趙青楓，王海明，馬 莉，鮑天昊

（云南省精神病醫(yī)院，云南 昆明 650224）

·綜 述·

難治性抑郁癥的發(fā)生的危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展

趙青楓，王海明，馬 莉，鮑天昊

（云南省精神病醫(yī)院，云南 昆明 650224）

難治性抑郁癥；危險(xiǎn)因素

業(yè)界對(duì)難治性抑郁癥的范疇是指符合抑郁癥的診斷而同時(shí)對(duì)兩種及兩種以上的抗抑郁藥物（非同一作用機(jī)制）應(yīng)答不佳即定義為難治性抑郁癥（TRD）。

2003年北京安定醫(yī)院對(duì)該地區(qū)15歲以上人群進(jìn)行抑郁癥的流行病學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)該地區(qū)抑郁癥患者終生患病率為6.87%，時(shí)點(diǎn)患病率為3.31%。WHO的全球疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查分析了1990年、并預(yù)測(cè)了2020年各國(guó)疾病負(fù)擔(dān)，該研究發(fā)現(xiàn)1990年全球疾病負(fù)擔(dān)中抑郁癥排第五位，全球精神疾病負(fù)擔(dān)中抑郁癥及自殺高居榜首。該研究預(yù)測(cè)從1990年至2020年中國(guó)精神疾病負(fù)擔(dān)從14.2%增至15.5%，自殺與自傷從18.1%升至20.2%[1]。抑郁癥患者經(jīng)系統(tǒng)抗抑郁治療后仍是有30%的患者達(dá)不到好轉(zhuǎn)[2]，轉(zhuǎn)為難治性抑郁癥（TRD）。

1 臨床易感因危險(xiǎn)因素

抑郁癥患者的陽(yáng)性家族史、早年發(fā)病等均可使抑郁病程慢性化，導(dǎo)致治療的抵抗，從而形成TRD。2008年任列研究表明難治性抑郁組患者精神疾病家族史陽(yáng)性率顯著高于非難治性抑郁組患者[3]。

2012年彭江發(fā)[4]等人的研究也提示年齡越大的人越易患TRD。其得出這樣研究結(jié)果的原因是，隨著患者年齡逐漸增長(zhǎng)，挫折性生活事件經(jīng)歷增多，各臟器功能逐漸減低，同時(shí)容易合并其他軀體疾病，尤其是腦梗死、腦出血、阿爾茨海默氏病等腦器質(zhì)性疾病，而這些因素共同促進(jìn)了患者的情感障礙發(fā)生發(fā)展。

抑郁癥狀反復(fù)多次發(fā)作也是導(dǎo)致TRD的危險(xiǎn)因素，林濤等人對(duì)首發(fā)抑郁癥患者的磁共振研究中發(fā)現(xiàn)，多數(shù)抑郁癥患者無(wú)海馬體積的縮小。但反復(fù)發(fā)作的抑郁癥患者磁共振檢查中存在海馬萎縮，海馬的萎縮可產(chǎn)生記憶、情感及行為障礙從而形成難治性抑郁癥[5]。

2 生物學(xué)危險(xiǎn)因素

包括神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)水平的改變及易感基因及其他一些危險(xiǎn)因素

2.1 神經(jīng)內(nèi)分泌作用

2.1.1 下丘腦-垂體-腎上腺（Hypothalamicpituitary-adrenal，HPA）軸功能發(fā)揮異常

我們已經(jīng)知道抑郁癥的發(fā)生與中樞神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、去甲腎上腺素及其受體功能低下緊密相關(guān)。2014年張文蔚等人的一項(xiàng)研究提示相比較普通抑郁癥患者，難治性抑郁癥患者血漿單胺類遞質(zhì)5-HT和代謝產(chǎn)物5-HIAA濃度水平較低[6]。

2.1.2 下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能減退學(xué)說(shuō)

該學(xué)說(shuō)由Whybrow等于1981年提出，認(rèn)為甲狀腺功能減低可能與抑郁癥有關(guān)。2014一項(xiàng)研究表明年難治性抑郁癥患者有54.2%出現(xiàn)甲狀腺激素水平的異常，主要表現(xiàn)為血清T3下降[6]。印海翔、鈕偉芳的研究[7]表明難治性抑郁癥患者有56.7%出現(xiàn)甲狀腺激素水平的異常，主要表現(xiàn)為TSH上升、T3下降、T4下降、FT4下降。故在TRD患者中使用抗抑郁劑同時(shí)聯(lián)合使用小劑量左甲狀腺素可使癥狀得到緩解。

2.1.3 褪黑素

是由松果體合成并分泌的一類激素，有研究表明，褪黑素在罹患抑郁癥患者的血液中濃度較非發(fā)病人群明顯降低，這種變化隨抑郁癥的嚴(yán)重程度越加明顯，呈負(fù)相關(guān)變化趨勢(shì)，針對(duì)這一靶點(diǎn)，開發(fā)出的新藥阿戈美拉汀其抗抑郁作用的機(jī)制就是抑制褪黑素分泌的降低[8]。

2..1.4 下丘腦-垂體-性腺（Hypothalamic-pituitar y-gonadal，HPG）軸功能異常

有研究表明[9]，雌激素在治療更年期婦女抑郁癥的過(guò)程中可以發(fā)揮顯著的輔助治療作用，進(jìn)一步說(shuō)明雌激素水平的下降可能與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，而升高雌激素后有可能促進(jìn)相關(guān)抗抑郁藥物藥效的發(fā)揮進(jìn)而緩解相關(guān)癥狀。故HPG軸異常情況未得以改善是造成抑郁治療困難的另一原因。

2.2 易感基因

抑郁的發(fā)生具有重要的遺傳基礎(chǔ)，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，對(duì)抑郁癥研究已經(jīng)深入到基因水平。遺傳基因可解釋抑郁24%～55%的患者發(fā)展成為TRD（Rice，Harold，& Thapar，2002）。

2.2.1 單胺氧化酶A（Monoamine oxidase A，MAOA）基因

近年來(lái)單胺氧化酶A（Monoamine oxidase A，MAOA）基因逐漸成為抑郁癥發(fā)病機(jī)制相關(guān)研究的熱點(diǎn)分子之一，該基因的作用十分廣泛，其與多巴胺（Dopamine，DA）、去甲腎上腺素（Noradrenaline NE）、5-羥色胺（5-hydroxy-tryptamine，5-HT）等神經(jīng)遞質(zhì)的代謝有著十分重要的調(diào)節(jié)關(guān)系?；仡櫦扔邢嚓P(guān)文獻(xiàn)[10-11]我們發(fā)現(xiàn)目前高活性MAOA等位基因是抑郁的風(fēng)險(xiǎn)因素的假設(shè)越來(lái)越被人們所重視。MAOA等位基因與高水平抑郁間的直接關(guān)聯(lián)，MAOA及其等位基因可轉(zhuǎn)錄高活性的MAOA酶，進(jìn)而進(jìn)一步促進(jìn)巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺的降解，故而MAOA也應(yīng)是個(gè)體抑郁癥的高風(fēng)險(xiǎn)因素。

2.2.2 cAMP反應(yīng)元件蛋白

cAMP反應(yīng)元件蛋白（cAMP-response element binding protein CREB）是一種一種調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的蛋白質(zhì)，是DNA轉(zhuǎn)錄因子之一，目前確定其相關(guān)結(jié)構(gòu)有10種之多，在動(dòng)物模型中CREB對(duì)記憶、情感及認(rèn)知發(fā)揮了重要作用。郭俊慧[12]等深入研究了了CREB1基因多態(tài)性與抑郁癥患者認(rèn)知功能障礙的關(guān)系。CREB1基因型對(duì)重性抑郁癥患者認(rèn)知功能（Stroop神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)，言語(yǔ)流暢性和即時(shí)記憶成績(jī)這三方面）的影響加重了患者抑郁的癥狀，進(jìn)而促進(jìn)了TRD的發(fā)生。故個(gè)體基因易感性成為抑郁癥患者發(fā)展成TRD的重要危險(xiǎn)因素。

2.3 其他一些危險(xiǎn)因素

有研究發(fā)現(xiàn)血清BDNF水平與非自殺型抑郁癥呈顯著負(fù)相關(guān)，即抑郁癥狀越重，血清BDNF水平越低[13]。

3 社會(huì)心理因素

3.1 應(yīng)激因素

抑郁癥患者在首次發(fā)病時(shí)多數(shù)都伴有些誘發(fā)因素，而在TRD患者中應(yīng)激性生活事件出現(xiàn)頻率更高。臨床上可觀察到長(zhǎng)期持續(xù)的負(fù)性生活事件或低應(yīng)激水平狀態(tài)使抑郁癥患者癥狀難以緩解或不能很好的消除。應(yīng)激因素使癥狀遷延不愈致使患者成為TRD。在2011年萬(wàn)好、吳愛(ài)勤[14]對(duì)各30例TDR及非TRD及正常人群的研究中表明，TRD 組負(fù)性事件總分顯著高于非TRD 組和正常對(duì)照組。提示負(fù)性事件及應(yīng)激因素是難治性抑郁癥的重要危險(xiǎn)因素之一。

3.2 人格特征

臨床觀察到抑郁癥患者其自身問(wèn)題也不能忽視，如性格缺陷，包括自我中心，神經(jīng)癥人格、情緒欠穩(wěn)、內(nèi)向型性格，同時(shí)伴有疑病及癔癥性格，尤其老年患者不能很好的識(shí)別自己的情緒，其情感與處理應(yīng)激狀態(tài)的反應(yīng)多通過(guò)軀體化形式來(lái)表達(dá)，由于各方面知識(shí)的缺乏和成長(zhǎng)經(jīng)歷，其對(duì)疾病的發(fā)生和轉(zhuǎn)歸無(wú)法進(jìn)行客觀真實(shí)的認(rèn)識(shí)和理解，進(jìn)而對(duì)生活重大事件（應(yīng)激事件）往往采取比較原始和幼稚的心理防御機(jī)制[15]。故而性格基礎(chǔ)的欠缺和防御方式的不成熟也是導(dǎo)致TRD的內(nèi)在因素之一。而2010年呂夢(mèng)涵[16]的一項(xiàng)研究提示難治性抑郁癥患者的與抑郁相關(guān)的MMPI（明尼蘇達(dá)多項(xiàng)人格檢查）臨床量表評(píng)分較非TRD患者顯著升高，這進(jìn)一步說(shuō)明抑郁人格可能是TRD的危險(xiǎn)因素之一，也表明抑郁人格促進(jìn)抑郁情緒的加重，防御機(jī)制不完善，自我中心，自私并且幼稚，對(duì)軀體狀況擔(dān)憂過(guò)度，進(jìn)而更容易在生活應(yīng)激事件的基礎(chǔ)上出現(xiàn)軀體化障礙，這種軀體化障礙往往伴有異常行為以及焦慮和強(qiáng)迫思維。因難治性抑郁癥患者有其獨(dú)特的人格特征，在臨床治療上應(yīng)加強(qiáng)心理行為干預(yù)，重視人格重塑療法。

3.3 社會(huì)支持系統(tǒng)的缺乏

對(duì)應(yīng)激反應(yīng)的緩沖得益于良好的社會(huì)支持系統(tǒng)，它同時(shí)促進(jìn)個(gè)人對(duì)負(fù)性生活事件的應(yīng)對(duì)策略，促進(jìn)個(gè)體與應(yīng)激環(huán)境的協(xié)調(diào)，保持良好心態(tài)利于疾病康復(fù)。Wade等[17]發(fā)現(xiàn)，社會(huì)支持度差，人際關(guān)系差明顯促進(jìn)抑郁癥的發(fā)生，人際交往困難是促進(jìn)抑郁癥慢性化的原因之一，而嚴(yán)重的社交問(wèn)題、較少的社會(huì)支持更易促進(jìn)TRD患者的應(yīng)激環(huán)境適應(yīng)障礙以及情緒障礙。彭江發(fā)[4]等人研究表明社會(huì)支持評(píng)定量表分的OR值明顯升高，說(shuō)明社會(huì)支持是難治性抑郁癥的高危因素之一，說(shuō)明社會(huì)支持性越差，尤其是需要社會(huì)支持時(shí)卻得不到社會(huì)支持的患者越容易發(fā)展成TRD。

4 展 望

綜上所述，難治性抑郁癥的危險(xiǎn)因素非常復(fù)雜，其生物、心理、社會(huì)多個(gè)方面，僅從單一因素進(jìn)行研究往往不能得到對(duì)整體現(xiàn)象的圓滿解釋，故多考慮TRD是多種因素共同作用的結(jié)果。目前關(guān)于難治性抑郁癥的危險(xiǎn)因素研究已經(jīng)取得了重大進(jìn)展，特別是對(duì)抑郁癥易感基因方面的研究對(duì)我們了解抑郁癥的病因提供了更多線索，但是在其細(xì)節(jié)方面需在多個(gè)水平上進(jìn)行更系統(tǒng)及詳細(xì)的論證。在社會(huì)心理因素方面的研究使臨床醫(yī)生在治療TRD時(shí)不僅僅考慮單一使用抗抑郁藥物，同時(shí)也注重對(duì)心理方面進(jìn)行干預(yù)，可以預(yù)期將來(lái)能夠發(fā)現(xiàn)更多與TRD關(guān)聯(lián)性更大、更多的危險(xiǎn)因素，使臨床醫(yī)生能夠針對(duì)這些危險(xiǎn)因素采取更多手段及方法治療抑郁患者，減輕患者痛苦、降低家人及社會(huì)負(fù)擔(dān)。

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A

ISSN.2095-8242.2017.066.13049.03

吳玲麗