孫明文，何鳳珍，岳紅梅

(1.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 呼吸科，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 呼吸科，甘肅 蘭州 730000)

·綜述·

呼出氣一氧化氮在非哮喘肺部疾病應(yīng)用進(jìn)展

孫明文1，何鳳珍2，岳紅梅1

(1.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 呼吸科，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 呼吸科，甘肅 蘭州 730000)

呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)被認(rèn)為是輔助T淋巴細(xì)胞亞群(Th2)細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的氣道炎癥生物標(biāo)志物，目前主要用于幾種哮喘表型的管理，預(yù)測(cè)氣道炎癥患者類固醇激素反應(yīng)性等，具有定量、非侵入、可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)。然而，多種非疾病相關(guān)因素(吸煙、肥胖、空氣污染等)會(huì)影響FeNO水平，其他感染性、過(guò)敏性、免疫性疾病同樣伴有FeNO變化。2017版GINA指南不推薦FeNO作為哮喘的診斷及指導(dǎo)激素方案調(diào)整的可靠指標(biāo)。與此同時(shí)，F(xiàn)eNO在非哮喘肺部疾病領(lǐng)域中的應(yīng)用引起了研究者極大的興趣，本文通過(guò)幾個(gè)臨床研究的概述，總結(jié)FeNO測(cè)量在幾個(gè)非哮喘肺部疾病中的應(yīng)用現(xiàn)狀及研究進(jìn)展。

呼出氣一氧化氮；鼻炎；肺動(dòng)脈高壓；肺疾?。环我浦?；肺囊性纖維化

一氧化氮(nitric oxide，NO)作為氣體分子在呼出氣中被檢測(cè)已有20余年，作為嗜酸粒細(xì)胞性氣道炎癥標(biāo)志物，最先用于哮喘患者的管理。在大量臨床研究基礎(chǔ)之上，美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸病學(xué)會(huì)(ATS/ERS)于2005年、2011年聯(lián)合公布呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)指南[1-2]，并肯定了其作為氣道炎癥標(biāo)志物的價(jià)值。2006版全球哮喘倡議(GINA)推薦FeNO作為哮喘管理新手段。然而，這項(xiàng)檢測(cè)技術(shù)自問(wèn)世以來(lái)爭(zhēng)議一直不斷，2017版GINA指南再次就其哮喘診斷、指導(dǎo)激素應(yīng)用價(jià)值提出質(zhì)疑[3]。同時(shí)，近年來(lái)許多研究發(fā)現(xiàn)非哮喘肺部疾病同樣伴有FeNO水平的變化。本文通過(guò)綜述幾項(xiàng)最新研究進(jìn)展，揭示其在非哮喘肺部疾病應(yīng)用現(xiàn)狀，探討不同疾病狀態(tài)下FeNO水平的變化及如何將其更合理地應(yīng)用到新的疾病領(lǐng)域中。

1 過(guò)敏性鼻炎(allergic rhinitis，AR)和FeNO

AR和哮喘被認(rèn)為是“同一氣道，同一疾病”。越來(lái)越多的研究表明AR與哮喘有著緊密聯(lián)系。Kalpaklioglu等[4]的研究中95例單純AR患者FeNO中位數(shù)30.3 ppb(1 ppb=1×10-9mol/L)，27例AR合并哮喘者為38.8 ppb，均高于對(duì)照組(19.4 ppb)。Ciprandi等[5]隨訪的82例高FeNO(>50 ppb)AR患者中有22例在2年內(nèi)發(fā)展為哮喘。AR是哮喘發(fā)生獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高FeNO水平往往預(yù)示AR高風(fēng)險(xiǎn)向哮喘轉(zhuǎn)化。日本學(xué)者將59例未經(jīng)治療AR患者依嚴(yán)重程度分類，分別測(cè)量FeNO與鼻NO，結(jié)果顯示AR患者鼻NO水平明顯升高，在中-重度AR患者更為突出，在ROC曲線對(duì)比分析中鼻NO表現(xiàn)出比FeNO顯著的優(yōu)越性：以38.5 ppb為截止點(diǎn)診斷AR的靈敏度為71%，特異度為86%[6]。AR患者升高的鼻NO水平可能與下鼻甲上皮內(nèi)iNOS表達(dá)增強(qiáng)有關(guān)。鼻NO測(cè)量有可能用作AR局部過(guò)敏性炎癥的有效標(biāo)志物，但目前仍缺少大樣本臨床研究評(píng)估其有效性，且受限于無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化鼻NO檢測(cè)程序及共識(shí)。

2 肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)和FeNO

血管舒張因子NO的生物利用度降低、信號(hào)通路受損在PAH發(fā)病機(jī)制中起重要作用[7]。PAH，特別是特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(IPAH)患者多伴有FeNO水平的降低。Girgis等[8]利用多導(dǎo)呼氣流分析10例初診IPAH患者和12例健康者FeNO，并測(cè)定24小時(shí)尿NO代謝物濃度，結(jié)果顯示在低呼氣流速(18 ml/s)下IPAH患者FeNO顯著低于對(duì)照組，尿NO代謝產(chǎn)物也相應(yīng)減少。同時(shí)，內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦治療可逆轉(zhuǎn)這些異常，表明內(nèi)皮素可能具有抑制內(nèi)源性NO活性的作用。Malinovschi等[9]發(fā)現(xiàn)在20～200 ml/s呼氣流速下，PAH患者氣道NO濃度降低，表明氣道一氧化氮合酶(nitro oxide synthose，NOS)合成NO減少，而肺泡NO濃度明顯升高，可能與肺泡內(nèi)氣體彌散功能障礙有關(guān)。PAH患者可能同樣伴有內(nèi)源性NOS抑制劑—不對(duì)稱二甲基精氨酸(ADMA)水平的升高與底物L(fēng)-精氨酸的缺乏[10]。針對(duì)NO-cGMP信號(hào)通路的靶向藥物已經(jīng)應(yīng)用到臨床，連續(xù)檢測(cè)FeNO可評(píng)估PAH治療效果，判斷疾病預(yù)后。近來(lái)，有研究報(bào)道了PAH患者中血漿與唾液亞硝酸鹽含量高于正常水平，作為NO代謝產(chǎn)物的亞硝酸鹽被認(rèn)為是NO的血管內(nèi)儲(chǔ)存形式，在缺氧條件下可重新轉(zhuǎn)化為NO，彌補(bǔ)內(nèi)源性NO的不足[11]。亞硝酸鹽治療PAH的有效性及安全性已在動(dòng)物模型和早期臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)，有望成為治療PAH的新方法。

3 間質(zhì)性肺疾病(ILD)和FeNO

約80%的硬皮病(systemic sclerosis，SSc)患者在疾病進(jìn)程中伴有不同形式的肺損傷，其中以ILD和肺動(dòng)脈高壓(PAH)最常見(jiàn)[12]。反復(fù)發(fā)生的肺泡炎繼發(fā)的異常修復(fù)是ILD發(fā)病的重要機(jī)制，已經(jīng)證實(shí)肺泡一氧化氮濃度(CalvNO)可用作SSc肺泡炎替代生物標(biāo)志物：SSc患者CalvNO水平高于正常，合并ILD者明顯高于無(wú)肺部受累者[13]。CalvNO水平的變化先于SSc-ILD的放射學(xué)改變發(fā)生[14]。CalvNO水平同樣與SSc患者血清誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增生、分化能力有關(guān)，CalvNO>4.3 ppb患者發(fā)生ILD風(fēng)險(xiǎn)增加，CalvNO<3.8 ppb可基本排除ILD可能[15]。Tiev等[16]對(duì)105例SSc患者隨訪3年發(fā)現(xiàn)CalvNO預(yù)測(cè)SSc患者疾病惡化與死亡風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值遠(yuǎn)大于FeNO，以8.5 ppb為截止點(diǎn)具有較高的特異度(90%)。CalvNO>8.5 ppb患者同樣表現(xiàn)出對(duì)環(huán)磷酰胺更好的治療反應(yīng)[17]。SSc-ILD患者肺部發(fā)生形態(tài)學(xué)異?；蛉莘e受損前已經(jīng)存在肺泡炎性改變，CalvNO可無(wú)創(chuàng)量化肺泡炎癥程度，評(píng)估肺纖維化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，以便采取早期干預(yù)手段。

4 肺移植和FeNO

慢性排斥反應(yīng)引起的閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征(bronchiolitis obliterans syndrome，BOS)是影響肺移植(LTX)患者長(zhǎng)期生存的主要因素。早期研究發(fā)現(xiàn)BOS患者具有比臨床穩(wěn)定期肺移植患者及健康不吸煙者更高FeNO水平，但多是單次測(cè)量的橫斷面研究，隨后兩個(gè)縱向研究評(píng)估了BOS進(jìn)程中FeNO的變化。Brugière等[18]對(duì)50例肺移植患者隨訪14月，發(fā)現(xiàn)較高的FeNO水平往往預(yù)示肺功能下降、疾病惡化、死亡等不良臨床事件的發(fā)生，以FeNO=15 ppb診斷 BOS具有較好的特異度(91%)和陰性預(yù)測(cè)值(93%)，而陽(yáng)性預(yù)測(cè)值并不理想。另一項(xiàng)研究中， Neurohr等[19]對(duì)166例肺移植患者連續(xù)隨訪3個(gè)月，發(fā)現(xiàn)以FeNO>20 ppb預(yù)測(cè)BOS發(fā)生的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為69.0%和96.9%。肺移植術(shù)后連續(xù)FeNO測(cè)量可預(yù)測(cè)BOS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

5 肺囊性纖維化和FeNO

肺囊性纖維化(cystic fibrosis，CF)中CFTR基因異常表達(dá)常導(dǎo)致氣道黏液異常積聚，繼發(fā)銅綠假單胞菌為主的肺部感染，最終導(dǎo)致呼吸衰竭[20]。盡管存在慢性肺部炎癥，但CF患者FeNO不增反降，其機(jī)制尚未完全清楚，NOS表達(dá)受損、活性降低可能是主要原因，此外，尚存在底物L(fēng)-精氨酸的缺乏與不對(duì)稱二甲基精氨酸(ADMA)水平的增加[21]。銅綠假單胞菌、曲霉菌的脫氮作用可增加NO消耗[22]。氣道內(nèi)積聚的黏液同樣阻滯NO擴(kuò)散，增加滯留，這點(diǎn)可被黏液中升高的NO代謝產(chǎn)物濃度所證實(shí)[23]。針對(duì)F508del、G551D型CFTR突變的靶向藥物----Ivacaftor已在2015年由FDA批準(zhǔn)上市，經(jīng)Ivacaftor治療后CF患者FeNO升高[24-25]，提示CFTR功能障礙與NO缺乏可能存在某種內(nèi)在聯(lián)系。Kotha等[24]的研究發(fā)現(xiàn)Ivacaftor治療期間FeNO升高與肺功能改善及汗液氯化物含量降低相關(guān)，認(rèn)為FeNO可作為氣道CFTR功能恢復(fù)的有效生物標(biāo)志物。Grasemann等[25]提出不同意見(jiàn)，在15例接受Ivacaftor治療的患者，平均FeNO水平從(8.5±5.0) ppb增加到(16.2±15.5) ppb，肺功能也明顯改善，然而FeNO與肺功能、汗液氯化物濃度變化之間并無(wú)線性關(guān)系。因此，還需進(jìn)一步的研究明確FeNO是否可用于Ivacaftor治療效果及CFTR功能恢復(fù)的評(píng)估。

6 哮喘-慢阻肺重疊(ACO)和FeNO

ACO是2017 GINA指南[3]推薦的術(shù)語(yǔ)，取代哮喘慢阻肺重疊綜合征(ACOS)用于描述具有哮喘和慢阻肺共同疾病特征的患者。ACO并非一種單一的疾病，是指“哮喘”和“慢阻肺”， 可能是不同發(fā)病機(jī)制引起多種疾病表型的集合體。目前，ACO尚無(wú)明確定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)，盡管有聯(lián)合指南推薦的五步診斷法，ACO患者的識(shí)別主要依賴病史、臨床特征及醫(yī)師對(duì)評(píng)估問(wèn)卷的解讀，缺少客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)。最近，Tamada等[26]試圖通過(guò)FeNO測(cè)量來(lái)評(píng)估慢阻肺患者中ACO患病率：在331例慢阻肺患者中，F(xiàn)eNO>25 ppb者占36.9%，F(xiàn)eNO>50 ppb者占5.1%，以FeNO=35 ppb為臨界值評(píng)估ACO患病率為16.3%。Alcázar-Navarretea 等[27]根據(jù)2011版GOLD指南推薦的A-D風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)方法和西班牙慢阻肺指南(GesEPOC)提出的慢阻肺臨床分型策略將入組的103例慢阻肺患者進(jìn)行分類，發(fā)現(xiàn)ACO組FeNO明顯高于其他亞組。FeNO在區(qū)分ACO和慢阻肺各種表型時(shí)具有比支氣管舒張?jiān)囼?yàn)更高的診斷準(zhǔn)確率，最佳臨界值為19 ppb(敏感度68%，特異度75%)。

盡管爭(zhēng)議諸多，F(xiàn)eNO檢測(cè)的臨床應(yīng)用同樣存在許多機(jī)遇。單使用一種生物標(biāo)志物通常很難得出疾病的準(zhǔn)確診斷和最佳治療方案，F(xiàn)eNO聯(lián)合其他檢查手段可提高疾病診斷準(zhǔn)確率，方便醫(yī)師制定更利于患者的臨床決策。然而，不論是在哮喘還是非哮喘肺部疾病，F(xiàn)eNO的臨床應(yīng)用價(jià)值還有待更多的研究與探索。

[1] ATS/ERS recommendations for standardized procedures for the online and offline measurements of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide[J].Am J Respir Crit Care Med，2005，171(8)：912-930.

[2] Dweik RA，Boggs PB，Erzurum SC，et al. An official ATS clinical practice guideline: interpretation of exhaled nitric oxide levels(FENO) for clinical applications[J].Respir Crit Care Med， 2011，184(5):602-615.

[3] GINA. Global strategy for Asthma Management and Prevention，Updated 2017[EB/OL]. http://ginasthma.org/gina-reports， 2017-05-01.

[4] Kalpaklioglu AF，Kalkan IK.Comparison of orally exhaled nitric oxide in allergic versus nonallergic rhinitis[J]. Am J Rhinol Allergy，2012，26(2):50-54.

[5] Ciprandi G，Gallo F，Ricciardolo FL，et al.Fractional exhaled nitric oxide: a potential biomarker in allergic rhinitis [J].Int Arch Allergy Immunol，2017，172(2):99-105.

[6] Takeno S，Okabayashi Y，Kohno T，et al. The role of nasal fractional exhaled nitric oxide as an objective parameter independent of nasal airflow resistance in the diagnosis of allergic rhinitis[J].Auris Nasus Larynx，2017，44(4)：435-441.

[7] Kao CC，Wedes SH，Hsu JW，et al. Arginine metabolic endotypes in pulmonary arterial hypertension[J].Pulm Circ，2015，5(1): 124-134.

[8] Girgis RE，Champion HC，Diette GB，et al.Decreased exhaled nitric oxide in pulmonary arterial hypertension: response to bosentan therapy[J].Respir Crit Care Med，2005，172(3):352-357.

[9] Malinovschi A，Henrohn D，Eriksson A，et al. Increased plasma and salivary nitrite and decreased bronchial contribution to exhaled NO in pulmonary arterial hypertension[J].Eur J Clin Invest，2011，41(8):889-897.

[10] Demoncheaux EA，Higenbottam TW，Kiely DG，et al.Decreased whole body endogenous nitric oxide production in patients with primary pulmonary hypertension[J].Vasc Res， 2005，42(2):133-136.

[11] Bueno M，Wang J，Mora AL，et al.Nitrite signaling in pulmonary hypertension: mechanisms of bioactivation， signaling， and therapeutics[J].Antioxid Redox Signal，2013，18(14):1797-1809.

[12] Sticherling M.Systemic sclerosis-dermatological aspects. Part 1: pathogenesis， pidemiology，clinical findings[J]Dtsch Dermatol Ges，2012，10(10):705-718.

[13] Tiev KP，Hua-Huy T，Rivière S，et al，et al.High alveolar concentration of nitricoxide is associated with alveolitis in scleroderma[J]，Nitric Oxide，2013(28):65-70.

[14] Wuttge DM，Bozovic G. Increased alveolar nitric oxide in early systemic sclerosis[J].Clin Exp Rheumatol，2010，28(5 Suppl 62):S5-9.

[15] Hua-Huy T，Tiev KP，Chéreau C，et al. Increased alveolar concentration of nitric oxide is related to serum-induced lung fibroblast proliferation in patients with systemic sclerosis[J].J Rheumatol，2010，37 (8) :1680-1687.

[16] Tiev KP，Hua-Huy T，Kettaneh A，et al. Alveolar concentration of nitric oxide predicts pulmonary function deterioration in scleroderma[J].Thorax，2012，67(2)：157-163.

[17] Tiev KP，Rivière S，Hua-Huy T，et al. Exhaled NO predicts cyclophosphamide response in cleroderma-related lung disease[J].Nitric Oxide，2014，40:17-21.

[18] Brugière O， Thabut G， Mal H，et al. Exhaled NO may predict the decline in lung function in bronchiolitis obliterans syndrome[J]. Eur Respir J，2005，25(5): 813-819.

[19] Neurohr C，Huppmann P，Leuschner S，et al. Usefulness of exhaled nitric oxide to guide risk stratification for bronchiolitis obliterans syndrome after lung transplantation[J].Am J Transplant，2011，11(1):129-137.

[20] Grasemann H，Gonska T，Avolio J，et al.Effect of ivacaftor therapy on exhaled nitric oxide in patients with cystic fibrosis[J].J Cyst Fibros，2015，14(6):727-732.

[21] Grasemann H，Al-Saleh S，Scott JA，et al. Asymmetric dimethylarginine contributes to airway nitric oxide deficiency in patients with cystic fibrosis[J].Respir Crit Care Med， 2011， 183(10):1363-1368.

[22] Gaston B，Ratjen F，Vaughan JW，et al. Nitrogen redox balance in the cystic fibrosis airway: effects of antipseudomonal therapy[J]. Respir Crit Care Med，2002，165(3):387-390.

[23] H rasemanna，Ioannidis I， Tomkiewicz RP，et al. Nitric oxide metabolites in cystic fibrosis lung disease[J]. Arch Dis Child，1998，78(1)：49-53.

[24] Kotha K，Szczesniak RD，Naren AP，et al. Concentration of fractional excretion of nitric oxide (FENO): a potential airway biomarker of restored CFTR function[J].J Cyst Fibros， 2015，14(6)：733-740.

[25] Grasemann H， Gonska T，Avolio J，et al. Effect of ivacaftor therapy on exhaled nitric oxide in patients with cystic fibrosis[J].Cyst Fibros，2015，11(6)：727-732.

[26] Tamada T，Sugiura H，Takahashi T，et al. Biomarker-based detection of asthma-COPD overlap syndrome in COPD populations[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2015，9(10)：2169-2176.

岳紅梅，Email：yuehongmei18@sina.com

R563

A

1004-583X(2017)09-0816-03

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.09.021

2017-05-15 編輯:武峪峰