朱君+張文博+易金玲

[摘要] 目的 研究來曲唑治療大鼠子宮內(nèi)膜異位癥的作用機(jī)制。方法 采用子宮內(nèi)膜自體移植法進(jìn)行子宮內(nèi)膜異位癥建模，2015年3月，選擇30只建模成功的大鼠，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為來曲唑組和對照組，各15只。曲唑組大鼠每日給藥來曲唑灌胃，給藥劑量為0.26 mg/kg，1次/d；對照組灌胃等體積的0.9%NaCl注射液。采用免疫組織化學(xué)法對異位病灶組織中細(xì)胞間黏附因子（ICAM-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達(dá)情況。逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT-PCR）檢測病灶中白細(xì)胞介素6（IL-6）mRNA、腫瘤因子（TNF）αmRNA，NF-κB mRNA，細(xì)胞色素芳香化酶（P450 arom）mRNA，環(huán)加氧酶2（COX-2）mRNA的表達(dá)。 結(jié)果 治療后來曲唑組子宮異位內(nèi)膜體積較對照組顯著降低[（158±23）mm3 vs （28±3）mm3]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。來曲唑組雌二醇、孕酮水平均顯著低于對照組[（30.5±1.6）ng/L vs （38.6±1.9） ng/L，（60±6）μg/L VS （37±3）μg/L]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；來曲唑組大鼠睪酮、促卵泡生成素和促黃體生成素水平均顯著高于對照組[（523±65） ng/L vs （1982±271）ng/L，（5.13±0.18） U/L vs （6.42±0.23） U/L，（4.71±0.28）U/L vs （5.91±0.31）U/L]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。來曲唑組大鼠異位子宮內(nèi)膜組織中的ICAM-1、MMP-9和VEGF的表達(dá)水平均顯著低于對照組[（23.6±2.3）vs（40.8±2.9），（22.7±1.8）vs（39.6±2.8），（28.4±1.8）vs（45.3±1.9）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。來曲唑組IL-6 mRNA，TNF-αmRNA和NF-κB mRNA表達(dá)水平均顯著低于對照組[（0.281±0.021）vs（0.805±0.012），（0.434±0.011）vs（0.981±0.013），（0.403±0.014）vs（0.972±0.015）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。來曲唑組大鼠異位病灶中P450arom mRNA和COX-2 mRNA表達(dá)量顯著低于對照組[（0.257±0.024）VS（0.465±0.022），（0.364±0.024）vs（0.471±0.031）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 來曲唑?qū)ψ訉m內(nèi)膜異位癥模型大鼠異位病灶具有明顯的抑制作用，其作用機(jī)制可能是來曲唑能夠降低ICAM-1、MMP-9、VEGF、IL-6 mRNA、TNF-αmRNA和NF-κB mRNA等細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄水平以及降低P450arom和COX-2等催化酶水平抑制雌激素合成有關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 子宮內(nèi)膜異位癥；來曲唑；大鼠；作用機(jī)制

[中圖分類號] R711 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-0742（2017）01（b）-0005-05

[Abstract] Objective To research the function mechanism of letrozole in treatment of rat endometriosis model ectopic lesions. Methods The model of endometriosis was established by the endometrial auto-transplantation， 30 rats with successful model were selected and randomly divided into two groups with 15 cases in each， the letrozole group adopted letrozole with 0.26 mg/kg once a day for gavage， the control group adopted the 0.9%NaCl injection for gavage， and the expression of ICAM-1， MMP-9 and VEGF in the ectopic lesion tissues was tested by the immunohistochemical method， and the expression of 6（IL-6）mRNA， （TNF）αmRNA， NF-κB mRNA， （P450arom）mRNA and 2（COX-2）mRNA were tested by the RT-PCR. Results After treatment， ectopic endometrial volume in the letrozole group obviously decreased compared with that in the control group[（158±23）mm3 vs （28±3）mm3]， and the difference had statistical significance（P<0.05）， and the estradiol and corporin levels in the Letrozole group were obviously lower than those in the control group [（30.5±1.6）ng/L vs （38.6±1.9）ng/L，（60±6）μg/L vs （37±3）μg/L]， and the difference had statistical significance（P<0.05）， the testoterone， follicle-stimulating hormone and prolan B levels in the letrozole group were obviously higher than those in the control group[（523±65）ng/L vs （1982±271）ng/L，（5.13±0.18）U/L vs （6.42±0.23）U/L，（4.71±0.28）U/L vs （5.91±0.31）U/L]， and the difference had statistical significance（P<0.05）， and the expression level of ICAM-1，MMP-9 and VEGF in the rat ectopic endometrium tissue in the letrozole group was obviously lower than that in the control group[（23.6±2.3）vs （40.8±2.9），（22.7±1.8）vs（39.6±2.8），（28.4±1.8）vs（45.3±1.9）]， and the difference had statistical significance（P<0.05）， and the expression level of IL-6 mRNA，TNF-αmRNA and NF-κB mRNA in the letrozole group was obviously lower than that in the control group[（0.281±0.021） vs （0.805±0.012），（0.434±0.011） vs（0.981±0.013），（0.403±0.014） vs（0.972±0.015）]， and the difference had statistical significance（P<0.05）， and the P450arom mRNA and COX-2 mRNA expression level in the rat ectopic focus in the Letrozole group was obviously lower than that in the control group [（0.257±0.024）vs（0.465±0.022），（0.364±0.024）vs（0.471±0.031）]， and the difference had statistical significance（P<0.05）. Conclusion Letrozole has an obvious restraint effect on the rat endometriosis model ectopic lesions， and the function mechanism may be related to the Letrozole in reducing the transcriptional level of ICAM-1， MMP-9， VEGF， IL-6 mRNA， TNF-αmRNA and NF-κB mRNA and catalase levels such as P450arom and COX-2 used to inhabit the estrogen biosynthesis.

[Key words] Endometriosis uterine； Letrozole； Rat； Function mechanism

子宮內(nèi)膜異位癥是婦科常見的一種疾病，該病在育齡婦女人群中的發(fā)病率可高達(dá)10%，而在不育婦女當(dāng)中的發(fā)病率為30%～60%，這說明子宮內(nèi)膜異位癥與婦女不育有著密切關(guān)系[1]。近年來關(guān)于該病的研究逐漸增多，但其發(fā)病機(jī)制仍未能得到合理解釋，Chen等[2]發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥患者異位病灶局部存在高濃度雌激素，從而認(rèn)為雌激素合成重要限速酶芳香化酶P450與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生存在密切關(guān)系。臨床對該病的治療方式主要有手術(shù)和藥物治療，促性腺激素釋放激素激動劑類藥物是目前公認(rèn)的能夠有效治療子宮內(nèi)膜異位癥的藥物，臨床應(yīng)用較多，此外，諸如達(dá)那唑、孕激素以及短效口服避孕藥等藥物也可有效緩解患者臨床癥狀[3]。但激素類藥物的使用往往會引起多種并發(fā)癥，近年來關(guān)于芳香化酶抑制劑類藥物在子宮內(nèi)膜異位癥治療中的研究逐漸增多，初步認(rèn)為其具有較好的臨床療效，但關(guān)于其作用機(jī)制尚不明確[4]。為此，該研究擬以大鼠為實(shí)驗(yàn)動物，2015年3月，選擇30只大鼠，構(gòu)建大鼠子宮內(nèi)膜異位癥模型，旨在探討第三代芳香化酶抑制劑來曲唑?qū)ψ訉m內(nèi)膜異位癥的作用及其機(jī)制，為其臨床推廣提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇無特定病原體雌性，性成熟未孕大鼠30只（山東魯抗醫(yī)藥公司實(shí)驗(yàn)動物室，許可證號：SCXK魯20050017），體質(zhì)量（228.4±10.6）g；來曲唑（生產(chǎn)批號：201411253），0.9%NaCl注射液（生產(chǎn)批號：201410242）。雌二醇放射免疫分析試劑盒，孕酮放射免疫試劑盒，睪酮放射免疫分析試劑盒，人促卵泡生成激素放射免疫試劑盒，人促黃體生成素放射免疫分析試劑盒；基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinases-9，MMP-9）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α），人核轉(zhuǎn)錄因子κBp65（Human Nuclear transcription factor-κBp65， NFκBp65），檢測試劑盒購；BCA蛋白定量試劑盒，SP免疫組織化學(xué)染色試劑盒，3，3-二氨基聯(lián)苯胺顯色試劑盒。

1.2 大鼠子宮內(nèi)膜異位癥模型構(gòu)建

大鼠購進(jìn)后適應(yīng)性飼養(yǎng)1周后開始實(shí)驗(yàn)，每日對大鼠進(jìn)行陰道圖片檢查，選擇具有連續(xù)2個(gè)規(guī)律性較強(qiáng)的動情周期的大鼠，在第3個(gè)動情周期時(shí)采用子宮內(nèi)膜自提移植法[5]進(jìn)行建模，為避免傷口感染，所有操作應(yīng)在無菌環(huán)境下進(jìn)行。建模操作完成后第4周在動情期進(jìn)行開腹檢查，評估模型構(gòu)建情況，建模成功標(biāo)準(zhǔn)為移植物囊性增大，內(nèi)包含清亮的囊液，囊壁表面形成血管和少量的結(jié)締組織，測量囊腫體積。病理學(xué)組織檢查可見間質(zhì)細(xì)胞、腺上皮細(xì)胞和腺體。

1.3 動物分組及處理

選擇30只建模成功的雌性大鼠，按隨機(jī)數(shù)表法隨機(jī)分為來曲唑組和對照組，各15只，體重218～244 g，平均（231±3）g，曲唑組大鼠每日給藥來曲唑灌胃，給藥劑量為0.26 mg/kg，1次/d；對照組灌胃等體積的0.9%NaCl注射液。兩組大鼠均灌胃給藥3周，停藥后進(jìn)行開腹。

1.4 樣品采集

以水合氯醛腹腔注射進(jìn)行麻醉，通過左側(cè)股動脈切斷放血法處死試驗(yàn)動物，在其死亡前采集所需標(biāo)本。①非抗凝管采集大鼠股動脈血4 mL，凝固后以3 000 r/min離心15 min，離心半徑13.5 cm，分離血清，在4℃冰箱中保存?zhèn)溆茫?4 h以內(nèi)）。②采用兩腳規(guī)測定異位子宮內(nèi)膜生長情況 。③完全摘取異位子宮內(nèi)膜，置于離心管中，放在液氮中保存?zhèn)溆?。④異位病灶組織以甲醛固定，石蠟包埋，用于免疫組織化學(xué)檢測各項(xiàng)指標(biāo)。

1.5 觀察指標(biāo)及檢測方法

①采用放射免疫法檢測各組大鼠血清中雌二醇，睪酮，促黃體生成素，孕酮，促卵泡生成素水平。②采用免疫組織化學(xué)法對異位病灶組織中細(xì)胞間黏附因子1（intercellular adhesion factor-1，ICAM-1）、MMP-9、VEGF的表達(dá)情況。在光學(xué)顯微鏡下分析結(jié)果，切片組織或細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)黃褐色顆粒者為陽性，每張切片選取5個(gè)視野，在AHB-2-HL攝像系統(tǒng)提取數(shù)據(jù)，按平均光密度值定量。③逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）檢測病灶I(lǐng)L-6mRNA、TNF-αmRNA，NF-ΚB mRNA，細(xì)胞色素芳香化酶（P450arom）mRNA，環(huán)加氧酶2（cyclo-oxygen-ase-2，COX-2）mRNA的表達(dá)。釆用Trizol 一步抽提法抽提組織mRNA；逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)參照逆轉(zhuǎn)錄試劑盒說明書進(jìn)行；標(biāo)準(zhǔn)PCR反應(yīng)體系擴(kuò)增基因；半定量分析法分析目的基因。④分別在造模后第1次開腹及停藥后第2次開腹時(shí)測量異位子宮內(nèi)膜的體積。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組大鼠異位子宮內(nèi)膜生長情況

治療前兩組大鼠子宮異位內(nèi)膜體積差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。對照組治療前后子宮異位內(nèi)膜體積差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；來曲唑組治療后子宮異位內(nèi)膜體積較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后來曲唑組子宮異位內(nèi)膜體積較對照組顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組大鼠血清激素水平比較

來曲唑組大鼠雌二醇，孕酮水平均顯著低于對照組，睪酮，促卵泡生成素和促黃體生成素水平均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組大鼠異位子宮內(nèi)膜組織中的ICAM-1，MMP-9和VEGF的表達(dá)情況

來曲唑組大鼠異位子宮內(nèi)膜組織中的ICAM-1，MMP-9和VEGF的表達(dá)水平均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組大鼠異位內(nèi)膜組織中IL-6mRNA，TNF-αmRNA和NF-κBmRNA

來曲唑組IL-6mRNA，TNF-αmRNA和NF-κBmRNA表達(dá)水平均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。來曲唑組大鼠異位病灶中P450arom mRNA和COX-2 mRNA表達(dá)量顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥是一種雌激素依賴性疾病，機(jī)體除卵巢外，脂肪、皮膚以及異位內(nèi)膜均可分泌雌激素[6]。目前國際認(rèn)可的治療子宮內(nèi)膜異位癥的藥物促性腺激素釋放激素雖能取得一定的臨床療效，但其僅能抑制卵巢合成雌激素，而對其他組織分泌雌激素?zé)o作用，因此該類藥物臨床療效并不理想，且治療后容易復(fù)發(fā)。該研究主要研究藥物來曲唑是第三代芳香化酶抑制劑，研究表明其能有效阻斷卵巢或其他組織中的雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的途徑，進(jìn)而降低機(jī)體血清和異位病灶局部雌激素水平，從而發(fā)揮治療作用[7-8]。該研究通過用來曲唑干預(yù)采用自體移植構(gòu)建子宮內(nèi)膜異位癥模型的大鼠，分析其對異位病灶體積的影響評估其臨床療效，同時(shí)對多種血清激素水平及多種細(xì)胞因子和酶的表達(dá)情況進(jìn)行測定，旨在探討其作用機(jī)制，最終為其在臨床推廣應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

該研究結(jié)果表明治療前兩組大鼠異位病灶體積差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），進(jìn)行3周干預(yù)后，來曲唑組大鼠異位病灶體積顯著縮低于對照組（P<0.05），說明來曲唑能夠有效治療大鼠子宮內(nèi)膜異位癥。這一結(jié)果與相關(guān)研究[9]應(yīng)用芳香化酶抑制劑能夠縮小病灶基本相符。上述結(jié)果說明芳香化酶抑制劑在治療子宮內(nèi)膜異位癥方面具有較好的前景。

該研究對兩組大鼠血清激素水平進(jìn)行分析，結(jié)果表明來曲唑組雌二醇（E2），孕酮（P）水平均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；來曲唑組大鼠T，F(xiàn)SH和LH水平均顯著高于對照組（P<0.05）。出現(xiàn)這種結(jié)果的原因可能是由于來曲唑的使用使大鼠體內(nèi)雌激素水平快速降低，進(jìn)而激活了下丘腦-垂體-卵巢軸的負(fù)反饋?zhàn)饔?，繼而使LH和FSH水平上升。

此外，該研究還分析了干預(yù)后病灶組織中ICAM-1、MMP-9和VEGF的表達(dá)水平，這是因?yàn)樽訉m內(nèi)膜異位癥的形成需經(jīng)過“黏附、侵襲和血管形成”3個(gè)階段，而上述3種細(xì)胞因子經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)在子宮內(nèi)膜異位癥患者的病灶、血清及腹腔液中均有較高水平的存在，而治療后均顯著降低[10-12]。同時(shí)ICAM-1在異位病灶中的存在能夠增強(qiáng)異位內(nèi)膜的穩(wěn)定性及黏附性，從而促使其在異位部位的生長；MMP-9能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞出芽形成新血管，增強(qiáng)細(xì)胞間黏附，從而促進(jìn)子宮異位內(nèi)膜的侵襲和生長；VEGF則能夠增強(qiáng)機(jī)體微靜脈、小靜脈的通透性，誘導(dǎo)新血管的形成[13]。該研究結(jié)果表明，來曲唑組大鼠異位子宮內(nèi)膜組織中的ICAM-1、MMP-9和VEGF的表達(dá)水平均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明來曲唑可能通過抑制上述細(xì)胞因子的表達(dá)，降低異位病灶組織的侵襲性和穩(wěn)定性，從而發(fā)揮治療作用。

IL-6是一種重要的多功能細(xì)胞因子，其能夠增強(qiáng)腹腔炎癥反應(yīng)，加快異位灶細(xì)胞的增殖、黏附和血管形成；TNF-α則能夠增強(qiáng)子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間的黏附力，與子宮內(nèi)膜異位癥的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[14]；NF-κB則被認(rèn)為是子宮內(nèi)膜發(fā)病機(jī)制中的樞紐，其能誘導(dǎo)多種致炎因子、趨化因子和黏附因子的表達(dá)。該研究結(jié)果表明，來曲唑組IL-6mRNA、TNF-αmRNA和NF-κB mRNA表達(dá)水平均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。這一結(jié)果說明了來曲唑?qū)ψ訉m內(nèi)膜異位癥治療作用的發(fā)揮與其能夠降低上述因子表達(dá)水平密切相關(guān)。這與王康等[15]研究表明來曲唑能夠顯著降低IL-6mRNA、TNF-αmRNA和NF-κB mRNA表達(dá)，且劑量越高，降低越明顯基本相符。

P450arom是雌激素合成的限速酶，而前列腺素E則是 P450arom 生成的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，同時(shí)前列腺素E的合成受COX-2限制。該研究結(jié)果表明來曲唑組大鼠異位病灶中P450arom mRNA和COX-2 mRNA表達(dá)量顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明來曲唑通過抑制P450arom和COX-2的表達(dá)多途徑抑制雌激素的合成，從而發(fā)揮治療作用。這與宋淑芳等[16]研究認(rèn)為來曲唑能夠顯著降低P450arom[（44.4±10.08）vs（23.7±3.68）]和COX-2[（40.3±4.00）vs（21.6±3.44）]蛋白表達(dá)基本一致。

綜上所述，來曲唑?qū)ψ訉m內(nèi)膜異位癥模型大鼠異位病灶具有明顯的抑制作用，其作用機(jī)制可能是來曲唑能夠降低ICAM-1、MMP-9、VEGF、IL-6、TNF-α和NF-κB 等細(xì)胞因子水平以及降低P450arom和COX-2等催化酶水平抑制雌激素合成有關(guān)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 李英，朱蔭蓮，曹雪琴，等.子宮內(nèi)膜異位癥流行病學(xué)的調(diào)查與分析[J].醫(yī)藥前沿，2013，3（10）：364-365.

[2] Chen Y，Chen C，Shi S，et al. Endometriotic implants regress in rat models treated with puerarin by decreasing estradiol level[J]. Reprod Sci，2011，18（9）：886-891.

[3] 李榮.子宮內(nèi)膜異位癥的診治進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2013，19（13）：2409-2411，2417.

[4] 俞玉華，陳友國.芳香化酶抑制劑治療子宮內(nèi)膜異位癥的進(jìn)展[J].浙江臨床醫(yī)學(xué)，2014，13（6）：1004-1006.

[5] 周琴琴，姚慧嬌，韓嬋娜，等.自體移植深部浸潤型子宮內(nèi)膜異位癥大鼠模型的建立[J].浙江臨床醫(yī)學(xué)，2010，12（3）：231-234.

[6] 楊年紅.子宮內(nèi)膜異位癥的異位內(nèi)膜雌激素產(chǎn)生、代謝情況分析[J].中國婦幼保健，2014，29（33）：5406-5407.

[7] 姚春玲.來曲唑促排卵功效的研究[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2013，10（18）：36-38.

[8] 楊顏暢.來曲唑促排卵的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].天津藥學(xué)，2014， 26（1）：67-70.

[9] 徐穎，鄭志群，馬炎輝，等.芳香化酶及環(huán)氧合酶抑制劑對大鼠子宮內(nèi)膜異位癥模型的作用[J].生殖與避孕，2005，25（9）：520-526.

[10] 牟曉飛，李柳銘.子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2010，16（4）：601-603.

[11] 趙瑞華，楊艷環(huán)，李敏，等.活血消異方對子宮內(nèi)膜異位癥大鼠ICAM-1、MMP-9及VEGF的影響[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，35（12）：826-829，后插8.

[12] 黃鳳英，劉秋紅，王煥萍，等.GnRH Ⅱ與GnRH Ⅰ對子宮內(nèi)膜異位癥患者間質(zhì)細(xì)胞分泌VEGF作用的比較[J].中南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2010，35（5）：409-418.

[13] 焦路陽，郭慶合，魯廣建，等.血清TNF-α、IL-6與IL-8在子宮內(nèi)膜異位癥中的檢測及意義[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2012，39（17）：4540-4541.

[14] 郝臻鳳，楊紀(jì)實(shí)，姜郁，等.NF-κB、MIF在子宮內(nèi)膜異位癥的表達(dá)及意義[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2012，21（2）：120-123，127.

[15] 王康，陳素琴，李楠，等.來曲唑?qū)ψ訉m內(nèi)膜異位癥大鼠TNF-α、IL-6、 NF-κB表達(dá)的影響[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2012， 21（11）：882-887.

[16] 宋淑芳，尹利榮，齊之迎，等.來曲唑治療大鼠子宮內(nèi)膜異位癥模型作用及機(jī)制的研究[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2011， 20（1）：35-38.