劉嬌，王川林，古雪，梅怡晗，李鈴，朱其榮

(1.川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院感染科，四川 南充 637000；2.首都醫(yī)科大學，北京 100069)

Th17/Treg細胞失衡與乙肝病毒感染相關性肝病的關系

劉嬌1，王川林1，古雪1，梅怡晗2，李鈴1，朱其榮1

(1.川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院感染科，四川 南充 637000；2.首都醫(yī)科大學，北京 100069)

HBV感染相關性肝病是我國乃至全世界的一種常見性傳染性疾病、發(fā)病率高、病程長、預后差，目前乙肝相關性肝病發(fā)病機制并不完全明確，HBV持續(xù)感染與機體免疫應答緊密相關，同時HBV的持續(xù)感染是引起宿主免疫調節(jié)紊亂，導致不能有效清除病毒、病情遷延不愈的原因之一，加之Th17/Treg細胞失衡可能參與了乙肝相關性肝病異常免疫反應，從而導致乙肝相關性肝病炎癥慢性化、肝組織纖維化、肝硬化和癌變的形成。本文就 Th17/Treg 細胞失衡與乙肝相關性肝病的相互關系進行了綜述和展望。

輔助性 Th17 細胞(Th17)；調節(jié)性T細胞(Treg)；乙型肝炎；動態(tài)平衡

HBV感染是一種嚴重影響人類健康的全球性疾病，乙肝相關性肝病的肝組織炎癥持續(xù)與反復是導致慢性化、肝組織纖維化、肝硬化或原發(fā)性肝癌發(fā)生的主要原因。HBV感染機體后并不直接導致肝細胞病變，其引起的免疫反應是肝細胞損傷及炎癥發(fā)生的主要原因。乙肝相關性肝病的發(fā)生、發(fā)展及臨床轉歸與Th17/Treg細胞失衡關系緊密，影響著對HBV相應抗原的不同反應和臨床轉歸。

1 Th17/Treg細胞的生物特性

1.1 Th17細胞的生物特性

CD4+T淋巴細胞功能復雜多樣，根據(jù)細胞功能差異，將CD4+T細胞分為Th1、Th2、Th17 細胞和Treg細胞，由初始CD4+T細胞分化而成，通過分泌細胞因子來相互影響對方細胞的分化與增殖。2005年首先在小鼠體內發(fā)現(xiàn)Th17細胞，以分泌細胞因子IL-17為特征，Th17細胞表面效應分子主要有IL-17,IL-23受體，視磺酸相關孤獨核受體(RORγt)等[1]，Th17細胞通過分泌多種細胞因子發(fā)揮免疫調控作用[2]。對于Th17細胞的作用機理，一般認為Th17細胞分泌的特異性細胞因子IL-17是一種重要的炎癥介質，是誘導、參與、促進肝組織炎癥、炎癥慢性化及纖維化的重要細胞因子[3]。另外它還可以通過誘導其他炎癥細胞因子如IL-6，TNF-α以及趨化因子MCP-1等來表達，介導炎癥細胞組織浸潤及損傷，同時發(fā)現(xiàn)IL-17也參與了中性粒細胞、樹突細胞細胞的增殖、成熟及募集過程，促進多種炎性因子釋放；影響淋巴細胞功能，促進淋巴細胞發(fā)生、發(fā)育與成熟，影響抗體生成[4]。在HBV感染過程中，高洪元等認為肝內Th17細胞具有雙重性，即有清除病原體HBV和對肝細胞損傷作用，又有在乙肝相關性肝病發(fā)病過程中的促炎作用，進而誘導和促進HBV感染引起肝組織炎癥[5]。

1.2 Treg細胞的生物特性

1995年日本學者發(fā)現(xiàn)了Treg 細胞，目前普遍認為 Treg 細胞的來源有兩種，一是天然調節(jié)性T淋巴細胞(CD4+CD25+Treg細胞，nTreg)，特征性標記物為CD4+CD25+Foxp3+，是參與nTreg細胞分化、發(fā)育的關鍵性細胞因子，在維持自身免疫耐受和穩(wěn)定中發(fā)揮作用[6]；二是誘導調節(jié)性T淋巴細胞(induced regulatory Tcell，iTreg)的分化，是由非Treg細胞轉化而來，TGF-β是Treg 細胞分化、功能穩(wěn)定的關鍵細胞因子，誘導初始T細胞向Treg 細胞轉化。Treg細胞本身具有兩大特點: 即免疫無能和免疫抑制，其發(fā)生機制可能是通過細胞接觸、細胞因子依賴、抑制靶細胞代謝方式來實現(xiàn)[7]。Treg 細胞不僅抑制自身CD4+和CD8+T淋巴細胞的活化、轉化、增殖及細胞因子的分泌，對效應T淋巴細胞也具有抑制作用,在HBV特異性免疫應答中起調控作用，在肝組織內的Treg細胞能夠直接抑制抗病毒效應T細胞和分泌抗炎細胞因子，如IL-10或 TGF-β來清除靶細胞，通過抑制CD8+T細胞功能來調節(jié)免疫反應強度而保護肝細胞，但同時對機體內病原體HBV的清除能力下降明顯，從而導致乙肝相關性肝病慢性化的發(fā)生[8]。

2 Th17/Treg細胞的相互關系

Th17/Treg細胞間分化具有相互抑制和功能負性調節(jié)作用，在機體內存在相互制約與促進平衡關系，二者平衡與失調是許多炎癥發(fā)生的關鍵因素，調控Th17/Treg細胞平衡的主要細胞因子是以TGF-β和IL-6等為代表來實現(xiàn)[9]。Th17/Treg細胞在維持機體免疫中有著不可替代的作用，對Th17/Treg細胞平衡狀態(tài)的研究，有利于正確評價患者的免疫反應狀態(tài)，選擇適當時機針對不同免疫狀態(tài)實施有效的免疫調節(jié)措施成為臨床治療的必要選擇，Th17/Treg細胞表面的大部分表面標志物基本相同，Th17細胞的促炎作用較為顯著, Treg細胞則體現(xiàn)出抗炎功能，調控二者平衡有利于調控疾病的發(fā)生、發(fā)展與轉歸。

2.1 Th17/Treg細胞的相互抑制

Th17/Treg細胞分化均依賴于細胞因子TGF-β的啟動與激活,誘導初始CD4+T細胞分化成具有抑制炎癥反應的Treg細胞；同時在TGF-β、IL-6共同作用下，誘導、激活初始CD4+T轉化為具有誘導與促進炎癥反應的Th17細胞。有學者認為，Th17細胞主要通過產(chǎn)生細胞因子誘導、促進炎癥反應來體現(xiàn)基本功能，Treg細胞則具有免疫與炎癥反應抑制功能，二者具有相互制約作用。 Laurence等[10]研究結果表明細胞因子IL-2 有徑抑制Th17細胞分化作用，同時具有促進Treg細胞分化與增殖功能；另一方面Treg 細胞通過產(chǎn)生IFN-γ和IL-2來抑制Th17細胞分化。另外通過細胞因子TGF-β等來調節(jié)Treg細胞與Th17細間的相互轉化與抑制，即在免疫平衡或健康狀態(tài)時，通過產(chǎn)生TGF-β來促進Treg細胞分化。

2.2 Th17/Treg細胞的協(xié)同作用

Voo等[11]從流式細胞分離中發(fā)現(xiàn)外周血分離出來的Treg 細胞可以分泌出細胞因子IL-17，提示Treg細胞不但可以抑制機體的免疫反應，可能也參與了Th17細胞主導的誘導與促炎癥反應，同時與Th17細胞發(fā)揮著協(xié)同作用。又有學者研究發(fā)現(xiàn)Th17細胞能分泌細胞因子IL-21，并干擾FoxP3的表達，導致Treg細胞的發(fā)生與增殖受到抑制，間接促進Th17的發(fā)育與增殖。因此，在IL-6、TGF-β共同協(xié)作作用下促進成熟T淋巴細胞向Thl7細胞分化并誘導、促進炎癥反應的發(fā)生，提示Th17/Treg 細胞失衡可能是許多炎癥反應的啟動與發(fā)展因素。在有感染狀態(tài)時，細胞因子IL-6 等可促進Th17細胞誘導炎癥反應，進而阻止TGF-β的產(chǎn)生，出現(xiàn)低水平表達，達到抑制Treg細胞增生的目的。由此作者認為，Th17/Treg細胞的平衡狀態(tài)與細胞因子TGF-β和IL-6的存在和表達水平密切相關。

2.3 Th17/Treg細胞的相互轉換

Th17/Treg細胞間功能調節(jié)與轉換是通過各自產(chǎn)生的細胞因子來完成的，Treg細胞具有抗炎性作用和維持自身免疫耐受功能，Th17細胞則介導、促進炎性反應發(fā)生與發(fā)展。在機體免疫平衡狀態(tài)下,TGF-β誘導并促使Treg細胞發(fā)揮抑制炎癥作用。Th17/Treg細胞間的相互制約與平衡同時又促進了相互間的轉換, 在Treg細胞減少或缺失時會促進Th17細胞過度增殖, 誘導相關疾病的發(fā)生；但細胞因子TGF-β的產(chǎn)生可使成熟T細胞向Treg細胞轉化，從而又防止了疾病的發(fā)生[12]。研究發(fā)現(xiàn)，初始T細胞在TGF-β的作用下產(chǎn)生表達出Foxp3，誘導Treg細胞產(chǎn)生。IL-6、IL-21等炎性因子的誘導作用下，抑制TGF-β產(chǎn)生，進而阻止Treg細胞的活化與增生，誘導與促進T細胞向Th17細胞分化和增殖，即促進Treg 細胞向Th17細胞轉換，這種通過Th17/Treg細胞間的相互轉換，調控了炎癥反應的發(fā)生。

3 Th17/Treg細胞失衡與乙肝相關性肝病的關系

3.1 Th17/Treg細胞失衡與乙型肝炎的相互關系

Th17細胞及其相關細胞因子是目前討論與乙肝相關性肝炎關系的熱點之一。部分學者認為，Th17細胞在乙肝相關性肝炎發(fā)病中起著誘導、發(fā)生與發(fā)展的作用，導致肝組織損傷，并與其慢性化緊密相關。研究顯示，乙肝相關性肝炎重度的患者，其外周血Th17細胞頻率明顯較乙肝相關性肝炎輕度或健康人群高，顯示Th17細胞頻率高低與肝損程度呈正相關系，同時發(fā)現(xiàn)在肝組織旁Th17細胞聚集增多且細胞頻率高低與肝組織炎癥程度呈正相關系。蘇智軍等[13]對不同程度乙肝相關性肝炎患者及正常人對照的外周血Th17/Treg細胞及其相關細胞因子研究顯示：Treg細胞頻率隨著病情進展明顯增高，顯示免疫抑制或抑制炎癥反應能力加強，從而對病原體清除、免疫損傷抑制作用增強。

國內許多研究顯示乙肝相關性肝炎患者外周血Th17/Treg細胞失衡，可能導致誘導炎癥因子IL-6、TGF-α、趨化因子等表現(xiàn)出高表水平達，導致中性粒細胞、巨噬細胞等炎性細胞浸潤，進而引起乙肝相關性肝炎患者免疫反應，肝組織炎癥的持續(xù)發(fā)生。在乙肝相關性肝炎患者出現(xiàn)輕度肝功能異?；蚪】禂y帶者時，Treg 細胞出現(xiàn)高頻率表達，這可能是Treg細胞需要阻止肝組織炎癥所致；另一方面Treg細胞抑制亢進的免疫炎癥反應的同時導致對HBV的清除能力下降，可能是HBV感染后慢性炎癥形成的又一原因。另外乙肝相關性肝炎患者外周血Treg 細胞比例增高，乙肝相關性肝炎患者外周血中Treg 細胞的增多可能會導致機體對病毒的免疫反應的不完全應答,是導致HBV感染慢性化發(fā)生的又一原因[14]。

3.2 Th17/Treg細胞失衡與肝組織纖維化的相互關系

Th17/Treg細胞失衡對于HBV所致肝組織纖維化的形成是一個慢性炎癥演變過程，有研究結果顯示，Th17/Treg細胞失衡是否影響肝組織纖維化與慢性乙型肝炎患者外周血Th17/Treg細胞的數(shù)量及失衡狀態(tài)相關，一般來講外周血Th17/Treg細胞失衡程度與肝組織炎癥程度和肝組織纖維化的進展呈正相關系。Sun等[15]通過大鼠四氯化碳肝組織纖維化造模發(fā)現(xiàn)大鼠出現(xiàn)肝組織纖維化時，Th17/Treg細胞的比值顯著升高，顯示Th17/Treg細胞失衡狀態(tài)與大鼠肝組織纖維化存在一定相關性；肝星狀細胞是誘導肝組織纖維化發(fā)生、發(fā)展及纖維化程度的重要細胞，有作者通過Th17/Treg細胞分別與肝星狀細胞體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，Th17細胞可誘導、激活、促進肝星狀細胞活化與增生，Treg細胞抑制肝星狀細胞的活化與增生，這顯示，Th17/Treg細胞失衡與導致HBV相關性肝組織纖維化的肝星狀細胞的活化密切有關。另外慢性乙型肝炎患者外周血的CD4+T淋巴細胞能促進肝星狀細胞增殖與活化，表明Th17/Treg失衡可能通過增加肝組織的慢性炎癥與肝星狀細胞的增殖與活化來影響HBV相關性肝組織纖維化的進展[16]，因此，Th17/Treg細胞失衡與HBV相關性肝組織纖維化發(fā)展緊密相關，并可作為乙肝相關性肝病肝組織纖維化進展、程度和預后評判的參考指標之一[17]。

3.3 Th17/Treg細胞失衡與乙肝相關性肝衰竭的關系

乙肝相關性肝衰竭是由HBV為啟動因子誘發(fā)肝細胞功能嚴重障礙，繼之出現(xiàn)凝血功能障礙、皮膚嚴重黃染等為主的臨床癥候群，病死率極高，發(fā)病機制復雜且尚不完全清楚，多數(shù)學者認為與機體免疫應答狀況相關。也有學者認為乙肝相關性肝病早期Th17細胞有清除HBV，延緩感染慢性化的作用，隨著Th17細胞數(shù)量增加、其分泌的細胞因子導致肝組織損害嚴重，并發(fā)展為乙肝相關性肝衰竭。林綱等[18]研究顯示，乙肝相關肝衰竭患者外周血Th17細胞頻率較健康組或慢性乙型肝炎輕度組顯著增高，肝衰竭患者外周血升高更為明顯，但其外周血Treg 細胞頻率較健康組及慢性乙型肝炎組下降明顯，在肝衰竭患者下降更為顯著，Treg細胞頻率較Th17 細胞頻率比較呈負相關，結果表明Th17/Treg失衡與肝衰竭發(fā)生關系緊密。劉光亮等[19]研究發(fā)現(xiàn)Treg細胞在肝衰竭組外周血中的表達也高于慢性乙型肝炎和健康對照組，且與HBVDNA載量呈正相關系。也有研究顯示，肝衰竭患者外周血Treg 細胞數(shù)量過低，CD8+T細胞激活、增值失控，導致CD8+T細胞反應亢進，進而引起肝細胞大量壞死或肝衰竭的發(fā)生，還有研究顯示，恢復失衡的Th17/Treg細胞比例能夠延緩HBV相關肝衰竭的發(fā)展[20]，總之，Th17/Treg 細胞失衡與HBV相關肝衰竭的發(fā)生、發(fā)展及預后存在一定的相關性。

3.4 Th17/Treg細胞失衡與乙肝肝硬化的關系

乙肝相關性肝硬化的發(fā)生與肝組織內肝星狀細胞的過度增生導致分泌到細胞外基質堆積過剩進而引起大量肝纖維組織增生等密切相關，Treg 細胞可通過其分泌TGF-β與肝星狀細胞發(fā)生直接聯(lián)系。匯管區(qū)肝星狀細胞高表達頻率與Ⅳ型膠原纖維等肝纖維化指標的高表達水平呈現(xiàn)出正相對等關系；肝星狀細胞誘導TGF-β、TNF-α的產(chǎn)生并出現(xiàn)高水平表達而導致肝組織纖維化的發(fā)生；另外研究發(fā)現(xiàn)抑制自然殺傷細胞對肝星狀細胞的清除可阻止肝纖維化的發(fā)生或纖維化程度的減弱，這顯示Th17/Treg細胞失衡可通過炎性細胞因子平衡與調節(jié)來誘導或阻止肝組織炎癥或肝硬化的發(fā)生[21]。蘇蘭等[22]研究發(fā)現(xiàn)部分Treg細胞具有分泌IL-17功能，提示Treg細胞在具有機體免疫抑制功能，也同時參與Th17細胞的促進炎癥反應。許多學者對于 Th17/Treg 細胞失衡在其發(fā)病機制的作用關注度較高，Rong等[23]通過對乙肝肝硬化患者外周血和健康人外周血的Th17/Treg細胞研究發(fā)現(xiàn)，患者外周血出現(xiàn)Th17細胞的高表達頻率和對應細胞因子的高表達水平，而Treg細胞頻率則表現(xiàn)出低水平表達，提示Th17/Treg細胞失衡與乙肝相關性肝硬化關系密切。

3.5 Th17/Treg細胞失衡與肝癌的關系

HBV相關性肝癌多以肝組織慢性炎癥持續(xù)存在或反復發(fā)作為基礎的嚴重性疾病。肝組織慢性炎癥、Th17/Treg細胞失衡在肝組織纖維化或肝硬化發(fā)生中明顯存在，Th17/Treg細胞失衡與肝細胞癌變可能有著密切關系。有研究顯示Th17細胞為人類多種腫瘤發(fā)生與存在的高表達因子，在肝癌旁組織中發(fā)現(xiàn)IL-17T細胞的高表達，與肝微血管密度及增生呈正相關系，是肝癌發(fā)生的獨立危險因素。研究發(fā)現(xiàn)肝癌早期患者外周血Th17細胞數(shù)量較腫瘤組織少，而晚期患者中IL-17T細胞表達增多，這與誘導Th17細胞隨著新生血管生成和腫瘤轉移而相關，外周血的Th17細胞由此起到促炎性反應作用[24]。Gao等[25]研究發(fā)現(xiàn)肝臟腫瘤組織中Treg 浸潤增多，同時外周血Treg細胞比例也增多, 且與肝癌腫塊大小呈正相關。Ormandy 等[26]研究顯示肝癌患者外周血Treg 細胞數(shù)量明顯增多，這可能是Treg 細胞抑制肝癌特異性T細胞的免疫反應并促進肝癌的生長，在乙肝相關性肝癌微環(huán)境中Treg數(shù)量與肝癌的發(fā)生、發(fā)展及預后關系密切。為此作者認為，乙肝相關性肝病患者在外周血Th17/Treg細胞失衡狀態(tài)環(huán)境下可發(fā)生持續(xù)或反復性炎癥，相互間轉換并趨向腫瘤發(fā)生的微環(huán)境改變，最終導致肝癌發(fā)生或受到抑制，其抗/促腫瘤作用或依賴Th17/Treg細胞失衡及其相對應的細胞因子來在乙肝相關性肝癌的微環(huán)境發(fā)生誘導或促進作用。

4 展望

Th17/Treg細胞平衡在乙肝相關性肝病患者中起到免疫調節(jié)和維持著機體內環(huán)境相對穩(wěn)定的作用，不僅誘導有效免疫應答，清除機體病原體，還要防止對組織器官損傷而維持正常功能。動物模型及人外周血水平Th17/Treg細胞失衡性研究是目前主要研究對象與方式，在對人體肝臟組織內的研究較少，特別是Th17/Treg細胞失衡對乙肝相關性肝病在發(fā)病機制及臨床轉歸影響的研究較少；Th17/Treg細胞失衡在多種肝臟疾病患者中有著比健康人更明顯的變化，這種現(xiàn)象是疾病發(fā)展的內在結果還是偶然現(xiàn)象值得探究；另外，Th17/Treg細胞失衡在乙肝相關性肝病乃至向肝細胞癌變發(fā)展過程中是否有著內在聯(lián)系，可否可作為乙肝相關性肝病向肝癌轉變的一個觀察指標需要進一步驗證；再有抗病毒治療前后Th17/Treg細胞平衡狀態(tài)及其對疾病的預后是否可作為預知性判斷指標有待進一步求證，為此作者認為研究Th17/Treg細胞失衡狀態(tài)對乙肝相關性肝病的發(fā)生、發(fā)展研究具有一定的相關性，深入研究與乙肝相關性肝病的關系具有明顯的現(xiàn)實意義。

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(學術編輯：梅小平)

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Correlation relationship between imbalance of Th17/Treg cells and hepatitis b virus infection liver disease

LIU Jiao1,WANG Chuan-lin1,GU Xue1,MEI Yi-han2,LI Ling1,ZHU Qi-rong1

(1.DepartmentofInfection,AffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan;2.CapitalUniversityofMedicalSciences,Beijing100069,China)

HBV infection associated liver disease is a common infectious disease of our country and the world,high incidence and long course of the disease,with poor prognosis,correlation current hepatitis B liver disease pathogenesis is not fully clear,HBV persistent infection is closely related to the body’s immune response,at the same time, HBV persistent infection is caused by host immune adjustment disorder,cause can’t effectively remove viruses, may increase is not one of the reasons,and imbalance of Th17/Treg cells may participate in the abnormal immune response to hepatitis B associated liver disease,leading to liver inflammation,chronic hepatitis B correlation,the formation of liver fibrosis and liver cirrhosis and cancer. In this paper,the imbalance of Th17/Treg cells correlated with hepatitis B liver disease relationship is reviewed and prospected.

Auxiliary Th17 cells (Th17);Regulatory T cells (Treg); Hepatitis B;Dynamic balance

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.03.045

四川省教育廳課題(172B0176)

2016-09-19

劉嬌(1991-)女，碩士研究生。E-mail：317528738@qq.com

朱其榮，E-mail：763110739@qq.com

時間：2017-6-21 18∶11 網(wǎng)絡出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170621.1811.090.html

1005-3697(2017)03-0479-04

R512.6

A