徐 媛

偏頭痛合并卵圓孔未閉的發(fā)病及其機(jī)制研究進(jìn)展

徐 媛

（襄陽(yáng)市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北襄陽(yáng) 441000）

偏頭痛是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，而卵圓孔未閉（PFO）被認(rèn)為與偏頭痛的發(fā)病相關(guān)。研究表明，PFO更多的與先兆性偏頭痛相關(guān)性緊密，主要認(rèn)為是化學(xué)物質(zhì)觸發(fā)機(jī)制誘導(dǎo)偏頭痛的產(chǎn)生。文章介紹了PFO主要診斷研究進(jìn)展，而經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖聲學(xué)造影或經(jīng)顱多普勒超聲聲學(xué)造影為目前臨床首選。對(duì)偏頭痛合并卵圓孔未閉的發(fā)病關(guān)系以及相關(guān)機(jī)制進(jìn)行論述，為臨床治療偏頭痛患者及偏頭痛合并卵圓孔未閉的發(fā)病提供理論依據(jù)。

偏頭痛；卵圓孔未閉；機(jī)制

偏頭痛（Migraine）是一種常見(jiàn)的慢性神經(jīng)血管性疾病，以發(fā)作性中重度、搏動(dòng)樣頭痛為特點(diǎn)，且多為偏側(cè)頭痛，可伴有惡心、嘔吐，光、聲音刺激可加重頭痛，通常持續(xù)24～72 h。偏頭痛主要分為兩種類型，約15%患者為先兆性偏頭痛（Migraine with Aura，MA），常出現(xiàn)先兆性可逆的短暫神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；其余85%患者為無(wú)先兆偏頭痛（Migraine without Aura，MOA），但部分患者為兩者的混合型。偏頭痛在各年齡段都會(huì)發(fā)生，發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，最高峰在40歲，在全世界人群中發(fā)病率為10%～12%，女性發(fā)病率為男性的2倍以上[1]。新的流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國(guó)偏頭痛患病率約為9.3%[2]。

1 卵圓孔未閉

卵圓孔未閉（Patent Foramen Ovale，PFO）是目前成人中最為常見(jiàn)的先天性心臟異常，在正常人群中約4人中即可檢出1人患有此病。卵圓孔一般在出生后第一年內(nèi)閉合，若幼兒3歲以后卵圓孔仍不閉合稱卵圓孔未閉，正常成年人中有20%～25%的PFO或者不完全閉合[3]。PFO是胎兒循環(huán)的重要特征。在胎兒出生前，左側(cè)原發(fā)性房間隔和右側(cè)繼發(fā)性房間隔未能正常自然粘連融合，在兩者之間殘存裂隙樣異常通道，當(dāng)右房壓高于左房壓時(shí)左側(cè)薄弱的原發(fā)性隔被推開(kāi)，即出現(xiàn)右向左分流（Right-to-left shunt，RLS）。研究顯示，偏頭痛特別是MA，與PFO之間有關(guān)聯(lián)，有PFO的不明原因腦卒中（Cryptogenic Stroke，CS）者偏頭痛更常見(jiàn)[4]。在一組965例尸檢患者中27.3%的心臟被發(fā)現(xiàn)有PFO存在，其發(fā)生率從小于30歲的34.3%逐漸下降至81～100歲的20.2%[5]，因此，PFO更加多見(jiàn)于30歲以下的年輕人[6]。PFO也已然成為越來(lái)越多國(guó)內(nèi)外學(xué)者高度關(guān)注的焦點(diǎn)。

2 卵圓孔未閉的診斷研究進(jìn)展

對(duì)于PFO的診斷，目前主要有經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖聲學(xué)造影（c-TEE）、經(jīng)胸部超聲心動(dòng)圖聲學(xué)造影（c-TTE）、經(jīng)顱多普勒超聲聲學(xué)造影（c-TCD）及雙源CT（DSCT）冠狀動(dòng)脈成像（CCTA）[7]。

c-TEE在診斷PFO上敏感性及特異性高。目前認(rèn)為，c-TEE是診斷PFO的金標(biāo)準(zhǔn)。c-TTE診斷各類心臟疾病準(zhǔn)確性高。c-TTE和c-TEE的敏感性相似。c-TCD可以無(wú)創(chuàng)檢測(cè)并且可以精確識(shí)別進(jìn)入腦循環(huán)的栓子信號(hào)。與c-TEE相比，c-TCD敏感性更高，并且c-TCD探測(cè)的PFO封堵術(shù)后殘余分流可能是再發(fā)性腦卒中、再發(fā)性短暫腦缺血發(fā)作（TIA）的預(yù)測(cè)因子[8]。

苻曉慧等[9]對(duì)130例不明原因偏頭痛及腦梗塞患者行c-TCD及c-TEE，比較c-TCD與c-TEE對(duì)PFO的診斷結(jié)果。c-TCD對(duì)PFO的診斷靈敏度、特異度、準(zhǔn)確性分別為93.98%、93.62%、93.85%，c-TEE分別為96.39%、91.49%、94.62%（P＞0.05），因此，在不明原因偏頭痛及腦梗塞中，采用c-TCD診斷PFO具有較顯著的臨床應(yīng)用價(jià)值。劉海峰等[10]對(duì)比分析CCTA與c-TTE診斷PFO的價(jià)值。選擇在24 h內(nèi)同時(shí)行DSCT冠狀動(dòng)脈成像和c-TTE檢查的患者476例，發(fā)現(xiàn)c-TTE結(jié)合彩色多普勒血流顯像（CDFI）對(duì)PFO的診斷率低于CCTA（P＜0.05）。得出CCTA對(duì)靜息狀態(tài)下的PFO診斷率以及對(duì)PFO解剖結(jié)構(gòu)的顯示優(yōu)于c-TTE。

上述研究表明，臨床中通常首選c-TEE或c-TCD檢查方法。然而c-TCD并不能判斷分流的來(lái)源，故不能被用作PFO的唯一診斷方法。而c-TTE可判斷分流的來(lái)源，可查出心臟右房向左房的分流和肺動(dòng)靜脈分流，又稱為右心聲學(xué)造影（RHCE）檢查[11]。若左心房在右心房顯影后的3-5個(gè)心動(dòng)周期后出現(xiàn)微泡顯影，則考慮是PFO引起的RLS。若超過(guò)5個(gè)心動(dòng)周期則考慮為來(lái)自肺動(dòng)靜脈分流。

3 偏頭痛合并卵圓孔未閉的發(fā)病關(guān)系研究進(jìn)展

研究報(bào)道表明，偏頭痛與PFO密切相關(guān)，尤其是MA。有研究指出，PFO患者伴發(fā)MA的幾率高達(dá)46.3%～88.0%，伴發(fā)MOA的幾率為16.2%～34.9%[12]。這也表明了與MOA相比，MA患者與PFO的共同發(fā)病率相對(duì)更高。

王天霞[13]抽選偏頭痛患者70例行c-TCD，分為MA組32例、MOA組38例及健康對(duì)照組35例。結(jié)果顯示MA組患者PFO發(fā)生率高于MOA組，而MOA組卵圓孔發(fā)生率則高于對(duì)照組，差異顯著（P＜0.05），患者PFO分流大小與頭痛程度、發(fā)作日數(shù)相關(guān)（P＜0.05），因此MA患者病發(fā)PFO的幾率明顯較高。劉占龍等[14]納入偏頭痛患者206例，其中MA組25例，MOA組181例，緊張性頭痛對(duì)照組35例。統(tǒng)計(jì)顯示MA組、MOA組、對(duì)照組的RLS發(fā)生率分別為68%、 49.7%和28.6%，得出偏頭痛患者RLS發(fā)生率顯著升高，尤以MA者更為明顯。

國(guó)外有研究顯示，女性PFO直徑比男性較大，女性PFO的平均直徑約5.6 mm，而男性PFO的平均直徑約為4.7 mm[15]。這可能是因?yàn)榭讖皆酱?，從RLS中進(jìn)入腦部血管的化學(xué)物質(zhì)或者血小板聚集物越多，誘發(fā)偏頭痛的機(jī)會(huì)也越多。這也解釋了女性患偏頭痛幾率高于男性的原因。

上述研究表明，MA患者病發(fā)PFO的幾率明顯較高，說(shuō)明PFO和偏頭痛之間存在著某些病理生理學(xué)機(jī)制。有研究證實(shí)，介入封堵治療PFO可明顯改善或治愈合并PFO相關(guān)偏頭痛癥狀，并可減少發(fā)生反常栓塞的發(fā)生，封堵治療可使89%的患者偏頭痛發(fā)作明顯減少，46%患者偏頭痛完全消失[16]。Tarantini[17]等研究發(fā)現(xiàn)，在96例MA患者經(jīng)PFO封堵術(shù)后，所有的先兆癥狀均得到治愈。這與另一例PFO封堵術(shù)后，87.5%的患者的偏頭痛癥狀得到明顯改善，97%的患者的先兆癥狀完全消失[18]研究結(jié)果一致。對(duì)高栓塞風(fēng)險(xiǎn)合并有PFO偏頭痛患者進(jìn)行介入封堵治療可明顯改善偏頭痛癥狀，尤其是對(duì)有先兆卒中患者效果更為顯著[19]。

4 偏頭痛與卵圓孔未閉相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展

化學(xué)物質(zhì)觸發(fā)機(jī)制。目前以化學(xué)物質(zhì)通過(guò)未閉的卵圓孔未經(jīng)肺的濾過(guò)直接隨著血流進(jìn)入腦部末梢血管而誘發(fā)偏頭痛這種理論最被學(xué)者認(rèn)可。循環(huán)中的5-羥色胺（5-HT）主要經(jīng)肺中單胺氧化酶代謝，但若存在RLS，5-HT則可不經(jīng)肺代謝重新進(jìn)入血液循環(huán)。血液中的5-HT濃度增高，可直接誘發(fā)偏頭痛。血液中其他與偏頭痛有關(guān)的血管活性物質(zhì)也可通過(guò)相似途徑間接誘發(fā)偏頭痛[20]。

矛盾栓塞機(jī)制。矛盾栓塞（PDE）可能是參與MA的機(jī)制[21]。PDE是靜脈系統(tǒng)和右房血栓通過(guò)心臟內(nèi)交通從右房進(jìn)入左心系統(tǒng)，引起缺血性腦卒中和心、腎以及外周系統(tǒng)的栓塞。目前認(rèn)為引起偏頭痛的栓子，一般是小靜脈栓子反向通過(guò)PFO進(jìn)入腦部循環(huán)，加重了皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制（CSD）[22]。CSD是一個(gè)復(fù)雜的相互作用機(jī)制，被認(rèn)為是MA的始發(fā)現(xiàn)象[23]。

遺傳基因機(jī)制。Wilmshurst[24]第一個(gè)證實(shí)了MA與家族中患室間隔缺損（VSD）、房間隔缺損（ASD）或PFO之間有聯(lián)系。而用遺傳結(jié)構(gòu)圖顯示RLS的發(fā)生率與常染色體顯性遺傳病的結(jié)果是相一致的[25]。這表明，在PFO與偏頭痛之間存在著某種遺傳基因的聯(lián)系。遺傳性多發(fā)梗死癡呆?。–ADASIL）是由調(diào)節(jié)大腦的血管平滑肌的分化，并同時(shí)作用于血管系統(tǒng)的Notch-3基因的突變引起的[26]。期望將來(lái)可以從分子水平檢測(cè)出具體基因?yàn)樵擃惢颊邘?lái)福音。

5 結(jié)語(yǔ)

總之，c-TTE及c-TCD能更精確評(píng)價(jià)封堵術(shù)后是否真正意義的完全達(dá)到阻斷心房水平分流。介入封堵治療PFO可明顯緩解或治愈患者的偏頭痛癥狀。更多的學(xué)者認(rèn)為，PFO與MA的共病率較高。因此對(duì)于臨床上的偏頭痛患者，尤其是MA患者，應(yīng)該提高警惕，可行右心聲學(xué)造影檢測(cè)其是否伴發(fā)PFO，以使患者得到更好的診治。雖然化學(xué)物質(zhì)觸發(fā)偏頭痛機(jī)制的理論被學(xué)者廣泛認(rèn)可，但仍然需要對(duì)其相關(guān)機(jī)制進(jìn)行更加深入的研究，為偏頭痛患者的治療提供更為有利的理論依據(jù)。

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Disease and Mechanism of Migraine Combined with Patent Foramen Ovale

Xu Yuan
（Xiangyang Central Hospital，Neurology，Xiangyang Hubei 441000，China）

Migraine is a common neurological disorder，and patent foramen ovale（PFO）is considered to have a role in migraine. The relationship between migraine and PFO may be stronger in patients suffering from migraine with aura（MA）. More research shows that PFO more closely correlation with MA and mainly considered a chemical trigger mechanism to induce migraine. This paper introduces the research progress of PFO diagnosis，the contrast transesophageal echocardiography（c-TEE）and contrast transcranial doppler ultrasonagraphy（c-TCD）for clinical choice at present. Discussed the relationship and possible mechanism of migraine combined with PFO，provided more theories for the clinical treatment of migraine patients and migraines combined with PFO.

Migraine；Patent Foramen Ovale；Mechanism

徐媛，碩士，醫(yī)師，研究方向：偏頭痛的研究。