黃 帆 呂秋鳳

(沈陽(yáng)農(nóng)業(yè)大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院，沈陽(yáng)110866)

熱應(yīng)激誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激對(duì)動(dòng)物腸道組織的損傷

黃 帆 呂秋鳳*

(沈陽(yáng)農(nóng)業(yè)大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院，沈陽(yáng)110866)

熱應(yīng)激是一種常見(jiàn)的非特異性應(yīng)激，給畜牧業(yè)帶來(lái)較大的損失。腸道組織在熱應(yīng)激作用下易發(fā)生缺血缺氧，腸道細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激，造成細(xì)胞凋亡，引起腸道組織損傷。而腸道作為動(dòng)物機(jī)體吸收營(yíng)養(yǎng)、屏障病原體最為重要的器官，當(dāng)其受到損傷時(shí)將直接影響到動(dòng)物機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育及健康狀況。本文從熱應(yīng)激誘導(dǎo)腸道細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激，氧化應(yīng)激對(duì)腸道的損傷，以及熱應(yīng)激誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡途徑等方面，結(jié)合國(guó)內(nèi)外近年來(lái)研究進(jìn)展作一綜述。

腸道；熱應(yīng)激；氧化應(yīng)激；細(xì)胞凋亡

熱應(yīng)激是應(yīng)激反應(yīng)的一種，當(dāng)動(dòng)物處在高溫環(huán)境時(shí)，由于體內(nèi)的熱量無(wú)法得到有效的散失而出現(xiàn)張口呼吸、精神沉郁、采食量下降、增重減慢，嚴(yán)重時(shí)可因心力衰竭、腦組織受損而死亡，同時(shí)使動(dòng)物福利受到挑戰(zhàn)[1]。熱應(yīng)激對(duì)動(dòng)物機(jī)體組織的損傷主要通過(guò)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等途徑造成細(xì)胞損傷和細(xì)胞凋亡。

腸道擔(dān)負(fù)著動(dòng)物機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)吸收、屏障病原體等重要功能。流經(jīng)腸道的血液約占全身血液的三分之一，當(dāng)動(dòng)物處在高溫環(huán)境中時(shí)，由于機(jī)體散熱的需要，大量血液流向體表的同時(shí)，還要維持心臟、大腦的血液供應(yīng)，這使得腸道組織易出現(xiàn)缺血及缺氧，造成腸道細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致腸黏膜受損。這不僅影響了腸道的吸收功能，還因?yàn)槟c道黏膜的完整性遭到破壞而使致病菌侵入，引起全身感染[2]。最終動(dòng)物因得不到良好的營(yíng)養(yǎng)供給而出現(xiàn)生長(zhǎng)緩慢，或因致病菌易于通過(guò)機(jī)體的防御屏障而導(dǎo)致感染而死亡。本論文總結(jié)近年來(lái)的研究，重點(diǎn)討論熱應(yīng)激誘導(dǎo)氧化應(yīng)激對(duì)動(dòng)物腸道組織的損傷。

1 熱應(yīng)激誘導(dǎo)動(dòng)物腸道組織產(chǎn)生氧化應(yīng)激

動(dòng)物在新陳代謝過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生許多活性氧(reactive oxygen species,ROS)，而動(dòng)物機(jī)體本身?yè)碛幸惶卓梢郧宄齊OS的系統(tǒng)，如超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)等。在正常狀態(tài)下，機(jī)體中的促氧化物和抗氧化物處于動(dòng)態(tài)平衡。當(dāng)細(xì)胞受到外源性的刺激，如熱應(yīng)激時(shí)，機(jī)體內(nèi)的抗氧化物含量下降，而促氧化物含量升高，使原來(lái)的動(dòng)態(tài)平衡被打破。此時(shí)，我們稱(chēng)動(dòng)物組織細(xì)胞發(fā)生了氧化應(yīng)激(oxidative stress)。

熱應(yīng)激發(fā)生后，動(dòng)物機(jī)體中的某些與氧化應(yīng)激相關(guān)的生化因子的含量和活性發(fā)生顯著的變化。處于熱應(yīng)激狀態(tài)下的動(dòng)物，其血清中的皮質(zhì)酮、丙二醛(malonic dialdehyde，MDA)、ROS的含量上升，而SOD、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)活性和總抗氧化能力(T-AOC)下降[3-4],這提示我們熱應(yīng)激與氧化應(yīng)激存在相關(guān)性。不僅在血清這些成分發(fā)生變化，高溫還可使大鼠小腸上皮細(xì)胞內(nèi)的ROS含量顯著升高，使細(xì)胞內(nèi)的SOD、GSH-Px活性下降[5]；同時(shí)，高溫導(dǎo)致小腸上皮細(xì)胞出現(xiàn)嚴(yán)重的凋亡、壞死和脫落。Kikusato等[6]證實(shí)了熱應(yīng)激可導(dǎo)致細(xì)胞線粒體中過(guò)氧化物含量增加，并使細(xì)胞內(nèi)ROS含量升高，說(shuō)明熱應(yīng)激可直接導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激。

由此可知，當(dāng)動(dòng)物發(fā)生熱應(yīng)激時(shí)，無(wú)論是血清中，還是腸道組織中，其抗氧化物含量減少，而促氧化物含量增多，使小腸組織細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激，而氧化應(yīng)激產(chǎn)生的ROS、自由基等物質(zhì)，會(huì)對(duì)腸道結(jié)構(gòu)和功能造成損傷[7-9]。

2 熱應(yīng)激誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激對(duì)動(dòng)物腸道的損傷

有學(xué)者研究熱應(yīng)激對(duì)動(dòng)物腸道的影響，通過(guò)形態(tài)學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)熱應(yīng)激導(dǎo)致小腸絨毛高度下降，寬度增加以及小腸上皮細(xì)胞面積減少，腸黏膜厚度、腸壁厚度以及隱窩深度顯著降低，杯狀細(xì)胞顯著減少等；同時(shí)，蘇木精-伊紅(HE)染色小腸組織可以明顯的觀察到小腸絨毛膜出現(xiàn)嚴(yán)重的破損。這種組織形態(tài)學(xué)上的變化提示小腸的吸收功能和屏障功能受到嚴(yán)重的損害[10-14]。

動(dòng)物的腸上皮分泌細(xì)胞系是由潘氏細(xì)胞、杯狀細(xì)胞以及腸分泌細(xì)胞所組成，這些細(xì)胞可以保護(hù)腸道免受有害病菌的侵入，同時(shí)通過(guò)分泌激素調(diào)控腸道的功能。小腸成熟的上皮細(xì)胞一般存活4～5 d，隨后脫落到腸管中，由小腸隱窩基部的干細(xì)胞分化出新的上皮細(xì)胞，并通過(guò)遷移到小腸頂端的成熟區(qū)替代脫落的細(xì)胞。這些上皮細(xì)胞的增殖和死亡處在一個(gè)較為嚴(yán)格的平衡中，以此維持腸道的屏障和吸收功能[15]?，F(xiàn)已知表皮生長(zhǎng)因子是一種促細(xì)胞生長(zhǎng)因子，在動(dòng)物的機(jī)體中具有廣泛的生物學(xué)活性，例如促進(jìn)腸道組織的發(fā)育及修復(fù)受損的腸黏膜組織等重要作用[16]。Liu等[17]發(fā)現(xiàn)熱應(yīng)激可以下調(diào)豬空腸組織中的上皮生長(zhǎng)因子及其受體的表達(dá)，減緩了小腸上皮細(xì)胞的增殖，使小腸黏膜的完整性受到破壞。

急性熱應(yīng)激使肉雞血清皮質(zhì)酮含量和死亡率上升，降低飼料的采食量和日增重，以及使飼料轉(zhuǎn)化率降低，而這些不良變化可能與急性熱應(yīng)激誘發(fā)的多灶性急性腸炎有關(guān)[18]。檢測(cè)熱應(yīng)激狀態(tài)下動(dòng)物的空腸組織，發(fā)現(xiàn)促炎因子TNF-α、TFN-γ、IL-β三者的mRNA表達(dá)量顯著增加[19]，過(guò)氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)活性升高，且血液中的內(nèi)毒素含量增高[20]。由此確定熱應(yīng)激可以導(dǎo)致小腸組織發(fā)生炎癥反應(yīng)。

熱應(yīng)激誘導(dǎo)下產(chǎn)生的ROS、MDA是損傷腸道組織的重要因子。如ROS在細(xì)胞中累積可以損傷DNA，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡；而MDA是脂質(zhì)過(guò)氧化的產(chǎn)物，可以損傷細(xì)胞膜，同樣可以導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[21-22]?？傊?，熱應(yīng)激可以通過(guò)多種途徑，包括誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等損傷腸道細(xì)胞或使其發(fā)生細(xì)胞凋亡，從而破壞了腸道黏膜的完整性。這與Cui等[23]通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)研究熱應(yīng)激對(duì)豬小腸組織影響結(jié)果相一致。

3 熱應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑

持續(xù)熱應(yīng)激可以使腸道組織嚴(yán)重?fù)p傷，而細(xì)胞凋亡是造成損傷的主要方式。熱應(yīng)激可誘導(dǎo)腸道細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激，而氧化應(yīng)激產(chǎn)生的過(guò)多ROS可以導(dǎo)致細(xì)胞DNA損傷、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)過(guò)氧化，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[24-25]。近年來(lái)的研究表明，熱應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑十分復(fù)雜，包括線粒體凋亡途徑、死亡受體途徑以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑。

3.1 線粒體凋亡途徑

通過(guò)透射電鏡觀察大鼠空腸組織的超微結(jié)構(gòu)時(shí)發(fā)現(xiàn)，熱應(yīng)激使細(xì)胞線粒體出現(xiàn)腫脹、空泡化等現(xiàn)象[19]，說(shuō)明熱應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡與線粒體有著直接的關(guān)聯(lián)。在線粒體凋亡途徑中，細(xì)胞色素C與半胱氨酸蛋白酶(Caspase)-9以及凋亡蛋白酶激活因子(APAF1)組成凋亡復(fù)合體，從而激活凋亡基因Caspase-3誘發(fā)細(xì)胞凋亡。Xu等[26]通過(guò)過(guò)氧化氫誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的大鼠小腸上皮細(xì)胞(IEC-6)產(chǎn)生氧化應(yīng)激，并檢測(cè)其相關(guān)凋亡基因和線粒體膜電位等指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)與之前學(xué)者研究結(jié)果相一致的變化，如ROS含量顯著增加，SOD活性下降及MDA含量增加，胞質(zhì)中的細(xì)胞色素C含量升高，線粒體膜電位下降，同時(shí)檢測(cè)到Caspase-9和Caspase-3含量升高，與線粒體凋亡途徑相關(guān)的基因Bax、Bcl-2表達(dá)量以及細(xì)胞凋亡率顯著升高，說(shuō)明氧化應(yīng)激可以通過(guò)線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。然而在細(xì)胞凋亡中，Bax是促凋亡基因，Bcl-2是抑制凋亡的基因，Bcl-2基因的過(guò)表達(dá)可能是由于細(xì)胞應(yīng)對(duì)氧化應(yīng)激時(shí)的自我抵抗。但賈丹等[27]的研究結(jié)果表明，熱應(yīng)激使豬小腸上皮細(xì)胞的Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9、Bax基因表達(dá)上調(diào)，Bcl-2基因表達(dá)上調(diào)，說(shuō)明熱應(yīng)激通過(guò)線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的同時(shí)，也可通過(guò)死亡受體途徑誘導(dǎo)凋亡。

3.2 死亡受體途徑

細(xì)胞凋亡的死亡受體途徑也被稱(chēng)為外源性凋亡途徑，是由腫瘤壞死因子受體(TNFR)家族成員與其配體相結(jié)合而引起的細(xì)胞凋亡，如Fas及其配體(FasL)相結(jié)合，并在Fas偶聯(lián)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白(Fas-associated death domain protein，F(xiàn)ADD)的協(xié)助下，收集并積累Caspase-8的前體，形成死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合體(death-inducing signaling complex，DISC)，激活Caspase-8，活化的Caspase-8引起Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)一步激活Caspase-3等，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[24,28-29]。熱應(yīng)激可導(dǎo)致體外培養(yǎng)的細(xì)胞中Fas、FasL、Caspase-8、Caspase-3基因過(guò)表達(dá)，以及使細(xì)胞的凋亡率顯著上升，說(shuō)明熱應(yīng)激可以通過(guò)死亡受體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[30-31]。

3.3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是所有真核細(xì)胞中具有重要意義的細(xì)胞器，具有加工和修飾蛋白質(zhì)的功能。當(dāng)細(xì)胞受到某種因素的刺激時(shí)，如缺氧、低血糖、高血糖、酸中毒等，將導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的未折疊蛋白和錯(cuò)誤折疊蛋白積累過(guò)量，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress，ERS)。細(xì)胞通過(guò)一種高度保守的脅迫適應(yīng)性反應(yīng)成為“未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response，UPR)”保護(hù)細(xì)胞免受ERS的損傷，但是長(zhǎng)期的不良刺激或UPR不足將導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[32-33]。

在動(dòng)物細(xì)胞中，Caspase-12是ERS誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的特有介質(zhì)，在死亡受體和線粒體凋亡途徑中不會(huì)被激活[34-35]。Yin等[36]通過(guò)模擬運(yùn)輸過(guò)程中引起的熱應(yīng)激和震動(dòng)應(yīng)激研究大鼠的小腸損傷機(jī)制，通過(guò)透射電子顯微鏡觀察到應(yīng)激組大鼠空腸上皮細(xì)胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生嚴(yán)重的腫脹，提示細(xì)胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；通過(guò)對(duì)應(yīng)激組大鼠空腸的KEGG通路分析表明，細(xì)胞凋亡與自噬，絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路，p53信號(hào)通路與哺乳動(dòng)物雷帕霉素(mTOR)信號(hào)通路參與了熱應(yīng)激與震動(dòng)應(yīng)激引起的細(xì)胞損傷，蛋白質(zhì)印跡(Western blot)分析指出Caspase-12、Caspase-3等表達(dá)量升高，說(shuō)明ERS誘導(dǎo)了細(xì)胞凋亡。

4 提高腸道抗熱應(yīng)激能力的措施

熱應(yīng)激是一種非特異性應(yīng)激，可以從動(dòng)物整體水平上緩解其帶來(lái)的損傷，如加強(qiáng)畜舍的通風(fēng)散熱。此外，熱應(yīng)激對(duì)腸道組織的損傷主要是由氧化應(yīng)激引起的，因此保護(hù)和改善熱應(yīng)激給腸道帶來(lái)的傷害還應(yīng)從抗氧化方面入手，并針對(duì)腸道在熱應(yīng)激過(guò)程中發(fā)生的炎癥反應(yīng)及時(shí)給予抗炎藥物。

常見(jiàn)的抗氧化劑包括硒、維生素C以及中藥成分黃芪多糖等。Liu等[37]通過(guò)試驗(yàn)證明硒和維生素C可以緩解熱應(yīng)激給豬帶來(lái)的不良影響，保護(hù)腸道屏障的完整性。我國(guó)學(xué)者研究具有抗氧化作用的中藥復(fù)方制劑，如加減白虎湯，可以有效的減輕熱應(yīng)激對(duì)奶牛的損傷，促進(jìn)牛體散熱[38]。牛磺酸(taurine)具有抗氧化、抗凋亡等多種生物學(xué)功能，可以緩解氧化應(yīng)激對(duì)腸黏膜造成的損傷和抑制腸上皮細(xì)胞的凋亡[39]。益生菌對(duì)于腸道的健康往往起到很重要的作用，如飼喂益生菌混合物可以有效的緩解熱應(yīng)激造成的腸道屏障功能損傷[40]；額外補(bǔ)充乳酸菌菌株的混合物可以提高熱應(yīng)激狀態(tài)下肉雞的生產(chǎn)性能[41]。

5 小 結(jié)

綜合近年來(lái)熱應(yīng)激對(duì)動(dòng)物腸道影響的研究可知，腸道組織易遭受到熱應(yīng)激的損傷。尤其當(dāng)動(dòng)物長(zhǎng)時(shí)間處于高溫環(huán)境而得不到改善時(shí)，動(dòng)物腸道黏膜的完整性遭到破壞，腸道細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激并出現(xiàn)大量凋亡。當(dāng)前國(guó)內(nèi)外研究中多關(guān)注氧化應(yīng)激對(duì)哺乳動(dòng)物小腸上皮細(xì)胞的損傷和凋亡，且研究較多的是死亡受體和線粒體凋亡途徑，而禽類(lèi)在這方面的研究較少。今后的研究應(yīng)注重?zé)釕?yīng)激引起的細(xì)胞凋亡途徑之間的關(guān)系，以及如何提高腸道抗熱應(yīng)激的能力。熱應(yīng)激導(dǎo)致動(dòng)物不能正常地吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，使病原體易侵入機(jī)體，最終導(dǎo)致動(dòng)物生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，嚴(yán)重的則因感染病原體而死亡。這提示我們預(yù)防熱應(yīng)激發(fā)生在動(dòng)物生產(chǎn)中的重要性。加強(qiáng)炎熱地區(qū)畜舍的通風(fēng)降溫可以有效的緩解熱應(yīng)激帶來(lái)的損失，積極探討熱應(yīng)激對(duì)腸道組織損傷的機(jī)制，尋找改善和提高腸道組織抵抗熱應(yīng)激能力的方法是解決問(wèn)題的關(guān)鍵。

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*Corresponding author, associate professor, E-mail: lqf200866@126.com

(責(zé)任編輯 王智航)

Oxidative Stress Induced by Heat Stress: Injury on Intestinal Tissue of Animals

HUANG Fan LYU Qiufeng*

(CollegeofVeterinaryandAnimalScience,ShenyangAgriculturalUniversity,Shenyang110866,China)

Heat stress is a kind of common nonspecific stress, which brings great loss to animal husbandry. Intestinal tissue under heat stress is prone to ischemia and hypoxia, which induces oxidative stress in intestinal cells, causing cell apoptosis and intestinal tissue damage. While the intestine is the most important organ to absorb nutrients and defense pathogens in animal body, which can directly affect animal growth and health when injured. Combining with the domestic and international researches in recent years, this article reviewed the oxidative stress induced by intestinal heat stress, the damages of oxidative stress to the intestine tissue, and apoptosis pathway induced by heat stress.[ChineseJournalofAnimalNutrition, 2017, 29(6)：1856-1860]

intestine; heat stress; oxidative stress; apoptosis

10.3969/j.issn.1006-267x.2017.06.005

2016-12-05

黃 帆(1990—)，男，河北定州人，碩士研究生，從事動(dòng)物生理研究。E-mail： 503871885@qq.com

*通信作者：呂秋鳳，副教授，碩士生導(dǎo)師，E-mail： lqf200866@126.com

S852.2

A

1006-267X(2017)06-1856-05