邵冰，楚蘭，徐竹，賀電

·綜述·

極后區(qū)綜合征在視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病中的研究進(jìn)展

邵冰，楚蘭，徐竹，賀電

極后區(qū)綜合征(APS)作為視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)中一個(gè)重要的核心特征，臨床常表現(xiàn)為頑固性呃逆、惡心、嘔吐(IHN)，可在NMOSD病程早期出現(xiàn)，易誤診為消化系統(tǒng)疾病且常被忽視而延誤診治。對(duì)于臨床醫(yī)師而言，重視并早期識(shí)別APS對(duì)NMOSD患者的早期診治，減少患者致殘率、提高患者生活質(zhì)量尤為重要。本文對(duì)APS在NMOSD中的發(fā)生機(jī)制、臨床及影像學(xué)特征進(jìn)行綜述，以提高臨床醫(yī)生對(duì)APS的重視。

1 NMOSD與APS

1.1 NMOSD 視神經(jīng)脊髓炎(NMO)又稱(chēng)Devic病，是一種自身免疫性星形膠質(zhì)細(xì)胞病[1]，臨床上以急性縱向延伸長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎(LETM)及視神經(jīng)炎為主要特點(diǎn)[2]。2004 年Lennon等[3]采用間接熒光免疫法在NMO患者血清中檢測(cè)到一種能與CNS星形膠質(zhì)細(xì)胞足突上的水通道蛋白4 (AQP4)結(jié)合的特異性抗體，命名為抗AQP4-IgG抗體，也被稱(chēng)作NMO-IgG[2]。該抗體的發(fā)現(xiàn)明確了NMO是不同于多發(fā)性硬化(MS)的獨(dú)立疾病，同時(shí)該抗體被作為一項(xiàng)支持標(biāo)準(zhǔn)納入Wingerchuk等[2]2006年修訂的NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)中。然而，臨床中血清抗AQP4-IgG抗體陽(yáng)性的部分患者并不完全滿足NMO的診斷標(biāo)準(zhǔn)，如復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎、雙側(cè)視神經(jīng)炎、LETM等，卻與NMO有著類(lèi)似的致病機(jī)制及臨床病程，故有學(xué)者于2007年提出NMOSD的概念。NMOSD包含了血清抗AQP4-IgG抗體陽(yáng)性的視神經(jīng)炎或脊髓炎患者，但未包含CNS其他部位受累但血清抗AQP4-IgG抗體陽(yáng)性的患者。2015年國(guó)際視神經(jīng)脊髓炎診斷小組(IPND)最新提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]中，將NMO歸入NMOSD，根據(jù)血清學(xué)抗AQP4-IgG抗體狀態(tài)分為抗AQP4-IgG抗體陽(yáng)性的NMOSD和抗AQP4-IgG抗體陰性的NMOSD，并提出NMOSD的6組核心臨床癥候：視神經(jīng)炎、急性脊髓炎、APS、急性腦干綜合征、急性間腦綜合征、大腦綜合征。

1.2 APS的定義及其對(duì)NMOSD的診斷意義 APS臨床表現(xiàn)為無(wú)法用其他原因解釋的IHN[5]，持續(xù)時(shí)間>48 h，MRI表現(xiàn)為延髓背外側(cè)第四腦室髓底部的極后區(qū)(AP)病變。

APS并非在NMOSD患者中首先被報(bào)道。1979年McFarling[6]首次在MS人群中報(bào)道。2005年，日本學(xué)者 Misu 等[7]在復(fù)發(fā)型NMO人群中總結(jié)描述了APS，認(rèn)為NMO人群中APS發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于MS。2010年修訂的MS診斷標(biāo)準(zhǔn)將APS作為MS和NMO鑒別的重要特征之一[8]。2011年P(guān)opescu等[9]推測(cè)AP是NMO的首要攻擊靶點(diǎn)，當(dāng)AP受累后出現(xiàn)的IHN可預(yù)示NMO復(fù)發(fā)或加重，APS的出現(xiàn)在NMOSD病程中起到一定預(yù)警作用。

2015年國(guó)際NMOSD診斷共識(shí)中提出根據(jù)血清抗AQP4-IgG抗體狀態(tài)分為抗AQP4-IgG抗體陽(yáng)性的NMOSD和抗AQP4-IgG抗體陰性的NMOSD，并提出NMOSD的6個(gè)核心特征：視神經(jīng)炎、急性脊髓炎、APS、急性腦干綜合征、急性間腦綜合征、大腦綜合征。其中視神經(jīng)炎、急性脊髓炎、APS的臨床及影像表現(xiàn)最具特征性。在無(wú)抗AQP4-IgG抗體結(jié)果或抗AQP4-IgG抗體陰性時(shí)，APS作為NMOSD必備的核心臨床特征之一，與視神經(jīng)炎、急性脊髓炎具有同等的診斷價(jià)值[5]，同時(shí)MRI需滿足對(duì)應(yīng)的延髓背外側(cè)/AP的病灶。對(duì)于抗AQP4-IgG抗體陽(yáng)性NMOSD患者，APS為診斷的必備條件之一。

APS在NMOSD中出現(xiàn)率為16%～43%，可作為NMOSD的首發(fā)癥狀先于脊髓或視神經(jīng)損害癥狀出現(xiàn)，是NMOSD復(fù)發(fā)或惡化的先兆[9]。約12%的NMOSD患者首次發(fā)病即表現(xiàn)為APS[10]。APS可在NMOSD早期階段獨(dú)立出現(xiàn)[10]，作為獨(dú)立癥狀出現(xiàn)時(shí)的發(fā)生率為12%[11]。此類(lèi)患者常以IHN首次就診于消化內(nèi)科，但消化系統(tǒng)相關(guān)檢查多陰性，直至出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損癥狀或體征時(shí)才就診神經(jīng)科，易誤診而延誤治療。此外，APS在病程和MRI上均具有可逆性，在不治療的情況下或啟動(dòng)免疫治療后IHN可自行好轉(zhuǎn)和或MRI上AP的病灶消散，好轉(zhuǎn)后多不遺留后遺癥[10]。APS在NMOSD復(fù)發(fā)階段亦可出現(xiàn)，發(fā)生率約17%[7]。綜上，以IHN起病的患者，早期易與消化系統(tǒng)疾病相混，當(dāng)患者出現(xiàn)不明原因的IHN時(shí)需考慮NMOSD的可能，避免誤診延誤診治。

2 APS影像學(xué)特點(diǎn)

以顱腦不典型的病灶出現(xiàn)于NMOSD復(fù)發(fā)時(shí)的比例為60%[12-13]，大多數(shù)顱腦不典型病灶可不出現(xiàn)臨床癥狀。在AQP4高表達(dá)區(qū)域，如雙側(cè)側(cè)腦室、三腦室、四腦室、下丘腦等部位的損害為NMOSD相對(duì)特異。

AP病灶主要累及第四腦室髓底的延髓背外側(cè)，可表現(xiàn)為小而孤立的病灶，常為雙側(cè)，可向下延伸至頸髓，MRI可表現(xiàn)為經(jīng)典的線樣延髓征(LML)、線樣延髓脊髓征(LMSL)，病灶也可由上頸段病灶延伸而來(lái)。軸位MRI病灶多以延髓或脊髓中央管為中心、對(duì)稱(chēng)性分布、主要累及灰質(zhì)，一般無(wú)增強(qiáng)[5, 14-16]。

3 APS的癥狀及其影像學(xué)表現(xiàn)的關(guān)系

NMOSD患者出現(xiàn)IHN的機(jī)制目前普遍認(rèn)為是因?yàn)榇碳げ∽兝奂傲藝I吐及呃逆的中樞——延髓，包括緊鄰延髓的孤束核、疑核。傳入神經(jīng)為迷走神經(jīng)、舌咽神經(jīng)的咽支、C2-4脊神經(jīng)的咽叢；傳出神經(jīng)為膈神經(jīng)和肋間神經(jīng)。以上結(jié)構(gòu)受累可出現(xiàn)惡心、嘔吐、呃逆。

當(dāng)患者出現(xiàn)IHN而影像學(xué)無(wú)AP相對(duì)應(yīng)的病變時(shí)，仍不能排除NMOSD，這可能與患者接受MRI檢查的時(shí)間有關(guān)[5]，即患者M(jìn)RI檢查時(shí)AP病灶已消失。也有病例[17]報(bào)道這可能是因?yàn)樵缙诓≡钶^小未明確顯示，但隨著病情進(jìn)展，病灶可逐漸擴(kuò)大。當(dāng)高位頸髓受累的患者出現(xiàn)IHN時(shí)NMOSD的診斷仍不能被排除，推測(cè)因高位頸髓也是呃逆反射的低級(jí)中樞有關(guān)。因此，對(duì)此類(lèi)有IHN但MRI無(wú)確切AP MRI表現(xiàn)的患者需密切隨訪觀察，根據(jù)病情必要時(shí)復(fù)查MRI。對(duì)于MRI上出現(xiàn)AP病灶的NMOSD患者，臨床上可無(wú)任何癥候[4, 18]或只引起頑固性呃逆[18]。Dubey等[19]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于其他病因如結(jié)節(jié)病、脊髓栓塞、淋巴瘤等所致LETM患者中也可出現(xiàn)合并或延伸至AP的病灶，但與MRI累及AP的NMOSD患者相比，IHN的出現(xiàn)幾率為0，而累及AP處病灶的NMOSD患者約51%(18/35)出現(xiàn)頑固性惡心、嘔吐、26%(9/35)出現(xiàn)頑固性呃逆。因此，在診斷APS時(shí)強(qiáng)調(diào)以臨床特征為主[5]。

當(dāng)IHN與延髓背外側(cè)/AP病灶同時(shí)存在時(shí)對(duì)NMOSD診斷的特異性最高，若僅有IHN或僅MRI存在AP病灶，均需警惕NMOSD的可能。同時(shí)需與其他病因所致合并AP病灶的LETM相鑒別。

4 APS在NMOSD中的發(fā)病機(jī)制

NMOSD患者APS的發(fā)病特點(diǎn)不同于經(jīng)典的視神經(jīng)炎、脊髓炎，Popescu等[9]通過(guò)免疫病理活檢發(fā)現(xiàn)APS的NMOSD患者中存在特征性的AQP4的丟失特征——圍繞血管周?chē)植嫉摹懊倒寤ò辍闭?，但未發(fā)現(xiàn)明顯的髓鞘脫失或壞死，而經(jīng)典的NMO在免疫病理上表現(xiàn)為不同程度、廣泛的脫髓鞘、空洞、壞死和巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)、軸突與星形膠質(zhì)細(xì)胞的丟失，白質(zhì)與灰質(zhì)的壞死[1]。這些不同于經(jīng)典視神經(jīng)炎及脊髓炎的特點(diǎn)或許與以下幾方面原因有關(guān)。

4.1 AP的解剖及生理功能 AP位于第四腦室髓底背側(cè)面，在迷走神經(jīng)三角和第四腦室邊緣之間呈一窄帶，含成星形細(xì)胞樣細(xì)胞、小動(dòng)脈、竇狀隙，可能還有無(wú)極和單極神經(jīng)元，緊鄰孤束核。AP接受來(lái)自孤束核與脊髓上行傳導(dǎo)束的纖維終止，其發(fā)出的纖維延伸至內(nèi)側(cè)孤束核的尾端[9]。在功能上，AP是CNS與免疫系統(tǒng)聯(lián)系的特殊結(jié)構(gòu)，參與CSF滲透調(diào)節(jié)、攝食行為、血管升壓素分泌、自主神經(jīng)功能以及血滲透壓、催乳素水平的自主調(diào)控等。AP含有表達(dá)多種激素的受體及神經(jīng)細(xì)胞傳感器，可感受血液中激素水平及化學(xué)物質(zhì)的變化[20]；AP作為嘔吐反射相關(guān)的化學(xué)感受器激發(fā)區(qū)，能感受血清和CSF中的毒素變化，誘導(dǎo)并激發(fā)呃逆、嘔吐。在解剖上由于AP內(nèi)皮細(xì)胞缺乏緊密連接，該處血-腦屏障生理性缺如，不能像其他CNS組織一樣可限制血液中急性大分子物質(zhì)的擴(kuò)散，故成為了抗AQP4-IgG抗體進(jìn)入CNS中首要的致病“入口點(diǎn)”[10]。在NMOSD患者中APS的發(fā)生與AP的特殊解剖結(jié)構(gòu)有重要的關(guān)系。

4.2 AQP4與AP的關(guān)系 AQP4是CNS中重要的AQP[21]，是AQP超家族的一員。AQP4主要表達(dá)于大腦星型膠質(zhì)細(xì)胞足突、室管膜的基底外側(cè)膜、腦干血管膜中心區(qū)、脊髓和視神經(jīng)；也表達(dá)于腎、胃黏膜、骨骼肌等神經(jīng)系統(tǒng)外器官[22]。主要參與腦細(xì)胞與血液、腦細(xì)胞與CSF之間的水通道和滲透壓調(diào)節(jié)[23]。近年研究發(fā)現(xiàn)NMOSD病灶并不局限于視神經(jīng)和脊髓，亦可累及丘腦、下丘腦、第三和第四腦室周?chē)?、腦室旁、胼胝體、大腦半球白質(zhì)等室管膜周?chē)鶤QP4高表達(dá)區(qū)域[2, 24]；就像其他室周器官，如穹隆下器官、終板血管器一樣，AP也是AQP4高度表達(dá)的區(qū)域，容易受到抗AQP4-IgG抗體的攻擊[25-26]。這些非視神經(jīng)和脊髓病變相關(guān)的臨床癥狀越來(lái)越得到重視[26-29]。

AQP4有M1和M23兩個(gè)主要的亞型，抗AQP4-IgG抗體可選擇性攻擊M23亞型[30]。當(dāng)抗AQP4-IgG抗體與AQP4結(jié)合時(shí)可使AQP4發(fā)生功能上的改變，如AQP4的重分布、內(nèi)化和下調(diào)[31]。在AQP4-M23亞型聚集的部位更容易遭到補(bǔ)體介導(dǎo)的組織損傷，如壞死、空洞。當(dāng)血清抗AQP4-IgG抗體水平下降時(shí)，AQP4-M1可快速的結(jié)合在細(xì)胞膜上，這可能是MRI上AP病灶可逆的原因之一[32]。

4.3 抗AQP4-IgG抗體與APS 抗AQP4-IgG抗體是一種具有多種抗原表位的特異性和親和力的多克隆自身免疫性抗體[33]。對(duì)于抗AQP4-IgG抗體的檢測(cè)，IPND推薦細(xì)胞分析法，其敏感度為76.7%，假陽(yáng)性率為0.1%。由于抗AQP4-IgG抗體滴度與NMOSD臨床活動(dòng)性和治療反應(yīng)有關(guān)[34]，Takahashi等[35]發(fā)現(xiàn)當(dāng)NMOSD患者發(fā)生APS時(shí)，其抗AQP4-IgG抗體滴度顯著升高。也有研究[36-37]顯示NMOSD患者中抗AQP4-IgG抗體陽(yáng)性患者APS的發(fā)生率比抗AQP4-IgG抗體陰性患者發(fā)生率高。抗AQP4-IgG抗體在APS致病中扮演了關(guān)鍵角色：AP的特殊解剖結(jié)構(gòu)使之成為抗AQP4-IgG抗體首要攻擊的靶點(diǎn)，同時(shí)CSF也是抗AQP4-IgG抗體擴(kuò)散至遠(yuǎn)處腦組織區(qū)域的一個(gè)潛在途徑，進(jìn)而可使病灶向下延伸，累及頸胸段脊髓[35]。其次，AP的血漿流量及組織滲透比率遠(yuǎn)高于其他鄰近腦組織[20]，由于AP缺乏緊密連接的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，血管間隙較大，這種間隙也稱(chēng)作V-R間隙，由V-R間隙所形成的“聚池(pockets)”作用，減緩血漿流量，增加了AP神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)外周血液成分的暴露幾率。另外，由于內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)抗AQP4-IgG抗體的滲透及其延遲清除作用，使得該處星型膠質(zhì)細(xì)胞尾足上抗AQP4-IgG抗體異常的大量聚集，加劇了抗體誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)對(duì)AP的損傷[9]。AP與抗AQP4-IgG抗體結(jié)合的AQP4不能有效的激活補(bǔ)體[11]，是IHN可逆的原因之一。

4.4 星型膠質(zhì)細(xì)胞與APS 星型膠質(zhì)細(xì)胞在APS的發(fā)病機(jī)制中扮演了相對(duì)保護(hù)性的角色。在AP調(diào)節(jié)水功能平衡的星型膠質(zhì)細(xì)胞可呈一過(guò)性的損傷，損傷后星型膠質(zhì)細(xì)胞可在AQP4富集的區(qū)域進(jìn)行快速的補(bǔ)充[38]。此外，星型膠質(zhì)細(xì)胞可抑制補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞溶解損傷作用，從而增強(qiáng)了血-腦屏障的穩(wěn)定性。正是星型膠質(zhì)細(xì)胞在APS發(fā)病機(jī)制中的相對(duì)保護(hù)性作用使得AP免遭破壞性的損傷[39]。

4.5 興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(EAAT2)與APS EAAT2在視神經(jīng)和脊髓上高度表達(dá)。當(dāng)抗AQP4-IgG抗體與AQP4結(jié)合，耦合EAAT2所形成的高分子復(fù)合物可導(dǎo)致AQP4的下調(diào)，造成谷氨酸的動(dòng)態(tài)平衡紊亂，而EAAT-2在AP處缺乏表達(dá)[40-41]，故AP不依賴(lài)EAAT-2調(diào)控谷氨酸的動(dòng)態(tài)平衡。因此，相比于AP，視神經(jīng)及脊髓更易遭到補(bǔ)體介導(dǎo)的損害，這也是APS可逆的原因之一。

綜上，發(fā)生APS的NMOSD與NMO經(jīng)典的視神經(jīng)炎、脊髓炎有著不同的發(fā)病機(jī)制。出現(xiàn)APS時(shí)，血清抗AQP4-IgG抗體的檢測(cè)有助于NMOSD患者APS的診斷。對(duì)抗AQP4-IgG抗體陰性的APS患者可長(zhǎng)期隨訪觀察這類(lèi)患者是否存在一定異質(zhì)性。

5 治療

NMOSD APS一旦診斷，應(yīng)立即啟動(dòng)免疫治療。治療策略可參考2016年《中國(guó)NMOSD診斷與治療指南》[4]。靜脈滴注甲潑尼龍1 g，連用3～5 d，緩慢階梯減量，小劑量長(zhǎng)期維持。同時(shí)注意使用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，注意補(bǔ)鉀補(bǔ)鈣、應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑防止上消化道大出血。大多數(shù)APS患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)效果良好，經(jīng)治療后癥狀可改善。對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)差的患者，可選用靜脈注射大劑量免疫球蛋白治療，可中和、阻止抗原-抗體結(jié)合，快速清除抗體等作用，靜脈注射大劑量免疫球蛋白有助于減少NMOSD患者復(fù)發(fā)事件及病程惡化[42]。用法為0.4 g/(kg·d)，靜脈滴注，連續(xù)5 d為1個(gè)療程。對(duì)糖皮質(zhì)激素或靜脈注射大劑量免疫球蛋白療效欠佳的NMOSD患者，尤其是高齡、重癥者推薦使用血漿置換治療，血漿置換應(yīng)早期應(yīng)用，14 d內(nèi)每隔1 d 1次，共7次，置換量為55 ml/Kg，血漿置換對(duì)減少?gòu)?fù)發(fā)相關(guān)的殘疾有一定療效[4, 43-44]。對(duì)于抗AQP4-IgG抗體陽(yáng)性的NMOSD APS患者及抗AQP4-IgG抗體陰性的復(fù)發(fā)型NMOSD患者應(yīng)早期行免疫抑制治療，可選用硫唑嘌呤、利妥昔單抗、嗎替麥考酚酯等一線藥物預(yù)防復(fù)發(fā)及疾病進(jìn)展。另外可選用巴氯芬等對(duì)癥緩解患者頑固性呃逆癥狀。

6 展望

APS可作為NMOSD的首發(fā)表現(xiàn)和/或作為獨(dú)立癥狀出現(xiàn)，常預(yù)示著NMOSD的復(fù)發(fā)及惡化。當(dāng)患者出現(xiàn)不明原因的IHN時(shí)，需警惕APS，應(yīng)考慮到NMOSD的可能。不論抗AQP4-IgG抗體血清學(xué)結(jié)果檢測(cè)與否，均應(yīng)行MRI檢查以及時(shí)識(shí)別APS。對(duì)于發(fā)生IHN的患者，若MRI上無(wú)確切延髓背外側(cè)/AP病灶仍需警惕NMOSD的可能，需密切隨訪。當(dāng)發(fā)生IHN的患者血清抗AQP4-IgG抗體陰性或未檢測(cè)時(shí)，需密切臨床觀察及隨訪，若有條件可多方法、多次檢測(cè)抗AQP4-IgG抗體。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)NMOSD患者出現(xiàn)APS研究中納入病例相對(duì)較少，未來(lái)期待大樣本的研究。對(duì)其具體發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步探索。

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R744.52

A

1004-1648(2017)05-0385-04

550000貴陽(yáng)，貴州醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院2014級(jí)研究生(邵冰)；貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(楚蘭，徐竹，賀電)

楚蘭

2016-12-26

2017-01-30)