李婭婭，錢進(jìn)

·綜述·

光學(xué)相干斷層掃描在帕金森病患者視網(wǎng)膜檢測方面的研究進(jìn)展

李婭婭，錢進(jìn)

帕金森病(PD)是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。臨床上主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩，靜止性震顫，肌強(qiáng)直，姿勢步態(tài)異常等運(yùn)動(dòng)癥狀，也可出現(xiàn)非運(yùn)動(dòng)癥狀如認(rèn)知障礙、精神癥狀、自主神經(jīng)癥狀、視功能異常等，這些非運(yùn)動(dòng)癥狀不但有較高的發(fā)病率，而且在疾病初期就可能出現(xiàn)[1-2]。光學(xué)相干斷層掃描(OCT)是近來發(fā)展起來的一項(xiàng)眼科檢查技術(shù)，它可以快速、重復(fù)的評估視網(wǎng)膜的形態(tài)學(xué)，以一種獨(dú)特的視角來觀察視網(wǎng)膜的結(jié)構(gòu)變化。目前國外已開始用于神經(jīng)退行性疾病的檢測。有研究[3-4]提示，PD的高危人群可出現(xiàn)某些視覺相關(guān)損害，視覺受損指標(biāo)可能具有一定早期診斷價(jià)值；并且某些視覺受損指標(biāo)還可能隨著疾病的進(jìn)展而發(fā)展。因此，OCT對PD的病情評估也具有一定的臨床意義。

1 視網(wǎng)膜與OCT概述

1.1 視網(wǎng)膜與多巴胺神經(jīng)元 視網(wǎng)膜包含多層神經(jīng)組織，由內(nèi)到外可分為神經(jīng)纖維層(NFL)、內(nèi)部視網(wǎng)膜層(IRL)以及外部視網(wǎng)膜層(ORL)。IRL包括神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層(GCL)、內(nèi)網(wǎng)狀層(IPL)及內(nèi)核層(INL)三層，ORL包括外網(wǎng)狀層(OPL)、外顆粒層(ONL)、光感受器細(xì)胞層以及色素上皮層。IPL主要為網(wǎng)間細(xì)胞和無長突細(xì)胞，而無長突細(xì)胞是多巴胺神經(jīng)元，富含酪氨酸羥化酶(TH)。酪氨酸通過血-腦屏障后被載入多巴胺神經(jīng)元, 在TH的作用下先轉(zhuǎn)變?yōu)樽笮喟?L-DOPA), 再經(jīng)多巴脫羧酶的作用形成多巴胺[2,5]。多巴胺是視網(wǎng)膜中的主要神經(jīng)遞質(zhì)，在視網(wǎng)膜層中有不同水平，主要集中在IRL的無長突細(xì)胞及內(nèi)網(wǎng)狀層的網(wǎng)間細(xì)胞[6]。但最接近CNS的是無長突細(xì)胞上的多巴胺神經(jīng)元。無長突細(xì)胞為神經(jīng)節(jié)細(xì)胞輸入遞質(zhì)信號，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞通過多巴胺的D1、D2受體接受遞質(zhì)信號的調(diào)節(jié)，而神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的軸突形成視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度(RNFL)。RNFL缺乏髓鞘，在神經(jīng)變性病中其結(jié)構(gòu)的改變主要表現(xiàn)為具有獨(dú)特性的軸突損害[2,5,7]。

正常人的RNFL存在一定的差異性,可受多種因素的影響。目前較一致認(rèn)為RNFL與年齡、屈光度成負(fù)相關(guān)[8]。且組織學(xué)研究[8-9]證實(shí)，視神經(jīng)纖維隨年齡增加以每年500 根的速度減少，一生大約丟失35%。RNFL與視乳頭的部位、視乳頭的面積、性別、人種、玻璃體后分離、眼壓以及視野等的關(guān)系研究[8-12]結(jié)果不一致，需要更進(jìn)一步的研究。

1.2 OCT檢查與視網(wǎng)膜評價(jià) OCT是利用近紅外光對眼部組織進(jìn)行橫斷面掃描，以視網(wǎng)膜各層表面的不同折射方式來編碼視網(wǎng)膜內(nèi)不可見的改變，根據(jù)數(shù)據(jù)重建組織學(xué)，使眼睛內(nèi)無形的視網(wǎng)膜層變?yōu)榭梢姾涂闪炕膱D像。其分辨率及穿透率極高，可以觀察到視網(wǎng)膜所有的分層。因此，OCT可以直接評估視網(wǎng)膜細(xì)胞的損傷。測量時(shí)大多以視乳頭中點(diǎn)為中心，將掃描直徑定為3.46 mm的環(huán)形掃描。掃描分為上方、下方、顳側(cè)、鼻側(cè)、顳上、顳下、鼻上、鼻下8個(gè)象限進(jìn)行。由計(jì)算機(jī)按照指定程序掃描視盤邊界,同時(shí)根據(jù)掃描結(jié)果計(jì)算不同視盤參數(shù)。每只眼進(jìn)行3次掃描,選擇其中最清晰的圖像連同四個(gè)象限的平均視網(wǎng)膜厚度、偽彩編碼圖進(jìn)行打印[13]。

OCT于1991年被引入眼科檢查，且OCT已證實(shí)RNFL在眼科疾病，如青光眼、糖尿病性眼病、高度近視眼等中可變薄[4,14]。同樣的，OCT發(fā)現(xiàn)RNFL厚度在一些神經(jīng)疾病中，如2004年首次用于PD中發(fā)現(xiàn)視乳頭旁的NFL變薄[1]，在多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎、Alzheimer’s病、遺傳性共濟(jì)失調(diào)、脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)以及多系統(tǒng)萎縮等中，也可變薄[3,15-18]。

2 OCT在PD視網(wǎng)膜評價(jià)中的應(yīng)用

PD除典型運(yùn)動(dòng)癥狀外，臨床上視覺相關(guān)的非運(yùn)動(dòng)癥狀也較常見，如視功能受損癥狀，包括眼干澀、閱讀困難、光敏度下降、視幻覺等。國內(nèi)已有研究[19]對PD患者進(jìn)行VEP檢查，發(fā)現(xiàn)PD 患者P100 波幅降低、潛伏期延長，這表明PD 患者的視覺傳導(dǎo)通路存在異常，推斷可能與PD的多巴胺能神經(jīng)元在傳遞光信號及向視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞提供營養(yǎng)障礙有關(guān)。近年來，國外研究[1]發(fā)現(xiàn)PD患者會(huì)出現(xiàn)視網(wǎng)膜形態(tài)學(xué)及視功能的異常，表現(xiàn)為RNFL厚度變薄及視敏度下降。這提示PD患者的視網(wǎng)膜存在多巴胺的缺乏以及多巴胺神經(jīng)元的減少[20]。且在尸檢及動(dòng)物MPTP實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭幸惨炎C實(shí)，多巴胺神經(jīng)元的缺乏主要集中在視網(wǎng)膜的無長突細(xì)胞[2]。視網(wǎng)膜的IPL、RNFL可作為PD神經(jīng)元及軸突病理改變研究的標(biāo)志物。而多巴胺對神經(jīng)節(jié)細(xì)胞輸入減少而導(dǎo)致的神經(jīng)纖維退行性改變可通過OCT檢測證實(shí)[21]。

雖然OCT無法識別無長突細(xì)胞和其他的視網(wǎng)膜細(xì)胞的多樣性，但已有研究[2,7]表明OCT可以直接評估PD的視網(wǎng)膜細(xì)胞損傷，說明OCT在PD診斷中的特異性以及應(yīng)用價(jià)值。為了評估視網(wǎng)膜是否可以作為PD的一個(gè)生物標(biāo)志物，研究者應(yīng)該把重點(diǎn)放在一個(gè)特定的視網(wǎng)膜層，評估視網(wǎng)膜的變薄是否與PD進(jìn)展有關(guān)[22-23]。但目前，大家對多巴胺能治療是否影響視網(wǎng)膜變薄以及多巴胺能治療是否影響特定的視網(wǎng)膜層等知之甚少，這些問題對本研究造成了困擾。目前大多研究集中在NFL的厚度研究，少數(shù)研究重點(diǎn)放在IRL的厚度研究[23]。盡管研究結(jié)果中有不一致，但多數(shù)結(jié)果傾向PD的NFL厚度及IRL厚度較對照組變薄。且在研究中需考慮PD的治療、PD的病情、PD的病程以及PD的亞型等因素對視網(wǎng)膜改變的影響[5,23-28]。

目前對于PD的早期診斷及病情評估的研究很多，但仍缺乏足夠的手段。OCT能很好的檢測視網(wǎng)膜病變，尤其是視乳頭周圍神經(jīng)纖維層以及黃斑的病變，它在測量PD視乳頭周圍、黃斑以及中央凹視網(wǎng)膜層厚度上具有應(yīng)用價(jià)值，在PD早期診斷、病情隨訪中具備優(yōu)勢。

2.1 OCT對PD視乳頭旁NFL的研究 NFL代表了神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的軸突，它是視網(wǎng)膜神經(jīng)元的輸出。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)PD的RNFL變薄，但Archibald等[29]研究結(jié)果卻為陰性，歸咎于受檢者的高齡以及PD病情較重，但將年齡變量控制后仍得到陽性結(jié)果。分析影響該結(jié)果的可能原因還有：對照組不詳細(xì)的眼科評價(jià)、不同的OCT設(shè)備、受檢眼睛的選擇等[30]。比如，Shrier等[31]就報(bào)道PD患者雙眼視網(wǎng)膜之間存在不對稱。La Morgia等[32]報(bào)道RNFL變薄更易出現(xiàn)在肢體癥狀較嚴(yán)重的對側(cè)眼睛。Cubo等[33]研究發(fā)現(xiàn)黃斑小凹變薄的眼睛出現(xiàn)在震顫明顯的肢體的對側(cè)眼。所以，如果隨機(jī)選擇，可能使診斷陽性率下降，建議最好同時(shí)檢測雙眼。在現(xiàn)有的研究中，顳上方、上方、顳下方、鼻下方這些象限均被報(bào)道在PD中易受損[34]，且顳側(cè)最明顯，推測這可能與顳側(cè)纖維在神經(jīng)變性病中較敏感、易受影響有關(guān)[32]。

2.2 OCT對中央凹、IRL、黃斑的研究 中央凹主要包含光感受器，主要為視錐細(xì)胞，且中央凹的中心的光感受器和神經(jīng)元結(jié)構(gòu)分布最密集，這就使中央凹的中心對空間對比和顏色差異最敏感。中央凹光感受器相互連接是通過視網(wǎng)膜各層中不同類型的神經(jīng)元到神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的調(diào)制,然后再通過NFL連接到大腦。

PD的視力喪失通常表現(xiàn)在對比敏感度和色覺上，這些依賴于視網(wǎng)膜中央凹神經(jīng)元的處理。如果這些缺失起源于視網(wǎng)膜,那么黃斑體積的減少應(yīng)該在PD組和對照組檢測出差異。現(xiàn)測量黃斑體積包括IRL和ORL。然而,在視網(wǎng)膜中央凹，極少有IRL組織，并且ORL在PD中不受影響。因此，在PD中檢測黃斑中央凹厚度以及黃斑體積減少很困難。然而，一些OCT研究通過限制分析PD的中心凹周圍的一個(gè)環(huán)形區(qū)域確實(shí)發(fā)現(xiàn)黃斑體積的減少[22-23]、黃斑中心凹變得更薄、更寬[26,35]。

IRL是在離中心凹中心約0.75 mm的斜坡上才開始出現(xiàn)，所以IRL厚度的增加主要源于與黃斑小凹中心的距離。大量研究[29,36]已證實(shí)在PD的視網(wǎng)膜中心凹段沒有觀察到任何厚度減少。但多數(shù)研究報(bào)告IRL變薄[23]。Spund等[26]已證實(shí)了黃斑小凹旁斜坡變薄的現(xiàn)象。因此，通過量化黃斑周圍區(qū)域變薄可辨別IPL。多巴胺能無長突神經(jīng)元位于INL和IPL之間的分界處，而OCT的分辨率是僅為5 μm,這顯然對于確定細(xì)胞的不同類型是不夠的。但Spund等[26]的研究結(jié)果為多巴胺能無長突細(xì)胞潛在的病理變化，如多巴胺神經(jīng)元缺失、多巴胺水平下降，做出了解釋。

目前OCT在PD中的研究[2,23,26,29]發(fā)現(xiàn)黃斑、中央凹較視乳頭旁NFL檢測有更高的診斷價(jià)值，關(guān)注黃斑IRL對PD的早期診斷有很大幫助。但現(xiàn)在研究大多采用細(xì)分和量化在鼻、顳、上、下部分的視網(wǎng)膜厚度并計(jì)算其平均值;然而,這種計(jì)算卻漏掉從中心凹徑向距離的影響[14,34,37]。另外一種較為可取的方法是以小的體像素量化厚度，特定離中央凹徑向距離以0.25 mm幅度變化。這種以離中央凹不同距離量化厚度的方式可以提高陽性診斷率。研究[23,38]發(fā)現(xiàn)離中央凹距離1～2 mm區(qū)域是最容易受PD影響的部位。且已證實(shí)視網(wǎng)膜的厚度在PD中黃斑小凹周圍上方、下方以及黃斑顳側(cè)是最薄的[23,26,31,36]。

3 PD視網(wǎng)膜厚度的影響因素

很多研究分析了PD的臨床相關(guān)參數(shù)(包括發(fā)病年齡、病程、Hoehn-Yahr分期、統(tǒng)一PD評定量表評分、PD亞型、治療情況等因素)對視網(wǎng)膜改變的影響。目前較為確定的是PD發(fā)病年齡對視網(wǎng)膜影響不大。但對于病程、病情分期、統(tǒng)一PD評定量表評分等對視網(wǎng)膜的影響多數(shù)研究傾向于與視網(wǎng)膜變薄相關(guān)[39]，但仍有與此結(jié)果不一致的研究。考慮這與樣本量小、OCT設(shè)備及測量方法不同以及PD患者的差異性等因素有關(guān)。其中最重要的一點(diǎn)是，目前大多研究沒有將視網(wǎng)膜進(jìn)行分層測量并獨(dú)立比較視網(wǎng)膜各層的厚度變化。

3.1 PD的病情 通過對PD病情分析，多數(shù)研究[40]報(bào)道NFL及黃斑體積與H-Y分期成負(fù)相關(guān)，而與日常生活活動(dòng)量表(SE-ADL)成正相關(guān)；且提出視網(wǎng)膜中央凹厚度可能預(yù)測PD嚴(yán)重性及生活質(zhì)量。如Cubo 等[41]觀察到在PD的Hoehn-Yahr分期≥2與H-Y分期=1相比，前者RNFL明顯變薄。但也有少數(shù)研究如La Morgi等[32]研究發(fā)現(xiàn)上述臨床相關(guān)參數(shù)和RNFL測量之間并沒有相關(guān)性。

對于左旋多巴治療對視網(wǎng)膜影響，盡管OCT研究發(fā)現(xiàn)PD組較正常對照組視網(wǎng)膜變薄顯著，且PD組中的治療組較未治療組病情嚴(yán)重、統(tǒng)一PD評定量表評分高，但治療組與未治療組二者視網(wǎng)膜厚度改變并無顯著差異。還有研究[24,42]發(fā)現(xiàn)多巴胺激動(dòng)劑治療組較左旋多巴治療組視網(wǎng)膜變薄更明顯。推測這可能與左旋多巴對PD的視網(wǎng)膜有營養(yǎng)保護(hù)作用有關(guān)。這仍需更多對于治療藥物、治療劑量、治療時(shí)間等同質(zhì)因素控制后進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.2 PD的相關(guān)癥狀 OCT在PD運(yùn)動(dòng)癥狀以及非運(yùn)動(dòng)癥狀中的相關(guān)研究不多。Moreno-Ramos等[17]報(bào)道RNFL厚度和MMSE分?jǐn)?shù)和Mattis癡呆量表有相關(guān)性。而Cubo 等[41]提到OCT檢查與PD運(yùn)動(dòng)癥狀及非運(yùn)動(dòng)癥狀的嚴(yán)重性缺乏相關(guān)性。以及Garcia-Martin等[43]報(bào)道在PD患者中RNFL厚度和MMSE分?jǐn)?shù)之間沒有顯著相關(guān)性。需要更多這方面的大樣本研究。

在PD的亞型上，研究已證實(shí)震顫組較肌強(qiáng)直組發(fā)展慢、對藥物反應(yīng)時(shí)間長、出現(xiàn)認(rèn)知障礙晚。同樣，Rohani等[27]使用OCT發(fā)現(xiàn)上方及鼻側(cè)的RNFL厚度在肌強(qiáng)直組較震顫組變化更明顯。但此研究樣本量偏小，仍需進(jìn)一步研究。

視幻覺是PD常見精神癥狀，在PD中達(dá)30%～60%[4,44]。但目前對于RNFL在PD伴有視幻覺患者中的研究較少，對于視幻覺的形成機(jī)制也不明確。目前幻覺多被歸因于多巴胺能治療、路易體疾病出現(xiàn)、代謝原因等。也有認(rèn)為是額葉、顳葉的外側(cè)皮質(zhì)進(jìn)展性損害導(dǎo)致。一些研究則強(qiáng)調(diào)視覺輸入受損可能是視幻覺的必要條件。 Diederich等[45]提出視幻覺應(yīng)該被視為一種調(diào)節(jié)障礙：即對外部感知和內(nèi)部圖像產(chǎn)生的控制和過濾調(diào)節(jié)障礙。Lee等[38]應(yīng)用OCT發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜變薄與視幻覺有顯著的相關(guān)性。但這與Ales等[46]應(yīng)用OCT研究結(jié)果不相符。Ales等[46]發(fā)現(xiàn)RNFL厚度在PD伴有視幻覺與PD不伴視幻覺兩組中沒有差異性(P=2.5)，提示視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和功能的改變在PD視幻覺形成中不發(fā)揮主要作用，考慮更多與大腦的形態(tài)、功能改變有關(guān)，或更復(fù)雜的視網(wǎng)膜功能改變導(dǎo)致，且這種改變可能不僅僅體現(xiàn)在視網(wǎng)膜的厚度變化上。

視敏度下降也是PD常見的視功能受損癥狀，有OCT相關(guān)研究提到PD的對比視敏度下降與黃斑IRL厚度減少相關(guān)，因?yàn)镮RL富含多巴胺神經(jīng)元，其功能的缺失及萎縮改變可能是視敏度下降及IRL變薄的發(fā)病機(jī)理的基礎(chǔ)[14,23,25]，但仍需大量研究的支持。

4 總結(jié)及展望

OCT是一種利用近紅外光對眼部組織進(jìn)行高分辨率及高穿透力掃描的影像檢測技術(shù),其能較直觀的觀察、定量的測定視網(wǎng)膜的厚度，是一種非接觸性、非侵入性、高敏感性的診斷技術(shù)。對于診斷神經(jīng)變性疾病，尤其在PD的診斷中具有重要意義。OCT應(yīng)用到PD的研究中，對研究視網(wǎng)膜在神經(jīng)變性疾病中的變化起到了極大的推動(dòng)作用。相信隨著OCT在PD研究中的廣泛應(yīng)用，其對PD的病理生理、早期診斷及病情評估和隨訪等方面也將發(fā)揮重要作用。

[1] Inzelberg R, Ramirez JA, Nisipeanu P, et al. Vision Res, 2004, 44: 2793.

[2] Bodis-Wollner I, Miri S, Glazman S. Mov Disord, 2014, 29: 15.

[3] Galetta KM, Calabresi PA, Frohman EM, et al. Neurotherapeutics, 2011, 8: 117.

[4] Nucci C, Martucci A, Cesareo M, et al. Prog Brain Res, 2015, 221: 49.

[5] Cubo E, López-Pena MJ, Diez-Feijo VE, et al. J Neural Transm, 2014, 121: 139.

[6] Satue M,Seral M,Otin S,et al.Br J Ophthalmol,2014, 98: 350.

[7] Bodis-Wollner I. Parkinsonism Relat Disord, 2013, 19: 1.

[8] 李莊鈺，其其格，金寶泉.內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)雜志，2014，46：527.

[9] Balazsi AG, Rootman J, Drance SM, et al. Am J Ophthalmol, 1984, 97: 760.

[10] 張艷明.中國老年學(xué)雜志，2014，19：5439.

[11] 孫冉，張健，劉大川，等.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2015，25：66.

[12] Sani RY, Abdu L, Pam V. Ann Afr Med, 2016, 15: 52.

[13] Slotnick S, Ding Y, Glazman S, et al. Mov Disord, 2015, 30: 1692.

[14] Kaur M, Saxena R, Singh D, et al. J Neuroophthalmol, 2015, 35: 254.

[15] Shen Y, Shi Z, Jia R, et al. Front Cell Neurosci, 2013, 7: 142.

[16] Rebolleda G, Diez-Alvarez L, Casado A, et al. Saudi J Ophthalmol, 2015, 29: 9.

[17] Moreno-Ramos T, Benito-León J, Villarejo A, et al. J Alzheimers Dis, 2013, 34: 659.

[18] Pula JH, Towle VL, Staszak VM, et al. Neuroophthalmology, 2011, 35: 108.

[19] 李玲，季曉燕，毛成潔，等.中華內(nèi)科雜志，2015，54：521.

[20] Chorostecki J, Seraji-Bozorgzad N, Shah A, et al. J Neurol Sci, 2015, 355: 44.

[21] Sari ES, Koc R, Yazici A, et al. J Neuroophthalmol, 2015, 35: 117.

[22] Garcia-Martin E, Larrosa JM, Polo V, et al. Am J Ophthalmol, 2014, 157: 470.

[23] Adam CR, Shrier E, Ding Y, et al. J Neuroophthalmol, 2013, 33: 137.

[24] Sen A,Tugcu B,Coskun C,et al.Eur J Ophthalmol,2013, 24: 114.

[25] Bodis-Wollner I, Glazman S, Yerram S. Behav Neurosci, 2013, 127: 139.

[26] Spund B, Ding Y, Liu T, et al. J Neural Transm ,2013,120: 745.

[27] Rohani M, Langroodi AS, Ghourchian S, et al. Neurol Sci, 2013, 34: 689.

[28] Schiess MC, Suescun J. JAMA Neurology, 2015, 72: 859.

[29] Archibald NK, Clarke MP, Mosimann UP, et al. Parkinsonism Relat Disord, 2011, 17: 431.

[30] Laudate TM, Neargarder S, Cronin-Golomb A. Behav Neurosci, 2013, 127: 151.

[31] Shrier EM, Adam CR, Spund B, et al. J Ophthalmol, 2012, 2012: 728457.

[32] La Morgia C, Barboni P, Rizzo G, et al. Eur J Neurol, 2013, 20: 198.

[33] Cubo E, Tedejo RP, Rodriguez MV, et al. Mov Disord, 2010, 25: 2461.

[34] Lee JY, Ahn J, Kim TW, et al. J Parkinson’s Dis, 2014, 4: 197.

[35] Bagci AM, Shahidi M, Ansari R, et al. Am J Ophthalmol, 2008, 146: 679.

[36] Albrecht P, Muller AK, Sudmeyer M, et al. PLoS One, 2012,7: e34891.

[37] Stemplewitz B, Keserü M, Bittersohl D, et al. Acta Ophthalmol, 2015, 93: e672.

[38] Lee JY, Kim JM, Ahn J, et al. Mov Disord, 2014, 29: 61.

[39] Yu JG, Feng YF, Xiang Y, et al. PLoS One, 2014, 9: e85718.

[40] Mailankody P, Battu R, Khanna A, et al. Parkinsonism Relat Disord, 2015, 21: 1164.

[41] Cubo E, Lopez-Pena MJ, Perez-Gil O, et al. Mov Disord, 2013, 28: 206.

[42] Yavas GF, Yilmaz O, Küsbeci T, et al. Eur J Ophthalmol, 2007, 17: 812.

[43] Garcia-Martin E, Satue M, Otin S, et al. Retina, 2014, 34: 971.

[44] Goetz GT, Ouyang B. Mov Disord, 2011, 26: 2196.

[45] Diederich NJ,Goetz CG,Stebbins GT.Mov Disord,2005, 20: 130.

[46] Ales K, Eva M, Brebera D, et al. Parkinsons Dis, 2015, 2015: 1.

R742.5

A

1004-1648(2017)05-0392-04

116011大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科

錢進(jìn)

2016-12-28

2017-02-22)