胡君

摘 要：目的：本文主要對纈沙坦分散片的制備進(jìn)行研究，并對其有關(guān)性能進(jìn)行了檢查。方法：相關(guān)人員采取正交試驗的設(shè)計手段，并利用綜合評分的方法選擇出了最佳的處方；采取紫外分光光度來對相應(yīng)累積溶出度進(jìn)行檢測。經(jīng)過優(yōu)化以后得到的分散片表面處于光滑的狀態(tài)，并且在60s的時間內(nèi)可以迅速崩解，當(dāng)片劑在20min的時候，得到的溶出度就能夠超過90%，各種指標(biāo)都滿足相關(guān)規(guī)定。結(jié)論：通過將處方進(jìn)行優(yōu)化以后，所采取的工藝較為簡單，并且產(chǎn)品有著良好的性能。

關(guān)鍵詞：纈沙坦；分散片；處方篩選；正交設(shè)計

纈沙坦屬于受體拮抗劑的一種，同時也作為繼血管緊張素不斷轉(zhuǎn)換形成的一種新型降壓藥。所得到的效果具有一定的平穩(wěn)性?；颊咴诜玫臅r候比較方便，不會出現(xiàn)不良反應(yīng)，并且有著良好的耐受性能。它不但可以起到降低血壓的作用，而且還能夠較好的保護(hù)器官不會受到傷害，減少蛋白尿的出現(xiàn)，充分的降低心血管疾病得出現(xiàn)概率。纈沙坦分散片屬于一種新型的降壓藥物，也可以稱之為當(dāng)前最有潛力的抗高血壓藥物。因為分散片有著較多的優(yōu)勢，例如崩解速度快、生物利用率較高等，尤其是對于吞咽有難度的患者較為實用?；诖耍疚闹饕獜膸讉€方面對纈沙坦分散片的處方篩選進(jìn)行研究，并對自制樣品所具備的技能做出了相應(yīng)的觀察。

1 試藥與儀器

1.1 試藥

纈沙坦原料；纈沙坦對照品；纈沙坦分散片；所用輔料均為藥用輔料；所用試劑均為分析純。

1.2 儀器

ZRS-8智能溶出儀（天津大學(xué)精密儀器廠）；ZB-1C智能崩解儀（天津大學(xué)精密儀器廠）；CARY-100紫外分光光度儀（VARIAN公司）；AG135型電子天平（MET-TLER公司）；ZB101-Ⅲ型電熱鼓風(fēng)干燥箱（淄博飛雁儀表有限公司）；旋轉(zhuǎn)式變速壓片機（常州市龍城晨光藥化機械有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 分散片的制備

2.1.1 處方及工藝。纈沙坦和微晶纖維素、硫酸鈣、部分交聯(lián)聚維酮、十二烷基硫酸鈉（SLS）混合過100目篩，混勻后用適量2%HPMC水溶液制軟材，以30目尼龍篩網(wǎng)制粒，于烘箱內(nèi)55℃干燥3h，40目篩整粒，外加交聯(lián)聚維酮、阿司巴甜、硬脂酸鎂、微粉硅膠，混合均勻后壓片。

2.1.2 處方的初步篩選。選擇分散片中的常用輔料微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、硫酸鈣、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙纖維素和交聯(lián)聚維酮，按不同組成及配比設(shè)計處方，以2.5%羥丙甲纖維素，25%乙醇液為粘合劑制粒，外加阿司巴甜、硬脂酸鎂、微粉硅膠，片重約260mg，制備分散片。以制粒情況、片子的崩解時限和分散均勻性為考察指標(biāo)，初步選出較好的處方。對試驗結(jié)果進(jìn)行比較分析后，確定處方五為較好的處方。

2.1.3 處方的優(yōu)化。我人緣依據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)以及嗯與試驗的結(jié)果可以對分散片質(zhì)量的主要因素進(jìn)行確定主要包含以下四點：第一個是A（PVPP用量）、第二是B（PVPP內(nèi)外加入比例）；第三個是CC（SLS用量）；第四個是D（粘合劑），并且將每一個因素分成3個水平，并依據(jù)L9（34）正交試驗表制定出切實可行的試驗方案。

計算綜合得分的方法如下：對于欲達(dá)最大化的指標(biāo)，如外觀和溶出度，其評分方程為di（外觀）=（Yi-60）/（100-60），di（溶出度）=（Yi-80）/（100-80）；對于要最小化的指標(biāo)，如崩解時限，其評分方程為di（崩解時間）=（130-Yi）/（130-50）。綜合得分（Y）=di（外觀）×0.3+di（崩解時間）×0.3+di（溶出度）×0.4。

按照正交設(shè)計進(jìn)行了9組實驗，結(jié)果顯示各因素對分散片質(zhì)量的影響順序為D>C>A>B，最佳處方A2B1C2D3，即PVPP的用量為6%，其內(nèi)外加比例為3∶1，SLS的用量為0.8%，粘合劑為2%HPMC水溶液。實驗方案及結(jié)果見表1。

2.2 優(yōu)選處方的性能考察

2.2.1 崩解時限。取自制纈沙坦分散片（批號070606）6片，置20±1℃水中，按《中國藥典》2005版（二部）附錄XA崩解時限檢查法，測得平均崩解時間為52s，符合規(guī)定。

2.2.2 分散均勻性。按照《中國藥典》2005版的要求，取自制纈沙坦分散片（批號070606）2片，置20±1℃的100mL水中振搖3min，片子全部崩解并完全通過二號篩。符合規(guī)定要求。

2.2.3 溶出度的測定。取自制纈沙坦分散片（批號070606）6片，照溶出度測定法（《中國藥典》2005年版二部附錄XC第一法），以磷酸鹽緩沖液（pH7.4）900mL為溶劑，設(shè)置溫度為37℃，轉(zhuǎn)速為100r·min-1，分別于5，10，20，30，45min時取樣5mL（同時補加同溫度溶出介質(zhì)5mL），過濾，精密量取濾液2mL置10mL量瓶中，加上述溶劑稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法（《中國藥典》2005年版二部附錄ⅣA），在250nm的波長處測定吸收度；另精密稱取以五氧化二磷為干燥劑，經(jīng)60℃減壓干燥至恒重的纈沙坦對照品適量，加上述溶劑制成每1mL中約含18μg的溶液，同法測定，計算出每片在各取樣點的累積溶出百分率。片劑在5min所產(chǎn)生的溶出度已經(jīng)超過了90%，并且在20min的時候，主藥就已經(jīng)呈現(xiàn)出完全的狀態(tài)，這就叫好的呈現(xiàn)出片劑可以滿足相關(guān)要求，所得到的要求請看表2。

3 討論

通過以上內(nèi)容的論述，可以得知：分散片要求片劑得能夠在水中得到迅速的崩解，并且所有的片劑都可以通過二號篩。所以處方中所選擇的應(yīng)當(dāng)是優(yōu)質(zhì)的崩解劑。而PVPP就有著較高的優(yōu)勢，例如它有著較高的水合能力以及相應(yīng)的毛細(xì)管活性能力，可以將水吸入片中，所具有的強溶脹性能能夠促使練級得到迅速的崩解，而且在膨脹的時候不會出現(xiàn)凝膠層。因為PVPP主要采取內(nèi)外加入的形式，不但可以確保片劑得到快速的崩解，而且還能夠得到更小的粉末。隨著用量的不斷增加，這樣做會促使分解的速度不斷提高。倘若在用量過大的情況下，那么因為PVPP可以起到吸潮膨脹的作用，就會致使片劑表面有小突起，但是卻處于不光滑的狀態(tài)。

對于分散片來說，主要選擇親水性粘合劑HPMC，主要目的是為片劑的崩解速度以及溶出度提供方便。在該試驗中所配置的HPMC的溶劑，會在某種程度上對本品質(zhì)量有著較大的影響。而相應(yīng)的乙醇卻有著較高的濃度，在制軟材的過程中會變得發(fā)粘。這樣就會致使片劑崩解的速度較慢，分散均勻性不理想，沒有較高的溶出度。當(dāng)相關(guān)人員采取HPMC的水溶液當(dāng)作相應(yīng)的粘合劑時，軟材易制粒，片劑有著較快的崩解速度，并且分散的均勻性處于良好的狀態(tài)。

就難溶性纈沙坦而言，相關(guān)人員可以加入十二烷基硫酸鈉將其親水性加以提升，促使水分子能夠穿透到片劑里面，進(jìn)而將片劑的崩解速度以及溶出度加以提升。

在試驗中，相關(guān)人員主要采取綜合評分法，從幾點內(nèi)容對處方做出了相應(yīng)的優(yōu)化：第一點是外觀；第二點是分解時間；第三點是溶出度。只有這樣做才能夠?qū)Ξa(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量進(jìn)行控制，并依據(jù)綜合評分法將處方所得到的是纈沙坦分散片進(jìn)行適當(dāng)?shù)膬?yōu)化，該藥品表面處于光滑的狀態(tài)，并且有著較高的溶出度崩解速度，制備工藝較為方便，具有一定的穩(wěn)定性，能對工業(yè)大量生產(chǎn)較適合。

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