張杰

甾體激素6α位氟原子的引入方法

張杰

（天津天藥藥業(yè)股份有限公司，天津 300462）

甾體激素上引入6α位氟原子可以明顯增強(qiáng)其生理作用，甾體激素引入6α氟原子主要通過(guò)氟化試劑來(lái)實(shí)現(xiàn)，常用的氟化試劑有氟化氫、三氟化硼、過(guò)氯酰氟、氟化溴、NFPy、N-氟代磺酰亞胺等。通過(guò)比較各種氟化試劑的優(yōu)缺點(diǎn)，我們認(rèn)為新型的N-氟代磺酰亞胺、Selectfluor等為氟化試劑引入6α氟原子的方法較傳統(tǒng)的氟化試劑相比，具有更高的立體選擇性，毒性小，反應(yīng)相對(duì)溫和、安全。

甾體氟化；6α位氟化；氟化試劑

甾體藥物在化學(xué)藥物體系中占有重要的地位，其具有很強(qiáng)的抗感染、抗過(guò)敏、抗病毒和抗休克的藥理作用。1954年Fried和Sabo合成了第一個(gè)含氟的甾體激素-9α氟皮質(zhì)醇后[1]，人們發(fā)現(xiàn)氟原子的引入可以對(duì)甾體藥物的生理作用產(chǎn)生顯著影響，其抗炎功效比未進(jìn)行氟原子修飾的甾體藥物增加了十多倍。這引起了科研人員的極大興趣，人們隨后研發(fā)了一系列的含氟甾體激素藥物，如雙氟美松、二氟潑尼酯和戊酸二氟可龍等。

因此人們先后開(kāi)發(fā)了不同的氟化試劑來(lái)引入6α位氟原子。目前文獻(xiàn)報(bào)道的氟化試劑主要有氟化氫、三氟化硼、過(guò)氯酰氟、氟化溴、NFPy、N-氟代磺酰亞胺等。

1 6α位氟化試劑

1.1 使用氟化氫

氟化氫可以使環(huán)氧鍵發(fā)生斷裂，在6位上引入氟原子。當(dāng)反應(yīng)介質(zhì)中加入有機(jī)堿，可以增加氟氫酸的離解，從而有利于反應(yīng)的進(jìn)行，使產(chǎn)物的產(chǎn)量增加。

使用氟化氫引入6位氟原子，需先將5，6位雙鍵處理成環(huán)氧結(jié)構(gòu)，然后用氟化氫處理即可在6位引入1 個(gè)氟原子[2-4]，3位羥基轉(zhuǎn)化為酮基化合物，然后用酸消除5α-羥基，同時(shí)使6β-氟原子轉(zhuǎn)位，即可生成6α-氟-4-烯-3-酮甾體[5-6]，總收率約10%。可以看出從6β-氟原子到6α-氟原子需要進(jìn)行2-3步反應(yīng)，可以用酸（如鹽酸、磷酸、硫酸等）或用堿處理[5]，完成轉(zhuǎn)位。反應(yīng)式為：

圖1 氟化氫進(jìn)行6-位氟化

1.2 使用三氟化硼為氟化劑

與氟化氫上氟方式相似，該方法同樣需要將5，6位雙鍵形成5α,6α-環(huán)氧結(jié)構(gòu)，然后再用三氟化硼的乙醚溶液處理，生成5α-羥基-6β-氟甾體，先將3-羥基變成3-羰基化合物后，再消除5α-羥基并使6β-氟原子轉(zhuǎn)位， 最后得到6α-氟-4-烯-3-酮甾體8[7]，反應(yīng)的總收率約在5%左右。

圖2 三氟化硼進(jìn)行6-位氟化

1.3 使用過(guò)氯酰氟為氟化劑

過(guò)氯酰氟是強(qiáng)氧化劑，它在使甾體環(huán)6位加成的同時(shí)，也能夠使6位發(fā)生氧化形成6位羥基和酮基化合物。過(guò)氯酰氟遇水能夠生成高氯酸，其反應(yīng)雖然比較緩慢，但隨著反應(yīng)的進(jìn)行，反應(yīng)體系中的氫離子濃度逐漸升高，會(huì)使得烯醇酯水解成酮式結(jié)構(gòu)，從而阻止6位氟化的進(jìn)行。因此人們使用吡啶，磷酸氫二鈉，碳酸氫鈉等作為緩沖試劑，維持反應(yīng)體系的pH值在弱堿性條件下，從而提高了反應(yīng)收率和質(zhì)量[8-11]。下例即為將4-烯-3-酮甾體所形成的烯醇醚或酯，在-20 ℃下在吡啶存在的條件下，與過(guò)氯酰氟反應(yīng)3 min，即可引入6β-氟原子[12-15]，然后再用鹽酸-氯仿溶液處理，使6β-氟原子轉(zhuǎn)位，生成穩(wěn)定的6α-氟甾體。

圖3 過(guò)氯酰氟進(jìn)行6-位氟化

1.4 使用氟化溴為氟化劑

氟化溴反應(yīng)活性較高，△5-3β-羥基甾體可以在低溫下形成5-溴-6-氟化合物。再將所得產(chǎn)物的3-羥基氧化成酮基，然后消除5α-溴原子后，可得6β-氟-4-烯-3-酮甾體，最后再用氯化氫-氯仿溶液處理使6β-氟原子轉(zhuǎn)位，生成6α-氟甾體[16]。

圖4 氟化溴進(jìn)行6-位氟化

1.5 使用2-氯-1，1，2-三氟三乙胺為氟化劑

2-氯-1,1,2-三氟三乙胺可以用做氟化試劑，但其僅能生成少量的6α-氟甾體，而更傾向于生成消除產(chǎn)物[17-18]。

圖5 2-氯-1，1，2-三氟三乙胺進(jìn)行6-位氟化

1.6 使用二乙氨基三氟化硫?yàn)榉瘎?/h3>

二乙氨基三氟化硫（DAST）可以將6α-羥基在-78 ℃下，反應(yīng)20 min，即可得到6α-氟甾體，收率約35%[19-20]。

圖6 二乙氨基三氟化硫進(jìn)行6-位氟化

1.7 使用NFPy為氟化劑

NFPy是親電氟化試劑NFPy，4-烯-3-酮甾體先形成烯醇酯，然后再與NFPy反應(yīng)，就可以在6位上引入氟原子，得到6α、6β-氟的混合物，再通過(guò)異構(gòu)化處理，將6β-氟甾體轉(zhuǎn)化生成穩(wěn)定的6α-氟甾體[21]。

圖7 NFPy進(jìn)行6-位氟化

1.8 使用N-氟代磺酰亞胺為氟化劑

Umemoto 等最先使用N-氟代吡啶鹽作為氟化試劑，但得到的主要產(chǎn)物為6β異構(gòu)體[22-23]。隨后Taylor等人嘗試使用N-氟代苯磺酰亞胺作為氟化試劑，但是也沒(méi)有能夠在6α位引入高立體選擇性的氟原子[24]。2004年Jose 等在此基礎(chǔ)上采用N-氟代磺酰亞胺為氟化試劑，可以一步反應(yīng)得到相應(yīng)的反應(yīng)產(chǎn)物6α-氟甾體，具有較高的立體選擇性，總收率超過(guò)75%[25]。

圖8 N-氟代磺酰亞胺進(jìn)行6-位氟化

而后孫亮等[26]采用N-氟-O-苯二磺酰亞胺和N-氟二苯磺酰亞胺做為氟化試劑，對(duì)甾體化合物進(jìn)行6α位氟化。

圖9 N-氟-O苯二磺酰亞胺進(jìn)行6-位氟化

1.9 三嗪類氟試劑

圖10 三嗪類氟試劑結(jié)構(gòu)

2002年，Banks等報(bào)道了三嗪類氟試劑的合成[27]，而后人們使用三嗪類氟試劑與化合物1進(jìn)行反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)其可以有效地引入6αF原子[28]，同時(shí)對(duì)不用的有機(jī)溶劑進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)以氯仿/甲醇為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)收率最高，可達(dá)到90%，但未寫明產(chǎn)量含量。

圖11 三嗪類氟試劑進(jìn)行6-位氟化

1.10 Selectfluor作為氟試劑

圖12 Selectfluor氟試劑結(jié)構(gòu)

1992年，Eric等最先發(fā)明了Selectfluor來(lái)作為氟的供體，隨后人們將這種高選擇性氟試劑商業(yè)化，廣泛應(yīng)用于氟化學(xué)中。甾體化合物先形成硼酸酯，然后與苯基鋰形成絡(luò)合物，該絡(luò)合物進(jìn)一步在乙腈和THF混合溶液中氟化直接形成6α-氟代甾體。該試劑立體選擇性高，反應(yīng)收率約58%，異構(gòu)體比例99∶1[29]。劉彩田等對(duì)此進(jìn)行了進(jìn)一步改進(jìn)，以烯醇酯為原料，在與水混溶的有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，同時(shí)添加胺或銨鹽的緩沖溶液，可以大幅提高收率和含量，收率可提升至90%，含量在95%。

圖13 Selectfluor氟試劑進(jìn)行6-位氟化

2 結(jié)束語(yǔ)

選用傳統(tǒng)的氟化試劑如氟化氫、三氟化硼、過(guò)氯酰氟、氟化溴等，得到的產(chǎn)物為6α、6β混合物，需要對(duì)6β異構(gòu)體進(jìn)行轉(zhuǎn)位才能得到具有生理活性的6α異構(gòu)體。同時(shí)這些氟化試劑毒性較大，反應(yīng)較為劇烈危險(xiǎn)。例如過(guò)氯酰氟為強(qiáng)氧化劑具有較強(qiáng)的爆炸風(fēng)險(xiǎn)。但以N-氟代磺酰亞胺、選擇性氟試劑等為代表的新型氟化試劑，其毒性比傳統(tǒng)氟化試劑要小，反應(yīng)相對(duì)溫和、安全，并且其具有高立體選擇性可以直接向甾體6α位引入氟原子，僅產(chǎn)生極少量的6β氟產(chǎn)物，從而避免了轉(zhuǎn)位反應(yīng)。這將會(huì)是未來(lái)上氟反應(yīng)的趨勢(shì)，但由于目前新型氟試劑價(jià)格仍與傳統(tǒng)的氟化試劑價(jià)格差別較大，因此仍有較大的發(fā)展空間。

［1］Fried, J. and Sabo, E. F. 9α-Fluoro Derivative of Cortisone and Hydrocortisone [J]. J. Am. Chem. Soc., 1954, 76:1455.

［2］Hogg J A, Spero G B, Thompson J L, et al. 6 -Fluoroanalogues of Steroid Hormones [J]. Chem And Ind, 1958:1002-1003.

［3］Schneider W P, Lincoln F H, Spero G B, et al. 6α-Fluoro-16α -Methyl Analogs of cortical Hormones[J]. J Am Chem Soc, 1959, 81: 3167-3168.

［4］Enger C R, Reghenghi R. Steroids and Related Products.VIII. The Synthesis of 6α-Fluoro-17α- romoprogesterone[J]. Can J Chem, 1960, 38: 452-456.

［5］Shephard K P. Process for producing 6α-fluoro-△1,4-3-keto steroids: US, 4340538[P]. 1982-07-20.

［6］Cainelli G, Umani-Ronchi A, Sandri S, et al. Process for the prepapation of 6alpha-fluoro steroids by isomerization of 6beta-fluoro-steroids: US, 20050192437[P]. 2005-09-01.

［7］Mills J S, Bowors A, Dierassi C, et al. Steroids CXXXVII.Synthesis of a New Class of Potent Cortical Hormones. 6α, 9α-Difluoro-16α- hydroxyprednisolone and its Acetonide[J]. JAm Chem Soc, 1960, 82: 3399-3404.

［8］李玉華，劉其明，林培寧，膚輕松合成中氟化工藝改進(jìn)，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志[J]. 1982，13（4）：19-20.

［9］華國(guó)龍，張雪興，劉其明，膚輕松合成中氟化工藝改進(jìn)的補(bǔ)充，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志[J]. 1982，13（7）：8.

［10］李金祿，王福軍，付錫珍，醋酸氟輕松6αF的生產(chǎn)工藝方法，CN1361110 [P]. 2002.

［11］錢衛(wèi)國(guó)，侯煒，氟輕松中間體6αF的生產(chǎn)工藝方法，CN1683388A [P]. 2005.

［12］Timko J M. Introduction of a fluoring atom: US, 4383947[P]. 1983- 05 -17.

［13］Nakanishi S, Morita K, Jensen E W. The Reaction of Perchloryl Fluoride with Enol Ethers[J]. J Am Chem Soc, 1959, 81: 5259-5260.

［14］Magerlein B J, Lincoln F H, Birkinmeyer R D, et al. 6α-Fluoro-and 6α-Methyl-16α-fluoro-prednisolones[J]. Chem And Ind, 1961: 2050-2051.

［15］Bloom A M, Bogert V V, Pinson R A. New Synthesis of 6-Fluoro Steroids[J]. Chem and Ind, 1959: 1317-1317.

［16］Grabbé P, Ringold H J, Zdoric J A. Steroids CLXVIII. UneNouvelle Voie D'acces a la Acetonide de la 6α, 9α-Difluoro-16α -hydroxyprednisolone [J]. Bull Soc Chem Belges, 1961, 70: 271-284.

［17］Ayer D E. New Method for the Preparation of Fluoro Steroids[J]. Tetrahedron letters, 1962: 1065-1069.

［18］Knox L H, Velarde E, Berger S, et al. The Reactions of Steroidal Alcohols with 2-chloro-1,1, 2-trifluorotriethylamine[J]. Tetrahedron letters, 1962: 1249-1255.

［19］Ramirez J A, Brosa C, Galagovsky L R, Synthesis and bioactivity of C-29 brassinosteroid analogues with different functional groups at C-6 [J]. Phytochemistry, 2005, 66: 581-587.

［20］Xia J, Chem Y, Liberatore K M, Selinsky B S, The application of diethylaminosulfur trifluoride in the synthesis of fluorinated sterols and bile acids [J]. Tetrahedron Letters, 2003, 44: 9295-9297.

［21］Yearn S C, John A K. Synthesis of C-6 fluoroandrogens: Evaluation of ligands for tumor receptor imaging[J]. Steroid-s,1995, 60 (5): 414-422.

［22］Umemoto T, Fukami S, Tomizawa G, et al. power –and structure-variable fluorinating agents. The N-fluoropyridinium salt system[J]. J Am Chem Soc, 1990, 112 (23): 8563-8575.

［23］Umemoto T, Tomizawa G. Highly selective fluorinating agents: a counteranion-bound N-Fluoropyridiniumsalt system [J]. J Org Chem, 1995, 60 (20): 6563-6570.

［24］Taylor S D, Kotoris C C, Hum G. Recent advances in electrophilic fluorination [J]. Tetrahedron, 1999, 55 (43): 12431-12477.

［25］Carrido J V M, Guisasola L O S, Juarez J M. Stereoselect-ive process for the production of 6 al pha -fluorpregnanesa -nd intermediates: US, 20040181055[P]. 2004-09-16.

［26］孫亮，陳松，趙琳，一種使用NFOBS或NBSI氟化劑制備甾體六位氟基的合成工藝，CN102040649[P].

［27］Banks, Ronald Eric,etc, N-Fluorotriazinium fluorinating agents, EP 1201658[P].

［28］孫亮，陳松，趙琳，一種使用三嗪類氟試劑制備甾體六位氟基的合成工藝，CN102040647[P].

［29］Sandford C, Rasappan R, Aggarwal V K, Synthesis of enantioenriched alkylfluorides by the fluorination of boronate complexes [J]. J. Am. Chem. Soc, 2015,137:10100-10103.

The Method of Introducing 6α-Fluorine Atoms to Steroid

（Tianjin?Tianyao?Pharmaceutical?Co.,?Ltd., Tianjin 300462, China）

Introducing 6α-fluorine atoms to steroid can significantly enhance steroid's physiological function. In this article, various synthesis methods to 6-alpha fluorinated steroid were introduced. Advantages and disadvantages of different fluorinating agents were compared. The results show that new N-fluorosulfonimide and Selectfluor fluorinating agents are better than traditional fluorinating agents fluorination reagents because using these new fluorinating agents can obtain high stereoselectivity,and can make the reaction more moderate and safer.

fluorinated steroid; 6α-fluorinating; fluorinating agent

2017-05-09

張杰（1979-），男，天津人，高級(jí)工程師，碩士研究生，畢業(yè)于南開(kāi)大學(xué)化學(xué)學(xué)院，研究方向：原料藥合成。

TQ 463

A

1004-0935（2017）07-0722-03