方三高，魏建國，周曉軍

WHO(2017)頭頸部腫瘤分類[1](簡稱新版)與WHO(2005)頭頸部腫瘤病理學和遺傳學分類[2](簡稱舊版)相比，將口咽從傳統口腔中獨立出來，集中描述，體現了12年來該領域研究的最新進展[3-5]，強調了FISH和(或)PCR技術直接檢測HPV的重要性，但允許使用免疫組化標記p16，作為間接測試HPV狀態(tài)可靠的替代品，使分子分型變得簡單易行?；贖PV測試狀態(tài)，新版將口咽鱗狀細胞癌(oropharyngeal squamous cell carcinomas, OPSCC)分為HPV陽性及HPV陰性，而非傳統分類的角化型與非角化型。如同子宮頸癌，已經明確HPV陽性的OPSCC同樣由高危型HPV感染引起，但實踐中不再推薦對其進行組織學分級。精準分類有助于腫瘤界定、解釋流行病學趨勢及預測臨床預后，使診斷的可重復性與臨床一致性更強。本文將重點介紹新增病種及其相關背景的知識。

1 WHO頭頸部腫瘤分類表和TNM分期

分類表詳見WHO(2017)頭頸部腫瘤分類[6]。新版所附為第7版，目前AJCC/UICC已推出TNM分期第8版[7-8]。

2 口咽癌解剖學基礎、流行病學、病原學及病因學

2.1口咽解剖學基礎新版口咽部分包括舌根、扁桃體及腺樣體，繼“口腔與可移動舌部腫瘤”之后，作為第5章，成為并列關系；而舊版口咽被置于“口腔”項下，為包含屬性。口腔本身由唇、牙齦、磨牙后三角、硬腭、頰黏膜、舌體和口底構成；而口咽由腭扁桃體、軟腭、舌根、后輪廓乳頭和咽后壁組成。盡管口腔和口咽均被覆復層鱗狀上皮，形成一個連續(xù)的腔室或穹窿，但口咽存在大量的扁桃體組織，高度特化的淋巴上皮(即網狀上皮)襯覆于扁桃體隱窩，為HPV感染及其驅動腫瘤的發(fā)生提供了更加寬松的環(huán)境[3]。解剖上，口咽位于口腔后方，上臨軟腭，下以會厭頂部的假想水平線為界，前靠咽峽，后抵舌后1/3，側緣由咽腭弓和腭扁桃體構成，后壁含腺樣體或咽扁桃體，而一般臨床上所謂的扁桃體指的是腭扁桃體，左右各一，大部分由排成小結節(jié)或濾泡的淋巴樣組織構成，位于前后咽柱之間的扁桃體溝(隱窩三角)內，從軟腭一直延續(xù)到舌背部，表面呈腦回狀，有許多隱窩或裂隙幾乎延伸到腺體全層，無輸入淋巴管和包膜下竇，此處的鱗狀細胞癌向下浸潤可達深部組織，如舌根、咽側壁或喉咽，向上可累及腭與鼻咽部。舌的咽部不可動，簡稱舌根，其下有淋巴樣組織形成的舌扁桃體，表面呈圓凸形，亦可見小涎腺組織。而咽鼓管扁桃體為咽鼓管咽口附近黏膜內的淋巴組織，經耳咽管開口進入鼻咽后方，這些較大的淋巴組織團塊呈環(huán)狀排列形成咽淋巴環(huán)，淋巴瘤好發(fā)，而惡性上皮性腫瘤也并非罕見。

2.2流行病學與口腔癌一樣，口咽部癌同樣以鱗狀細胞癌最常見，既往認為與長期吸煙、酗酒、嚼煙、咀嚼檳榔等密切相關，近30年流行病學研究發(fā)現，盡管男性吸煙量明顯降低，但OPSCC發(fā)病率不減反增，原因在于無癥狀性高危型HPV隱性感染成為主要傳染源，可經口交、舔陰、舔肛、接吻等親密行為接觸性傳播[9]。作為一種常見的性傳播疾病(sexually transmitted disease, STD)，從傳染病流行的基本環(huán)節(jié)分析，高危型HPV完整病毒顆粒為傳染源，經皮膚黏膜密切接觸傳染為傳播途徑，40～59歲的白人男性為易感人群，他們往往不吸煙，但具有較高的社會經濟地位及較多的性伴侶。

2.3病原學超過90%的OPSCC病例由HPV16感染引起，HPV16基因結構詳見圖1[10]。HPV屬于小分子DNA病毒，無包膜，其裸露的核殼體直徑約55 nm，衣殼有72個顆粒，構成20面對稱球體。HPV由核酸和衣殼蛋白組成雙鏈環(huán)狀DNA，以共價閉合的超螺旋結構、開放的環(huán)狀結構及線性分子3種形式存在，約7 900個堿基對，基因組編碼9個開放讀碼框架(open reading frame, ORF)，分為3個編碼區(qū)：早期區(qū)(early region, ER)、晚期區(qū)(later region, LR)和長控區(qū)(long control region, LCR)。LCR也叫上游調節(jié)區(qū)(upstream regulatory region, URR)，屬于非編碼區(qū)(non-coding region, NCR)，含有多個結合位點，通過與轉錄因子的相互作用，調節(jié)ER基因的轉錄。HPV16具有2個啟動子元件：早期啟動子(early promoter, PE, 也稱為p97)和晚期啟動子(late promoter, PL,也稱為p670)，分別表示病毒轉錄物5′端位點與RNA起始位點，上皮分化期間調控mRNA的剪接與表達。早期多聚腺苷酸化和晚期多聚腺苷酸化[10]，分別位于nt4215和nt7321，表示基因組內早期和晚期多聚腺苷酸化位點的位置。ER包括E1～E8區(qū)，其中E6、E7為兩個主要致癌基因，其作用及功能狀態(tài)變化詳見圖2。

圖1 HPV16基因結構示意圖[10]

2.3.1HPV16基因主要成分的作用 ER區(qū)中E6通過抑制p53而阻斷凋亡，引起細胞無限增生并向惡性轉化。E7通過抑制pRB而使細胞周期失控而發(fā)生永生化。E1涉及病毒DNA復制，在病毒起始復制中起關鍵作用。E8^E2由小的E8部分和E2C結構域組成，由較不保守的“鉸鏈區(qū)”高危型和高度保守的DNA結合結構域(DNA binding domain, DBD)組成。E8^E2蛋白以不同于其他早期病毒基因的方式調控病毒的復制與轉錄[11-12]。E2負性調節(jié)E6和E7，維持凋亡和細胞周期的調控。整合時，病毒破壞E2的結構，使之失活，直接導致E6和E7過度表達。E4與胞質蛋白成熟有關，結合并破壞宿主細胞骨架，促進病毒顆粒釋放，形成挖空細胞外觀。E5位于E2下游，通過細胞生長因子受體激活上調控。晚期轉錄區(qū)組成病毒的衣殼，且與病毒的增殖有關，包括L1：主要衣殼蛋白，是疫苗的主要成分，L2：次要衣殼蛋白，是市售抗體的主要識別位點。長控區(qū)：URR或LCR，調節(jié)基因轉錄。

2.3.2E6、E7的致癌作用 如圖2[13]所示，細胞內E6蛋白與泛素連接酶E6相關蛋白(E6-AP)形成復合物，特異性地結合p53，通過抑制p53而阻斷細胞凋亡。E7蛋白是HPV的主要轉化蛋白，與控制細胞周期有關的腫瘤抑制蛋白視網膜母細胞瘤蛋白(RB)親和力極高，E7與RB結合，打斷了RB與E2F1的結合，使E2F1游離出來，從而發(fā)揮其轉錄因子的作用，使細胞周期由G1期向S期轉化，導致細胞周期失控而發(fā)生永生化。E6、E7過度表達，使p53對細胞生長負調節(jié)功能喪失，從而失去對細胞周期的正常調控，同時抑制免疫系統的應答，引起免疫逃逸，造成細胞無限增生并導致人類染色體端粒體酶逆轉錄酶基因(hTERC)擴增，維持端粒長度，細胞永生，免于凋亡而向惡性轉化。

根據E6、E7和L1基因序列可對HPV進行分型，序列與已知HPV基因型同源性超過90%的屬于同一個基因型，基因型可以進一步分為亞型，如果與原型有超過98%的同源性，認為是同一亞型；如果與原型相似性在90%～98%之間，認為是一種新的變異型。迄今為止，已經描述了85種HPV基因型和120多個分離株(可能為新的基因型)。感染人類的HPV共40種，其中13～15種屬于高危型，如HPV16型及18型，4～6種為低危型，如HPV6型及11型，一般僅檢測高危型，市售HPV E6, E7 mRNA檢測試劑盒，陽性結果提示HPV病毒曾經感染宿主，臨床上可以利用不依賴于病理材料的液體活檢，經血清學檢測并預測預后[14]，一般認為陽性者預后較好。HPV僅在人類上皮細胞中才能增殖，在具有一定分化程度的角質形成細胞內復制，主要在終末分化的上層細胞中進行病毒基因組擴增及病毒顆粒成熟與組裝，無法體外培養(yǎng)，病毒不進入血液，不產生病毒血癥。80%口咽部HPV為“一過性”感染，大多數在1年內被清除；20%屬于持續(xù)性感染。存在兩種形式，一種是病毒DNA借助于HPV受體α6β4整合素整合到宿主細胞基因組中[15-16]；另一種是病毒DNA游離于其外。

圖2 E6和E7在HPV相關性腫瘤細胞周期途徑中的作用及基因功能狀態(tài)變化示意圖[13]

2.4病因學自1983年[17]首次提出并于1985年發(fā)現[18]以來，現已明確高危型HPV是HPV陽性的OPSCC的病因和生物學致癌物。病毒DNA整合到宿主染色體中，被認為是致癌作用的重要驅動因素[15-16]。相關腫瘤進展的關鍵事件包括持續(xù)感染、基底上皮細胞中病毒早期基因的失調表達、局部免疫抑制和染色體改變的積累[19-20]。皮膚及黏膜中朗格漢斯細胞(Langerhans, LC)起源于樹突狀細胞(dendritic cell, DC)，為主要的抗原遞呈細胞(antigen presenting cell, APC)，正常情況下與其他細胞協同作用，為皮膚及黏膜提供免疫監(jiān)視，但HPV感染可導致皮膚及黏膜中LC明顯減少，造成局部免疫抑制，引起宿主對病毒耐受，在其他致癌因素協同作用下導致鱗狀細胞癌的發(fā)生。

2.5病理學扁桃體具有特殊的非角化上皮形態(tài)，其隱窩上皮富于網狀結構，HPV可自上而下，然后自下而上形成病毒循環(huán)[21]：首先病毒顆粒通過微小破損經胞吞作用感染上皮基底層細胞，其表面的受體與病毒結合，使病毒黏附于細胞表面，進入胞質后通過不明機制被傳送到核，隨著基底層干細胞樣細胞的分裂以及縱向逐步分化成熟，病毒復制并組裝，成熟的病毒在表面細胞分離時釋放到環(huán)境中。在此循環(huán)過程中E4具有協同作用，其高表達使胞質破壞、凹陷，形態(tài)上表現為挖空細胞，促進病毒釋放而易于播散。在基底層細胞中，病毒的復制處于非產生病毒顆粒階段，以低拷貝附加體形式維持游離低拷貝量的DNA，而在分化的基底層上層細胞中，病毒轉換了復制模式，可擴增至數千份，合成衣殼蛋白，組裝游離釋放病毒顆粒，產生新的病毒體。

參與細胞周期進程的細胞蛋白表達由p16INK4a調節(jié)，通過抑制Cyclin D/CDK的活性，參與負反饋環(huán)路。在未感染上皮中，E2F1的釋放依賴外部生長因子刺激Cyclin D/CDK的活性，以允許pRb磷酸化及E2F1釋放；而在高危型HPV感染通路中，E7蛋白可靶向降解pRb，使轉錄因子家族成員E2F1釋放，結果促使基底細胞和副基底細胞進入S期。與此同時，高危型E6蛋白通過蛋白酶體途徑介導的泛素化和降解，直接調節(jié)并抑制細胞中p53的水平。在未感染的細胞中p53能夠維持在低水平，部分是由于MDM2的正常活性所致，MDM2即鼠雙微體2(murine double minute 2)，也叫E3泛素-蛋白連接酶，MDM2癌蛋白泛素化并拮抗p53，是p53腫瘤抑制因子的重要負性調控因子(圖3)。

圖3 高危型HPV感染干擾調節(jié)上皮分化和細胞增殖的分子通路示意圖[21]

黃色顯示S期進展所必需的上調基因，包括p16與Ki-67等細胞周期G1、S、G2、M時相中存在多個調節(jié)轉換的關鍵節(jié)點，其中以G1→S期最為重要，細胞一旦從G1期進入S期，就不再依賴外界信息刺激，而很快自動完成分裂過程。G1節(jié)點是分水嶺，將決定細胞是繼續(xù)增殖，還是進入G0期或離開細胞周期進入終末分化或死亡。細胞周期節(jié)點的轉換受控于“細胞周期蛋白-細胞周期依賴性激酶-細胞周期依賴性激酶抑制因子”這些分子網絡，其中研究最為廣泛的一組是：Cyclin D1/CDK4/p16[22]。如圖3示，p16在細胞周期G1節(jié)點中與Cyclin D1競爭結合CDK4并特異性抑制其活性，組織細胞尤其是帶有損傷DNA的細胞進入S期，從而控制細胞分裂[22]。正常的p53蛋白具有促進細胞凋亡及DNA修復功能，使細胞靜息于G1期，而在DNA損傷或缺氧時活化，使依賴p53的周期素依賴激酶抑制者p21和DNA修復基因上調性轉錄，細胞在G1期出現生長停滯，進行DNA修復，如修復成功，細胞進入S期；如修復失敗，則通過活化bax基因使細胞進入凋亡，以保證基因組的遺傳穩(wěn)定。故正常的p53蛋白又被稱為“分子警察”。而低危型HPV的E6蛋白不能與p53結合，不影響p53的穩(wěn)定，其E7基因產物與pRB的親和力低，致癌性極低。

p16INK4a抗體簡寫為p16，簡單而便宜，臨床上用于間接檢測HPV。在高級別鱗狀上皮內病變中p16的表達模式為大塊陽性，即核與胞質彌漫性連續(xù)著色；而在低級別鱗狀上皮內病變中完全不表達或僅局灶陽性。p16與p53、Cyclin D1及Ki-67等一起標記并相互補充，增加可信度，同時能與鱗狀上皮化生鑒別。p16INK4a的過度表達是由于Rb的喪失而發(fā)生的，可以被用作HPV陽性OPSCC的診斷替代標志物。圖4顯示了p16過表達的分子機制。正常細胞周期受周期素Cyclin D1和CDK的正性調節(jié)，在G1期，Cyclin D1和CDK4或CDK6結合后，磷酸化滅活pRb，釋放轉錄因子ELF1，促進細胞由G1期進入S期，促進細胞增殖。同時p16等幾個CDK抑制基因對細胞周期進行負調節(jié)，其產物p16蛋白可與Cyclin D1競爭性結合CDK4或CDK6，并特異性抑制CDK4活性，使之不能磷酸化pRb，阻止細胞進入S期，從而形成了p16INK4a-Cyclin D-CDK4-pRb精細調節(jié)級聯，在此級聯中，pRb-ELF1復合物也抑制基因p16本身的轉錄。首先，E6蛋白與宿主細胞的p53結合，E6AP引起細胞p53蛋白降解，損害細胞凋亡，使細胞永生化。其次，E7蛋白結合并滅活Rb蛋白，Rb調節(jié)E2F1的活性，通過鈍化Rb，增加E2F1的水平，促進細胞周期進程。CDKN2A編碼可變剪接的p14ARF和p16INK4a基因。p14蛋白抑制MDM2泛素化p53。p21誘導的p21和p16均通過抑制Rb磷酸化，促進細胞周期進程中的細胞周期蛋白形成，而Rb反饋抑制p16產生。

圖4 CDKN2A基因產物和p53調控[22]

表觀遺傳學被定義為不改變DNA序列、研究基因表達及遺傳變化的領域，包括DNA甲基化、組蛋白翻譯后修飾、小RNA及非編碼RNA(small RNA and non-coding RNA, sRNA/ncRNA)等。研究顯示，頭頸部鱗狀細胞癌基因突變包括CCND1擴增、CDKN2A(p16)突變、缺失及高甲基化、RB1突變和缺失、E2F1擴增、MYC擴增和TP53擴增。其中基因CCND1變化最頻繁，幾乎每一個HPV陰性腫瘤均有CDKN2A的失活，大多數均失活了TP53。圖5為OPSCC表觀遺傳途徑匯總[23]，顯示了導致與致癌作用相關途徑的基因表達失調情況，其中凋亡途徑受p53等固有信號及細胞表面受體外在信號雙重調節(jié)。DNA損傷、紫外線輻射或鈣離子內流等多重信號可引起p53反應而觸發(fā)凋亡信號通路，導致細胞色素C從線粒體釋放出來，引起酶聯反應，啟動程序性細胞死亡程序。通過細胞表面死亡受體Fas等，激活胞質中類似含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)的一組蛋白酶，活化下游相應Caspase結構，觸發(fā)細胞凋亡。高危型HPV融合到人類基因組中，導致E6和E7高表達，引起OPSCC中p53、Rb和Polycomb抑制復合物(包括EZH2、SUZ12、EED和HOXD)相關途徑與下游表觀遺傳學調控變化。FOXM1和HOTAIR被推定為基于口腔鱗狀細胞癌(oral cavity squamous cdl carcinoma, OCSCC)研究而在OPSCC中發(fā)揮作用。除了DNA甲基化調控外，HPV基因組的轉錄尚需后期REA剪切和多聚腺苷酸酸化作用才能成熟。

圖5 口咽部鱗狀細胞癌表觀遺傳學匯總圖[23]

3 口咽癌診斷、治療及預防

WHO分類如同總綱，綱舉則目張。作為金標準，形態(tài)學分類、分型及分級有助于精準診斷或個體化處理，可借助Ki-67、p16、p53及E6、E7等[24]檢測增加準確性，為此獲得詳細而完整的資料顯得非常重要。臨床應進行徹底的口腔內外檢查，識別可疑病變，及時進行穿刺切取或切除活檢，以明確診斷，特別是對初始提示性癥狀如持續(xù)性喉嚨疼痛、吞咽困難、聲音嘶啞、耳痛、淋巴結腫大或體重減輕應引起臨床高度重視，進一步進行醫(yī)學評估和隨訪。盡管新技術層出不窮[25]，但檢查與治療原則應遵循美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南及最新指南。為了早期預防，有人建議使用針對HPV16和HPV18感染的預防性HPV疫苗，可能會減少OCSCC及OPSCC的發(fā)病率[26]。

4 新增病種

4.1鱗狀細胞癌，HPV陽性HPV陽性的OPSCC具有獨特的統計學、遺傳學、臨床病理及預后特征[27]。一般經歷高危型HPV持續(xù)感染-免疫逃逸-病毒整合-病毒癌基因表達-E6/E7癌基因介導細胞轉化-腫瘤抑制因子p53和pRB失活-侵襲性癌基因轉變-惡性腫瘤形成，這樣一個連續(xù)而漫長過程[26]。通常認為HPV陽性的鱗狀細胞癌起源于扁桃體隱窩，這種特殊上皮始終保持不成熟、非角化和基底樣外觀，與表面上皮的異型增生無關，幾乎不存在原位癌[28]，腫瘤常形成較大的實性巢團或呈小葉狀生長，具有推進式光滑邊界，很少或無間質反應，但常伴淋巴細胞浸潤。癌細胞呈長梭形，角化通常不存在或程度有限，形態(tài)也不如角化型那樣肥胖，胞質相對稀少，導致核質比高，圓形或橢圓形的核深染或嗜雙色，核仁不明顯，核分裂及凋亡/壞死常見。若彌漫性表達p16，WHO建議使用簡潔、直觀而清晰的命名“鱗狀細胞癌，HPV陽性”；對未進行HPV檢測直接或p16標記，而僅有典型HPV感染相關形態(tài)，新版推薦使用“鱗狀細胞癌，未檢測HPV，形態(tài)高度提示HPV關聯”這樣的描述性術語。新版將非角化型鱗狀細胞癌定義為具有成熟的鱗狀分化，比例小于整個腫瘤表面積的10%。50%～55%的OPSCC和約70%的HPV陽性OPSCC屬于非角化型，此外，HPV陽性OPSCC的其他形態(tài)還包括乳頭狀鱗狀細胞癌、腺鱗癌[包括最近描述的“纖毛狀腺鱗癌(ciliated adenosquamous carcinoma, CASC)”]，淋巴上皮樣癌(未分化癌)及肉瘤樣(梭形細胞)癌，其共同特征是p16彌漫或大塊陽性，Ki-67高表達，增殖指數通常>70%。臨床上腫瘤多為Ⅲ或Ⅳ期，盡管形態(tài)學為低分化或未分化，但約80%對治療反應良好，生存率高于HPV陰性組。

4.2鱗狀細胞癌，HPV陰性經檢測，未發(fā)現HPV感染或不表達p16的OPSCC，相應地被命名為“鱗狀細胞癌，HPV陰性”[1]。腫瘤往往表達p53，常伴角化，與HPV陽性的鱗狀細胞癌相比，患者平均發(fā)病年齡大6歲，更具遺傳多樣性，預后較差[1,5,27]。50%～63%的頭頸部鱗狀細胞癌發(fā)生p53錯義突變，導致穩(wěn)定蛋白質的關鍵結合功能喪失，甚至以顯著負性調節(jié)方式使殘余野生型p53失活。HPV陽性的鱗狀細胞癌與吸煙及TP53突變有關，但HPV感染和p53基因突變可能是OPSCC發(fā)生過程中的共存分子事件。

4.3小細胞癌與鼻腔鼻竇命名為“神經內分泌癌”不同，口咽部直接命名為小細胞癌。盡管文獻報道例數不多[29]，但發(fā)病率持續(xù)上升，有證據表明HPV陽性的OPSCC可以經歷小細胞癌轉化，呈高核質比及核鑄型。如同肺及其他部位的同名腫瘤一樣，口咽部小細胞癌與吸煙、高級別細胞特征、神經內分泌標志物表達、臨床侵襲性如廣泛擴散和極差的生存率密切相關，與非小細胞癌形成鮮明對比，故新版將其分開作為一個獨特病種，而不只是HPV陽性口咽癌的一種變異形式。鏡下細胞呈實性片層狀密集排列，胞質稀少，圓形或短梭形裸核，染色質細膩，核仁不明顯。常見血管浸潤及壞死。可出現腺樣或鱗狀細胞分化，但不到腫瘤體積的10%。注意活檢時當旁邊的血管等未被壓扁清晰顯示而腫瘤細胞呈彌漫藍染一片(藍湖)，呈人工擠壓或形成“掐絲樣結構”(爛糊)，恰好就是小細胞癌的特點，而非貿然建議臨床重取活檢，但需借助于免疫組化與嗅神經母細胞瘤、淋巴瘤、Ewing肉瘤/PENT、胚胎性橫紋肌肉瘤等藍色小圓細胞腫瘤鑒別[1,29]。

4.4多形性腺癌(polymorphousadenocarcinoma,PMA) 由舊版“多形性低級別腺癌(polymorphous low grade adenocarcinoma, PLGA)”取消其限定詞“低級別”并與“小涎腺篩狀癌(cribriform adenocarcinoma of minor salivary glands, CAMSG)”合并而來。更名后新版歸于一組異質性腫瘤，通常屬于低級別，極少數可發(fā)生高級別轉化，臨床呈侵襲性。PLGA約60%發(fā)生于腭部，臨床上形成無痛性腫塊，偶見出血、毛細血管擴張或黏膜潰瘍形成。曾定義為“以細胞學一致性、形態(tài)學多樣性、浸潤性生長、低轉移潛能為特征的涎腺惡性上皮性腫瘤”。大部分呈結節(jié)性生長，但缺乏包膜，腫瘤組織形成條索、腺管或篩狀巢團，有時具有束狀和靶狀特征，伴藍灰色間質，核卵圓形，淡染，形態(tài)溫和。10%～33%的患者可局部復發(fā)，多達9%～15%出現淋巴結轉移，但無遠處轉移并導致患者死亡的報道[30]。而CAMSG為單形性腫瘤，具有更廣泛的篩狀結構及巢周間隙，呈“腎小球樣”外觀，單個腫瘤細胞圓形或橢圓形，輪廓不規(guī)則，染色質細膩，貌似乳頭狀甲狀腺癌，但不表達TG與TTF-1。舌篩狀腺癌(cribriform adenocarcinoma of tonge, CACT)可能為PLGA的一個亞型，絕大多數發(fā)生于舌，通常在舌根部形成腫塊，可轉移至頸部淋巴結，但無遠處轉移[31]。CACT發(fā)病年齡25～70歲(平均50.4歲)，無性別差異。腫瘤沿黏膜下生長，被纖維結締組織分隔成小葉狀，呈實性或篩狀排列，一些實性島中同樣可見特征性的腎小球樣結構，中央為寬的微濾泡性乳頭，借較窄的縫隙與周圍一層柱狀細胞分開。偶有腫瘤細胞呈梭形并可見少許導管。細胞核大小一致，染色淺，常有重疊，這種透明狀細胞核，易與甲狀腺乳頭狀癌混淆。核分裂少見，無明顯的出血和壞死。間質透明樣變，偶見砂礫體，可見浸潤性邊緣，累及周圍軟組織。鑒別診斷：多形性腺瘤(pleomorphicadenoma, PA)由增生的上皮和肌上皮及軟骨樣基質構成，盡管可呈多結節(jié)狀生長，但界限清楚，包膜完整，缺乏浸潤，而PLGA缺乏包膜呈浸潤性生長，沒有PA良性漿細胞樣肌上皮細胞，黏液軟骨樣區(qū)域不明顯，可出現篩狀或腎小球樣結構。與腺樣囊性癌(adenoid cystic carcinoma, AdCC)的鑒別主要根據細胞形態(tài)，PMA的細胞為立方或柱狀，核泡狀，胞質常嗜酸，缺乏篩狀假囊性腔隙及AdCC中基底樣細胞特征，AdCC中幾乎不出現乳頭和腎小球樣外觀，缺乏細胞多形性和高核分裂活性。

4.5CASC口咽部腺鱗癌被認為是鱗狀細胞癌的一種罕見變異型，更具臨床侵襲性[32]。早在2004年，Alos等[33]概述了AsqCA診斷標準，即表面鱗狀上皮異型增生/原位癌，浸潤性生長模式，明顯角化，離散腺癌灶(通常在腫瘤的深部)，缺乏中間型細胞和明顯的核非典型性。鏡下鱗狀細胞癌當中可見形態(tài)良好的癌性腺體，形成圓潤、“沖壓”狀腔隙，周圍可見局灶性嗜堿性小球和嗜酸性黏蛋白。腺鱗兩種成分細胞均可表達p16，屬于HPV相關性腫瘤。其他部位的腺鱗癌不管以何種成分為主，鱗狀細胞癌和腺癌需各占10%以上。新版未對CASC的腺體比例設定最低要求，認為腺癌的數量與疾病復發(fā)或生存無關?？谘什肯禀[癌大部分為非角化型鱗狀細胞癌，但有的呈囊性變、腺體形成及黏蛋白產生，部分腫瘤細胞頂端呈條索狀，形成特征性的纖毛，故名。

[1] El-Naggar A K, Chan J K C, Grandis J R,etal. WHO classification of tumors of head and neck tumours[M]. 4th ed. Lyon: IARC Press, 2017:1-347.

[2] Barnes L, Eveson J W, Reichart P,etal. WHO pathology and genetics classification of tumors of head and neck tumours[M]. 3rd ed. Lyon: IARC Press, 2005:1-430.

[3] Westra W H, Lewis J S Jr. Update from the 4th edition of the World Health Organization classification of head and neck tumours: oropharynx[J]. Head Neck Pathol, 2017,11(1):41-47.

[4] Gondim D D, Haynes W, Wang X,etal. Histologic typing in oropharyngeal squamous cell carcinoma: a 4-year prospective practice study with p16 and high-risk HPV mRNA testing correlation[J]. Am J Surg Pathol, 2016,40(8):1117-1124.

[5] Fakhry C, Westra W H, Wang S J,etal. The prognostic role of sex, race, and human papillomavirus in oropharyngeal and nonoropharyngeal head and neck squamous cell cancer[J]. Cancer, 2017,123(9):1566-1575.

[6] 方三高. WHO(2017)頭頸部腫瘤分類[J]. 診斷病理學雜志, 2017,26(9):638-641.

[7] Brierley J D, Gospodarowicz M K, Wittekind C. TNM classification of malignant tumours[M]. 8th ed. Toronto: Wiley Blackwell, 2016:1-272.

[8] Mizumachi T, Homma A, Sakashita T,etal. Confirmation of the eighth edition of the AJCC/UICC TNM staging system for HPV-mediated oropharyngeal cancer in Japan[J]. Int J Clin Oncol, 2017,22(4):682-689.

[9] Taberna M, Inglehart R C, Pickard R K,etal. Significant changes in sexual behavior after a diagnosis of human papillomavirus-positive and human papillomavirus-negative oral cancer[J]. Cancer, 2017,123(7):1156-1165.

[10] Doorbar J, Quint W, Banks L,etal. The biology and life-cycle of human papillomaviruses[J]. Vaccine, 2012,30(Suppl 5):F55-F70.

[11] Straub E, Dreer M, Fertey J,etal. The viral E8^E2C repressor limits productive replication of human papillomavirus 16[J]. J Virol, 2014,88(2):937-947.

[12] Lace M J, Anson J R, Thomas G S,etal. The E8--E2 gene product of human papillomavirus type 16 represses early transcription andreplication but is dispensable for viral plasmid persistence in keratinocytes[J]. J Virol, 2008,82(21):10841-10853.

[13] Hayes D N, Van Waes C, Seiwert T Y. Genetic landscape of human papillomavirus-associated head and neck cancer and comparison to tobacco-related tumors[J]. J Clin Oncol, 2015,33(29):3227-3234.

[14] Nelson H H, Pawlita M, Michaud D S,etal. Immune response to HPV16 E6 and E7 proteins and patient outcomes in head and neck cancer[J]. JAMA Oncol, 2017,3(2):178-185.

[15] Walline H M, Komarck C M, McHugh J B,etal. Genomic integration of high-risk HPV alters gene expression in oropharyngeal squamous cell carcinoma[J]. Mol Cancer Res, 2016,14(10):941-952.

[16] Aksoy P, Abban C Y, Kiyashka E,etal. HPV16 infection of HaCaTs is dependent on β4 integrin, and α6 integrin processing[J]. Virology, 2014,449(1):45-52.

[17] Syrj?nen K, Syrj?nen S, Lamberg M,etal. Morphological and immunohistochemical evidence suggesting human papillomavirus (HPV) involvement in oral squamous cell carcinogenesis[J]. Int J Oral Surg, 1983,12(6):418-424.

[18] L?ning T, Ikenberg H, Becker J,etal. Analysis of oral papillomas, leukoplakias, and invasive carcinomas for human papillomavirus type related DNA[J]. J Invest Dermatol, 1985,84(5):417-420.

[19] Groves I J, Coleman N. Pathogenesis of human papillomavirus-associated mucosal disease[J]. J Pathol, 2015,235(4):527-538.

[20] Doorbar J. Model systems of human papillomavirus-associated disease[J]. J Pathol, 2016,238(2):166-179.

[21] Doorbar J, Egawa N, Griffin H,etal. Human papillomavirus molecular biology and disease association[J]. Rev Med Virol, 2015,25 (Suppl 1):2-23.

[22] Guo T, Califano J A. Molecular biology and immunology of head and neck cancer[J]. Surg Oncol Clin N Am, 2015,24(3):397-407.

[23] Lindsay C, Seikaly H, Biron V L. Epigenetics of oropharyngeal squamous cell carcinoma: opportunities for novel chemotherapeutic targets[J]. J Otolaryngol Head Neck Surg, 2017,46(1):9-10.

[24] Holzinger D, Wichmann G, Baboci L,etal. Sensitivity and specificity of antibodies against HPV16 E6 and other early proteins for the detection of HPV16-driven oropharyngeal squamous cell carcinoma[J]. Int J Cancer, 2017,140(12):2748-2757.

[25] Dias F L, Walder F, Leonhardt F D. The role of transoral robotic surgery in the management of oropharyngeal cancer[J]. Curr Opin Oncol, 2017,29(3):266-271.

[26] Yang A, Farmer E, Wu T C,etal. Perspectives for therapeutic HPV vaccine development[J]. J Biomed Sci, 2016,23(1):75-76.

[27] D'Souza G, Westra W H, Wang S J,etal. Differences in the prevalence of human papillomavirus (HPV) in head and neck squamous cell cancers by sex, race, anatomic tumor site, and HPV detection method[J]. JAMA Oncol, 2017,3(2):169-177.

[28] Black C C, Ogomo C. Does pTis exist in HPV-driven tonsillar carcinomas? An ultrastructural review and examination of two cases[J]. Ultrastruct Pathol, 2017,41(1):55-61.

[29] Misawa K, Kawasaki H, Matsuo R,etal. Human papillomavirus-associated small cell carcinoma/neuroendocrine carcinoma of the oropharynx: a report of two cases[J]. Springerplus, 2016,5(1):1847-1848.

[30] Xu B, Aneja A, Ghossein R,etal. Predictors of outcome in the phenotypic spectrum of polymorphous low-grade adenocarcinoma (PLGA) and cribriform adenocarcinoma of salivary gland (CASG): a retrospective study of 69 patients[J]. Am J Surg Pathol, 2016,40(11):1526-1537.

[31] Michal M, Denisa K, Dmitry V,etal. Cribriform adenocarcinoma of the tongue and minor salivary glands: a review[J]. Head Neck Pathol, 2013,7(Suppl 1):3-11.

[32] Radkay-Gonzalez L, Faquin W, McHugh J B,etal. Ciliated adenosquamous carcinoma: expanding the phenotypic diversity of human papillomavirus-associated tumors[J]. Head Neck Pathol, 2016,10(2):167-175.

[33] Alos L, Castillo M, Nadal A,etal. Adenosquamous carcinoma of the head and neck: criteria for diagnosis in a study of 12 cases[J]. Histopathology, 2004,44(6):570-579.