)胞存活，臨床上也發(fā)現(xiàn)ER陽性乳腺癌組織中常伴有Src激活[38-39]。新近研究表明，肺組織微環(huán)境中BMP2信號(hào)通路的正常激活能抑制乳腺癌細(xì)胞肺內(nèi)種植及轉(zhuǎn)移灶形成；相反，BMP2的天然抑制分子Coco的過表達(dá)，將使肺內(nèi)休眠的乳腺癌細(xì)胞再活化并形成明顯的轉(zhuǎn)移灶[40]。另外，有研究也發(fā)現(xiàn)，乳腺癌細(xì)胞能誘導(dǎo)肺內(nèi)成纖維細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)成分骨膜素(POSTN),進(jìn)而促進(jìn)癌內(nèi)WNT信號(hào)通路激活并形成轉(zhuǎn)移灶[41]。更重要的是，免疫監(jiān)視機(jī)制失調(diào)可能是乳腺癌休眠細(xì)胞得以存活及再生長的主要機(jī)制。已發(fā)現(xiàn)，肺內(nèi)巨噬細(xì)胞能通過整合素分子與癌細(xì)胞表面的血管內(nèi)皮細(xì)胞表面分子1(VCAM-1) 結(jié)合并維持細(xì)胞的存活[42]。此外，癌細(xì)胞與組織微環(huán)境中各種成分相互作用還伴有代謝行為的改變，這些發(fā)現(xiàn)提示擴(kuò)散癌細(xì)胞與遠(yuǎn)處器官微環(huán)境的共進(jìn)化是維持癌細(xì)胞存活與再激活的關(guān)鍵。

3 展 望

內(nèi)分泌治療耐藥是ER陽性乳腺癌臨床實(shí)踐的主要挑戰(zhàn)，如何克服耐藥是目前乳腺癌治療研究的關(guān)鍵科學(xué)問題。ER表達(dá)缺失及結(jié)構(gòu)和功能異常、癌細(xì)胞替代生長信號(hào)通路的異常激活、腫瘤異質(zhì)性、癌細(xì)胞休眠和微環(huán)境等因素參與乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥。然而，這些因素與乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥的具體分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)尚未完全闡明，包括癌細(xì)胞在耐藥演進(jìn)中其基因組是否需要進(jìn)一步獲得二次突變以維持克隆優(yōu)勢仍存在爭論。此外，當(dāng)前的免疫檢測點(diǎn)抑制劑PD-1/PD-L1的應(yīng)用在ER陽性乳腺癌患者中效果甚微，但內(nèi)分泌治療藥物聯(lián)合細(xì)胞周期抑制劑如CDK4/6抑制劑應(yīng)用顯示出良好效果[43]。因此，多方位深入研究乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，將為克服耐藥提供新的思路和手段。

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R36

A

1671-8348(2017)31-4429-04

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.31.040

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81372298)；廣東省“揚(yáng)帆計(jì)劃”引進(jìn)緊缺拔尖人才項(xiàng)目(201433007)。

尹碧蓉(1990-)，在讀碩士，主要從事乳腺癌內(nèi)分泌耐藥細(xì)胞研究。△

，E-mail:yzhlu01@yahoo.com。

2017-03-18

2017-06-26)