劉志成， 顏林楓，孫穎志，崔光彬

高級別膠質(zhì)瘤(gliomas)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)性惡性腫瘤，呈高度侵襲性生長，預后較差。臨床治療以最大范圍的切除病灶并輔以術(shù)后放化療為主。近年來隨著術(shù)后放療以及新型化療藥物的應用，高級別膠質(zhì)瘤患者的預后略有改善，但中位生存期仍只有14個月[1-2]。對術(shù)后接受單純放療或同步放化療的膠質(zhì)瘤患者進行MRI追蹤隨訪，?？砂l(fā)現(xiàn)在術(shù)區(qū)出現(xiàn)新的強化灶或原有強化灶范圍增大，這種影像學改變既可以是膠質(zhì)瘤術(shù)后復發(fā)，也可能是放化療導致的放射性腦損傷所致(radiation-induced brain injury)。然而二者的治療策略卻截然不同，腫瘤復發(fā)需要再次手術(shù)或其他進一步治療，而放射性腦損傷則無需進一步干預處理，常常能自行消退或長期保持穩(wěn)定。病理組織活檢是鑒別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復發(fā)和放射性腦損傷的金標準，但組織活檢有創(chuàng)性限制了其臨床應用。因此，早期應用無創(chuàng)的影像學方法鑒別膠質(zhì)瘤術(shù)后復發(fā)與放射性腦損傷，對選擇合適的治療方案和提高患者預后具有重要的臨床意義。

1 放射性腦損傷概況

放射性腦損傷主要包括早期的假性進展(pseudoprogression)和晚期的放射性壞死(radiation necrosis)[3-6]。假性進展被認為是由放化療引起一種亞急性的療效反應，主要包括無菌性炎癥反應、腦組織的術(shù)后改變、局部腦缺血以及放療的亞急性損傷[7]。一般好發(fā)于同步放化療結(jié)束后6個月內(nèi)，其中約一半的病人發(fā)生在放化療結(jié)束后3個月[8]。假性進展的發(fā)生率約為20%～30%，但不同的文獻報道并不一致[7，9-10]，Sanghera等[11]進行了一次大樣本的研究，搜集了104例膠質(zhì)母細胞瘤患者，MRI增強掃描提示26%患者在放療后病灶進展，但其中約32%患者后被證實為假性進展。臨床已證實在放療結(jié)合TMZ同步化療的高級別膠質(zhì)瘤患者中，假性進展的發(fā)生率明顯高于接受單純放療的患者[12]。腫瘤組織中O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)啟動子甲基化程度高的患者假性進展的發(fā)生率也更高[13]。放射性壞死主要發(fā)生在同步放化療后6～18個月或數(shù)年不等，是由放射治療等造成的慢性療效反應[4]。其潛伏期長短及發(fā)生率與接受的放射劑量、次數(shù)及聯(lián)合化療等有關(guān)。雖然放射性壞死與假性進展的發(fā)生時間及病理生理機制不盡相同[9]，但是在病理上均表現(xiàn)為炎性細胞滲出和組織細胞壞死，無腫瘤細胞生長[14]。

目前關(guān)于膠質(zhì)瘤患者放化療后出現(xiàn)放射性腦損傷的生物學機制尚未完全闡明，觀點較一致的假說是多種治療因素(主要為放、化療)可以引起血管內(nèi)皮細胞損傷、壞死，造成血管內(nèi)皮細胞緊密連接開放，血腦屏障功能破壞、通透性增強，在MRI增強掃描上出現(xiàn)類似腫瘤復發(fā)的影像學表現(xiàn)[15-16]。

2 常規(guī)MRI影像學檢查對鑒別膠質(zhì)瘤術(shù)后復發(fā)及放射性腦損傷的局限性

目前，MRI平掃及增強掃描是評估高級別膠質(zhì)瘤療效及復發(fā)情況最重要的影像學指標，根據(jù)使用最為廣泛的Macdonald標準，當增強掃描提示強化灶增大超過25%即可考慮為腫瘤復發(fā)。但是，隨著對MR成像技術(shù)研究的深入和大量臨床病例的觀察，MR增強掃描強化灶大小已經(jīng)不能成為準確判斷腫瘤復發(fā)與否以及評估療效的依據(jù)。

頭顱增強MRI顯示的病灶大小，只反映了血腦屏障破壞后通透性增強的范圍，而不能代表腫瘤體積的大小。對于膠質(zhì)瘤術(shù)后接受了同步放化療的患者，除了腫瘤細胞本身對血腦屏障的破壞之外，非腫瘤性因素也可以導致局部血腦屏障破壞通透性增加，在增強掃描上表現(xiàn)為強化灶增大或新強化灶，類似于腫瘤進展，但并非腫瘤進展，而是對治療的反應[17]。

由于已經(jīng)意識到MRI增強掃描在評估膠質(zhì)瘤放化療效果以及腫瘤進展的局限性，國際上已提出較完善的評估膠質(zhì)瘤療效的RANO標準，其明確指出在完成同步放化療后的前12周，當增強掃描顯示病灶較上一次增大或出現(xiàn)新增強化灶時，只有當強化灶出現(xiàn)在放療照射野外或組織活檢中找到腫瘤細胞，才能考慮復發(fā)，因此，常規(guī)MRI及增強掃描在新的診斷標準中仍不能達到準確診斷。近年來，多種磁共振功能成像方法在高級別膠質(zhì)瘤術(shù)后復發(fā)的診斷和鑒別診斷中發(fā)揮了越來越重要的作用，為早期診斷膠質(zhì)瘤術(shù)后復發(fā)提供了有力的依據(jù)。

3 功能磁共振影像評估高級別膠質(zhì)瘤術(shù)后復發(fā)和放射性腦損傷的臨床應用

3.1 磁共振擴散加權(quán)成像(DWI)

磁共振擴散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)技術(shù)可以通過測量表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值無創(chuàng)定量地評估人體組織中水分子微觀運動。在人體組織中，水分子的擴散運動主要包括細胞外、細胞內(nèi)、跨細胞膜運動及微循環(huán)灌注，因此，組織內(nèi)任何結(jié)構(gòu)和生理狀態(tài)的變化均會改變組織的擴散系數(shù)ADC值。腫瘤組織由于腫瘤細胞的異常增殖，細胞密度高，細胞外間隙減小，組織結(jié)構(gòu)對水分子擴散的限制作用明顯，水分子的擴散受限，ADC值較正常組織降低。相反地，壞死組織，大量細胞崩解、壞死，結(jié)構(gòu)較松散，ADC值相對增大。目前應用DWI鑒別膠質(zhì)瘤術(shù)后復發(fā)和治療后改變的臨床研究較多，但結(jié)果不一。Prager等[18]研究發(fā)現(xiàn)病變平均ADC值大于1.313×10-3mm2/s時，診斷假性進展的敏感性和特異性達到98.3%和100.0%。然而，也有學者認為平均ADC值在鑒別診斷中不具有診斷價值[19]。研究結(jié)果不同可能與手工放置感興趣區(qū)等因素有關(guān)，因為部分增強病灶區(qū)可能既有復發(fā)的腫瘤成分，又有屬于療效反應的組織成分，單點或多點的手工放置感興趣區(qū)很容易造成片面的診斷。為了減少取樣誤差，目前通常是分析整個病變ADC值來代替手工放置感興趣區(qū)，通過ADC直方圖可以得到峰度、偏度、平均數(shù)以及百分位數(shù)等參數(shù)。Chu等[20]通過在同步放化療結(jié)束后2個月內(nèi)，對疑似為膠質(zhì)瘤術(shù)后復發(fā)或假性進展的患者進行高/低b (3000 s/mm2、1000 s/mm2) DWI檢查，獲取整個強化病變的ADC值分布，并計算累積頻率ADC直方圖上第5百分位數(shù)值，研究發(fā)現(xiàn)，無論是高或低b值DWI，膠質(zhì)瘤術(shù)后復發(fā)組ADC第5百分位數(shù)均顯著低于假性進展組，差異有統(tǒng)計學意義，并且當b=3000 s/mm2，診斷的準確率更高。Song等[21]研究也證實累積頻率ADC直方圖上第5百分位數(shù)在鑒別膠質(zhì)瘤術(shù)后復發(fā)與假性進展中顯示出了較好的診斷效能，其敏感度和特異度均可達到90%。也有研究顯示ADC直方圖上的峰度、偏度在鑒別腫瘤復發(fā)與假性進展中不具有統(tǒng)計學意義[22]。Zhang等[23]通過對以往的獨立研究結(jié)果進行系統(tǒng)的綜合分析，提出ADC值有助于鑒別二者，并建議DWI檢查應該作為常規(guī)MRI序列的一種重要補充。雖然ADC值有助于鑒別二者，但也必須指出膠質(zhì)瘤術(shù)后的膠質(zhì)增生、纖維瘢痕以及組織水腫會影響ADC值的測量結(jié)果，限制了其臨床應用價值[24]。擴散張量成像(diffusion tensorimaging，DTI)是DWI的延伸，能夠通過其參數(shù)各向異性分數(shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)，定量評估組織中水分子運動的各向異性。目前，常用于白質(zhì)纖維束的追蹤以及評估放化療后腦白質(zhì)損傷、恢復的情況以及白質(zhì)纖維束的完整性。有研究發(fā)現(xiàn)在假性進展中，腦白質(zhì)纖維束被大大破壞，相比腫瘤復發(fā)FA值更低，因此，研究認為DTI有助于鑒別膠質(zhì)母細胞瘤術(shù)后復發(fā)與假性進展[25]。但由于受設(shè)備、序列及b值選擇不同的影響，現(xiàn) DTI應用于早期診斷膠質(zhì)瘤術(shù)后復發(fā)的研究較少?；隗w素內(nèi)不相干運動(intravoxelinoherentmotion，IVIM)的磁共振擴散加權(quán)成像，在無需使用對比劑下，可以對腫瘤內(nèi)微循環(huán)灌注和水分子擴散信息進行量化，已逐步應用于全身多類腫瘤的研究[26-27]。Kim等[28]對51例經(jīng)病理證實為膠質(zhì)瘤術(shù)后復發(fā)(31例)及治療后改變(20例)的患者進行IVIM-DWI掃描，得到灌注相關(guān)參數(shù)(f)、擴散參數(shù)(D)和ADC值，并計算累積頻率直方圖上第90百分位數(shù)和第10百分位數(shù)的參數(shù)值，分別標記為f90，D10，ADC10。結(jié)果發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤術(shù)后復發(fā)組f90明顯高于治療后改變組，而D10、ADC10在膠質(zhì)瘤術(shù)后復發(fā)組明顯低于治療后改變組。通過ROC曲線分析顯示f90能較好的鑒別膠質(zhì)瘤術(shù)后復發(fā)與治療后改變，敏感性為87.1%，特異性達到95.0%。

3.2 磁共振灌注成像(PWI)

磁共振灌注成像(perfusion imaging，PWI)技術(shù)主要用于檢測病變血管內(nèi)、外或跨血管的血流灌注信息，與MRI增強掃描提供的信息不同。在增強上明顯強化的病灶未必是血供豐富或者說高灌注的病灶；而在增強上沒有強化的病變也未必是血供不豐富或者說低灌注的病變。這種增強和灌注上的不一致在顱內(nèi)腫瘤性病變中更明顯。目前，不少研究認為腫瘤病變的新生血管形成程度是決定腫瘤良惡性重要的指標，而PWI是量化腫瘤血管形成程度最重要的無創(chuàng)評價方法。因此，PWI對于鑒別膠質(zhì)瘤術(shù)后增強病灶是治療后改變還是腫瘤復發(fā)具有重要臨床意義。目前臨床上常用的磁共振灌注成像主要包括動態(tài)磁敏感對比增強MRI (dynamic susceptibility contrast MRI，DSCMRI)、動態(tài)對比增強MRI成像(dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI)和動脈自旋標記成像(arterial spin labeling，ASL)。

DSC-MRI是臨床上最常用的MRI灌注成像技術(shù)，基于單室血流動力學模型，利用時間-信號強度曲線，計算出腦血容量(cerebral blood volume，CBV)、腦血流量(cerebral blood flow，CBF)、平均通過時間(mean transittime，MTT)和達峰時間(time to peak，TTP)等反映血流動力學的參數(shù)，可以對目標區(qū)域內(nèi)微血管結(jié)構(gòu)與功能進行定量評估，不少研究顯示相對腦血容量(relative cerebral blood volume，rCBV)在鑒別膠質(zhì)瘤術(shù)后復發(fā)和治療后改變中具有良好的診斷效能。Prager等[18]研究認為膠質(zhì)瘤術(shù)后復發(fā)組rCBV明顯高于治療后改變組，當rCBV＞1.27時診斷膠質(zhì)瘤術(shù)后復發(fā)的敏感度和特異度分別為86.5%和83.3%。Blasel等[29]研究顯示rCBVmax在膠質(zhì)瘤術(shù)后復發(fā)組中為3.40±1.25，而在治療后改變組中為2.21±0.62，兩組的差異有統(tǒng)計學意義。有研究證實rCBV直方圖上第90百分位數(shù)取閾值為2.892時，診斷膠質(zhì)瘤術(shù)后復發(fā)的敏感度和特異度分別為83.9%和95.0%[28]。也有研究認為rCBV直方圖參數(shù)在鑒別診斷中不具有診斷價值[21]。為了盡量縮小由于對比劑滲出導致CBV測量值影響，也有不少研究利用治療前后rCBV的變化趨勢進行鑒別診斷。Boxerman等[30]通過對膠質(zhì)瘤同步放化療前基線rCBV與復查rCBV圖進行分析，并計算前后差值，發(fā)現(xiàn)治療后改變組的rCBV縱向比較明顯降低，平均差值為-0.84，而膠質(zhì)瘤術(shù)后復發(fā)組rCBV縱向比較明顯升高，平均差值為0.84。Mangla等[31]研究也發(fā)現(xiàn)同步放化療結(jié)束后1個月，復發(fā)組rCBV上升41%，而治療后改變組rCBV下降12%。DSC-MRI因采集速度快，后處理簡單，已被廣泛應用于膠質(zhì)瘤術(shù)前分級以及顱內(nèi)腫瘤的鑒別診斷，但其也存在一些缺陷，其使用的rCBV、rCBF等半定量參數(shù)難以做到絕對定量，易受大血管和骨質(zhì)的磁敏感偽影影響。另外，DSC-MRI是在血腦屏障完整的前提下提出的單室模型，忽視了血腦屏障的通透性。有文獻證實在血腦屏障破壞的腦腫瘤中，DSC灌注成像并不能真實地反映病變的灌注水平，并指出這可能與對比劑在感興趣區(qū)的滲透導致無法建立有效的磁敏感對比差別有關(guān)[32]。

DCE-MRI亦屬于灌注成像范疇，其主要是利用時間-信號強度曲線計算半定量和定量參數(shù)，以反映組織灌注及微血管通透性。由于不同系統(tǒng)之間背景信號有差異使得半定量參數(shù)在不同MR掃描中不易比較，因此美國國家癌癥研究院推薦將定量參數(shù)作為研究的重點[33]。其定量參數(shù)主要包括轉(zhuǎn)移常數(shù)(Ktrans)、速率常數(shù)(Kep)、血管外細胞外容積分數(shù)(Ve)及血漿容積分數(shù)(Vp)；其中，Ktrans主要反映微血管通透性，Ve反映血管外或細胞外空間容量，Vp反映血管內(nèi)或血漿內(nèi)空間容量。Yun等[34]對膠質(zhì)母細胞瘤放、化療后第一次復查出現(xiàn)新發(fā)強化灶或強化灶增大的33例患者進行DCE-MRI檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)復發(fā)組的Ktrans和Ve平均值均高于假性進展組。Ktrans和Ve均反映對比劑漏出至血管外間隙的能力，研究認為兩個參數(shù)不同可能是由腫瘤復發(fā)和假性進展的組織學差異所致。腫瘤復發(fā)時，不成熟腫瘤血管大量增殖，并且腫瘤細胞浸潤嚴重破壞血腦屏障，血管通透性明顯增高，大分子對比劑可以順利通過，而假性進展可能是放化療導致的血管內(nèi)皮細胞損傷，血管通透性僅輕度增高。Thomas等[35]研究發(fā)現(xiàn)復發(fā)組Ktrans和Vp均高于假性進展組，Ktrans值和Vp值具有較高的診斷效能，當Vp＜3.7時，診斷為假性進展的敏感度和特異度分別為85%和79%，當Ktrans＞3.6時，診斷為復發(fā)的敏感度和特異度分別為69%和79 %。國內(nèi)學者錢的研究也證實了DCE-MRI有助于鑒別真性進展與假性進展[36]。盡管隨著MRI設(shè)備及后處理技術(shù)的不斷發(fā)展，DCE-MRI的實用性和可行性大大提高，但該技術(shù)也面臨一些挑戰(zhàn)，現(xiàn)階段各研究機構(gòu)所推薦的圖像掃描和后處理方法欠統(tǒng)一，不同后處理模型測量的結(jié)果不穩(wěn)定，難以橫向比較，并且各種疾病與之相適應的分析模型也有待多中心研究證實。

ASL技術(shù)是一種無需使用對比劑的磁共振灌注成像技術(shù)，已得到了臨床的廣泛認可，目前主要應用于腦部疾病的臨床診斷及功能研究[37-38]。Ye等[39]對證實為膠質(zhì)瘤術(shù)后復發(fā)(16例)與放射性壞死(5例)的患者進行ASL和DSC檢查并分別測定血流動力學參數(shù)rCBV，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后復發(fā)組ASL和DSC的rCBV均明顯高于放射性壞死組，腫瘤復發(fā)組ASL-rCBV和DSC-rCBV分別為4.45±2.72，3.38±2.08，放射性壞死組ASL-rCBV和DSC-rCBV分別為1.22±0.61，1.09±0.55，兩組之間均有明顯統(tǒng)計學差異，并且ASL-rCBV與DSC-rCBV呈明顯正相關(guān)。Choi等[40]研究也證實ASL有利于鑒別復發(fā)與假性進展。雖然ASL將自由擴散的水作為內(nèi)源性示蹤劑，不易受血腦屏障破壞的影響，但ASL掃描時間長，分辨率及信噪比低，并且對運動偽影較敏感，這些缺點一定程度上限制了其臨床運用[41]。

3.3 磁共振波譜分析(MRS)

磁共振波譜分析(magnetic resonance spectroscopy，MRS)通過定量檢測組織內(nèi)代謝產(chǎn)物的含量，可以無創(chuàng)反映組織局部代謝情況。臨床上常用的是氫質(zhì)子波譜分析(1H-MRS) ，常用于檢測的代謝產(chǎn)物包括N-乙酰天冬氨酸(NAA) 、肌酸(Cr) 、膽堿(Cho) 、磷酸肌酸(PCr) 、脂質(zhì)(Lip) 、乳酸(Lac)等。其中，NAA是神經(jīng)元的標志物，峰值降低反映神經(jīng)元損傷或數(shù)量減少。Cho與磷脂的合成分解與髓鞘形成有關(guān)，細胞增殖旺盛Cho峰升高。Cr是能量儲存利用的主要代謝物，組織壞死時Cr降低。

Anbarloui等[42]研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后復發(fā)組平均Cho/NAA和Cho/Lipid (2.72，2.78)均明顯高于放射性壞死組(1.46，0.6)，兩組間有顯著統(tǒng)計學差異，當Cho/NAA大于1.8或Cho/Lipid大于1時，對兩者鑒別的敏感度為84%，特異度為75%，準確度為81%，作者認為膠質(zhì)瘤術(shù)后復發(fā)時細胞增生活躍，正常的神經(jīng)元細胞破壞，NAA值降低和Cho值升高，放射性壞死時，細胞崩解、壞死，NAA峰及Cho峰均下降。Elias等[43]研究認為Cho/NAA值大于1.2時，敏感度為86%，特異度為90%。MRS進行鑒別診斷亦存在一些缺陷，MRS容易受顱骨、腦脊液及病變內(nèi)出血、鈣化、壞死成分信號影響，當病變位置距腦表或者腦室較近時，MRS鑒別能力較差；感興趣區(qū)的選擇也會影響MRS結(jié)果，體素框一般依病變大小而定，當病變太小時，MRS鑒別能力較差。另外，Wang等[25]指出當放射性壞死合并炎性改變及膠質(zhì)細胞增生時也可出現(xiàn) Cho峰升高，此時利用Cho比值鑒別也較困難。

3.4 磁共振氨基質(zhì)子轉(zhuǎn)移(APT)成像

磁共振氨基質(zhì)子轉(zhuǎn)移(amideproton transfer，APT)成像是一種基于化學交換飽和轉(zhuǎn)移(chemical exchange saturation transfer，CEST)機制的成像方法，可以通過參數(shù)APT加權(quán)(APT weighted，APTw)信號強度來反映生物組織中內(nèi)源性游離蛋白和肽類的含量以及氨基質(zhì)子的交換速率。APTw信號強度隨內(nèi)源性游離蛋白和肽類含量的增加而升高。APT-MRI在中樞神經(jīng)系統(tǒng)應用廣泛，可有效鑒別低級別與高級別膠質(zhì)瘤，研究顯示高級別膠質(zhì)瘤APTw信號強度顯著高于低級別膠質(zhì)瘤[44]。并且APT-MRI有助于評估膠質(zhì)瘤的療效以及鑒別高級別膠質(zhì)瘤術(shù)后復發(fā)與假性進展。

Ma等[45]研究發(fā)現(xiàn)真性進展的平均APTw信號強度(2.75%±0.42%)明顯要高于假性進展(1.56%±0.42%)，兩組之間有明顯統(tǒng)計學差異，取平均APTW信號強度為2.42%作為臨界值，敏感度和特異度分別為85.0%和100%，文中指出二者APTw差異明顯，可能和組織病理有關(guān)，真性進展細胞密度和細胞分裂活躍，細胞內(nèi)游離蛋白和肽類的含量增高，導致APTw信號強度顯著升高。Park等[46]通過分析膠質(zhì)瘤治療前后，感興趣區(qū)內(nèi)APT磁化轉(zhuǎn)移率不對稱值與Cho/Cr及Cho/NAA比值，結(jié)果顯示APT磁化轉(zhuǎn)移率不對稱值與相應病灶內(nèi)Cho/ Cr呈中度相關(guān)，與Cho/ NAA呈輕度相關(guān)。在膠質(zhì)瘤分級中APT-MRI與MRS診斷效能相似，在鑒別腫瘤進展和假性進展中準確度高于MRS。

4 展望

膠質(zhì)瘤術(shù)后復發(fā)和治療后改變的鑒別直接關(guān)系到患者治療方式的選擇和預后。組織病理學檢查是鑒別二者的“金標準”，但其有創(chuàng)性限制了其臨床運用，磁共振增強掃描長期動態(tài)隨訪觀察能有效鑒別腫瘤復發(fā)以及治療后改變，但缺乏時效性。DWI、PWI、MRS以及APT成像能從多角度、多方面反映組織的功能和代謝等信息，有助于鑒別腫瘤復發(fā)和治療后改變，但盡管這些檢查應用了最先進的技術(shù)，由于各自技術(shù)上缺陷以及術(shù)后復發(fā)、治療后改變組織異質(zhì)性極高，其鑒別的敏感性和特異性仍需要大樣本多中心研究進行科學評估。有研究利用基于像素的容積加權(quán)多參數(shù)聚類(VVMC)方法處理MR成像數(shù)據(jù)，并與單參數(shù)測量ADC和rCBV等診斷效能進行比較；結(jié)果顯示VVMC觀察者間一致性最高，與單參數(shù)測量方法相比較，VVMC值鑒別膠質(zhì)母細胞瘤放化療后假性進展及早期進展診斷效能更高[47]。國內(nèi)有研究學者發(fā)現(xiàn)，單參數(shù)測量值rCBVmax)和ADCmin早期診斷膠質(zhì)瘤復發(fā)的準確度僅分別為82.7%和76.9%，兩者聯(lián)合應用的準確度可提高至90.4%[48]。因此，針對各種檢查手段的優(yōu)缺點，聯(lián)合應用多種功能影像學檢查或圖像融合技術(shù)是提高診斷準確性的途徑和趨勢。

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