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同濟大學附屬同濟醫(yī)院泌尿外科,上海 200065

夜尿癥研究與治療進展

錢多成(綜述),吳登龍(審校)

同濟大學附屬同濟醫(yī)院泌尿外科,上海200065

夜尿癥是一種非常普遍但常被忽視的疾病,發(fā)病率高；以往研究證明其與抑郁、睡眠障礙、情緒障礙、摔倒等有相關性。夜尿癥病理生理機制復雜，病因多樣,定義存有爭議,其臨床表現(xiàn)與夜間尿頻、遺尿癥、尿失禁癥狀相似,概念很容易混淆。單一藥物治療夜尿癥往往不能取得理想的效果,多種藥物聯(lián)合應用可能成為一種新的治療方向。本研究對夜尿的定義、病因學、鑒別診斷及治療的現(xiàn)狀和進展進行綜述。

夜尿癥; 下尿路癥狀; 睪酮; 診斷; 治療

根據(jù)國際尿控協(xié)會(ICS)的定義，夜尿癥是指患者迫于夜間尿意需要起床排尿1次或 1次以上,并且每次均中斷睡眠。夜尿量是指入睡后到第2天起床期間的總尿量,包括清晨起床第1次排尿量[1]。但是,ICS對夜尿癥的定義沒有考慮尿量等一些具體指標,過去WHO 和很多研究人員都以每晚≥2次排尿作為夜尿癥的診斷標準。目前,很多學者以>1 mL/min作為夜尿癥的標準[2]。

1 夜尿癥的流行病學

夜尿癥是臨床上較常見的疾病,有70%的中年人受影響,目前夜尿癥已經成為老年人常見的一種癥狀,同時也是泌尿外科的比較常見的疾病[3]。有研究表明,夜尿增多將會導致老年人死亡率增加[4],隨著夜尿癥患者增多,也引起了很多學者的重視。在過去,很多學者認為,夜尿癥是一種簡單的下尿路癥狀(LUTS),現(xiàn)研究表明,一般來說,夜尿癥隨著年齡的增長而變得越來越普遍,這是社會老齡化的特征性疾病,夜尿癥嚴重影響老年人身體健康和生活質量,與抑郁、認知功能障礙、情緒障礙、摔倒和骨折等密切相關,隨著現(xiàn)代社會生活質量的提高,夜尿癥對人類健康的影響越來越受重視。在芬蘭,研究人員發(fā)現(xiàn)在18～79歲的人群中,在夜間排尿>1次的人群中,男性與女性的比例分別為43%、37%,如果夜間排尿≥2次,男女比例為12%、13%[5-6]。研究發(fā)現(xiàn),夜尿癥會隨著年齡增長,發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢,最新研究顯示,每晚≥2次排尿的夜尿癥患者,在20～40歲人群中的發(fā)病率為2%～18%[7],70歲以上老年人中,夜尿癥的患病率超過60%[8]。

2 夜尿癥的病因及分類

2.1 多尿癥

多尿癥的定義為24 h產尿>2 500 mL,有些研究人員定義為尿量>40 mL/kg[9],多尿癥有夜間尿液增多和全天多尿,夜間多尿多見于夜間抗利尿激素分泌減少、心房利鈉肽分泌增加、充血性心力衰竭、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、腎病、高蛋白血癥、夜間煩渴及酗酒患者[10];全天多尿的常見病因為糖尿病、尿崩癥、習慣性煩渴、腎功能不全、高鈣血癥和尿鈣增多等疾病;但引起多尿癥最常見的原因有糖尿病、尿崩癥和原發(fā)性煩渴癥[11]。

2.2 夜間膀胱容量減少

夜間膀胱容量減少是指夜間排尿時膀胱容量小于膀胱容量。夜間排尿次數(shù)=夜間尿量/功能性膀胱容量-1,在臨床分為兩種類型:解剖性膀胱容量減少或者功能性夜間膀胱容量減少。兩種情況的條件均為夜間的尿量超出膀胱承載的最大容量,當夜間尿量大于膀胱容量過度活動、膀胱出口梗阻殘余尿量增多、膀胱過度敏感、膀胱占位、膀胱壁纖維化及外科術后膀胱功能障礙引起;抑郁、焦慮、激動劑的使用以及年齡相關的褪黑素不足誘發(fā)睡眠障礙[12]。

2.3 混合型夜尿癥

許多患者并不是表現(xiàn)為單一的夜尿增多或者膀胱有效容量減少,而表現(xiàn)為二者兼有的混合性夜癥。一項近期對850例膀胱過度活躍的患者的調查顯示,年輕人主要是由于夜間膀胱容量減少,老年人多與夜間多尿密切相關[13]。對194例患有夜尿癥調查顯示:由于夜間多尿引起的夜尿癥占7%,低夜間膀胱容量占57%,解剖性膀胱容量減少引起的多尿占23%,夜間多尿和低夜間膀胱容量混合性夜尿癥的比例達到36%[14]。

2.4 夜尿癥與睪酮

在男性中,下尿路癥狀(LUTS)是一種常見的男性疾病,會隨著前列腺體積的增加,癥狀更加明顯。50歲以后,LUTS的發(fā)病率隨之增加,據(jù)統(tǒng)計,隨著老齡化加重,男性總體發(fā)病率>50%。老年男性血清中睪酮水平逐漸下降,其降低與晚發(fā)性性腺功能減退癥(LOH)綜合征的癥狀有關[15]。LOH綜合征包括一系列臨床癥狀,其中包括性欲減少,肌無力,內臟脂肪增加,肥胖,骨質疏松癥,貧血和胰島素敏感性降低等[15-18]。最近的研究表明,睪酮缺乏也與LUTS發(fā)展有關[19]。多項研究認為,睪酮缺乏癥對整體睡眠質量有負面影響。這些發(fā)現(xiàn)表明睪丸激素與老年男性夜尿癥的發(fā)展具有直接或間接的關系。

3 夜尿癥的鑒別診斷

由于夜間多尿癥、夜間尿頻、夜間遺尿癥、尿失禁與夜尿癥癥狀相似,須注意鑒別。(1)夜尿癥與夜間多尿癥的鑒別:夜間多尿癥指夜間尿量占24 h尿量的比例升高。青年人夜間尿量≥24 h尿量的20%,中年人夜間尿量≥24 h尿量的20%～30%,老年人夜間尿量≥24 h尿量的3%。(2)夜尿癥與夜間尿頻的鑒別:夜間尿頻指夜間從以睡覺為目的的上床休息開始到醒來后起床為止這段時間內排尿次數(shù)增多。夜尿癥是在夜間睡眠中醒來排尿,排尿前后均為睡眠狀態(tài),不包含上床至入睡以及睡眠中醒來至起床這兩個時間段[20]。(3)夜尿癥與夜間遺尿癥的鑒別:夜間遺尿癥指年齡≥5歲的患者夜間睡眠中尿液非自主性漏出。夜間遺尿癥患者睡眠中不能意識到膀胱充盈憋脹感,而非自主性尿液漏出。夜尿癥患者睡眠中可以意識到膀胱充盈憋脹感,并從睡眠中醒來排尿。(4)夜尿癥與尿失禁的鑒別:尿失禁指尿液非自主的漏出,與睡眠無關。尿失禁常見有充盈性尿失禁和急迫性尿失禁。尿失禁患者可以感知膀胱充盈,從睡眠中醒來,但醒來后不能抑制尿液排出,出現(xiàn)尿液非自主的漏出。而夜尿癥患者醒來后可以控制尿液排出。

4 夜尿癥的治療

4.1 行為干預治療

調整日常飲食,減少飲用酒精和咖啡類飲料,睡前限制液體攝入;睡前穿長筒襪及下午提升腿部可減少水腫,加強鍛煉,增強體質。膀胱過度活動癥(OAB)患者加強膀胱功能訓練,逐漸減少排尿次數(shù),加強盆底功能鍛煉,增強盆底肌收縮力;睡前排尿;尿流率低、殘余尿量增多的患者,建議睡覺前排尿采用2次或多次排尿法盡可能排空尿液,減少殘余尿量;重癥患者常需聯(lián)合藥物治療。Soda等[21]研究發(fā)現(xiàn),鍛煉身體與夜尿癥負相關,在男性中,每周活動≥1 h,夜尿癥的發(fā)生率減少13%,重度夜尿癥的發(fā)生率減少34%,Hashim等[22]研究發(fā)現(xiàn),行為治療下超過50%的患者夜尿癥狀改善。而OAB患者液體攝入量減少25%,夜尿癥患者夜尿次數(shù)減少,限制前后依次為1.4次和1.3次(P<0.05),當液體攝入量減少32%時,夜尿癥的發(fā)生由2.3次/晚減少至1.8次/晚[23],行為干預聯(lián)合特拉唑嗪、扎來普隆治療,平均夜尿次數(shù)由2.6次/晚減少至1.9次[24]。

4.2 藥物治療

BPH是夜尿癥最常見的病因,治療BPH常見藥物有 α-受體阻滯劑、5α-還原酶抑制劑、磷酸二酯酶抑制劑和植物制劑等。文獻報道,藥物治療后BPH平均改善為9.5%～33%,但藥物干預組和安慰劑組夜間排尿次數(shù)改變僅差0.2次[24]。多沙唑嗪、非那雄胺聯(lián)合治療,治療組較安慰劑組夜間排尿次數(shù)明顯減少,但與多沙唑嗪單藥治療相比,聯(lián)合用藥并未出現(xiàn)協(xié)同效應[25],α-受體阻滯劑聯(lián)合磷酸二酯酶抑制劑同樣未發(fā)現(xiàn)協(xié)同效應[26]。Kawahara等[27]聯(lián)合催眠藥雷美替胺和 α1-受體阻滯劑治療的夜尿癥伴BPH中發(fā)現(xiàn),雷美替胺聯(lián)合 α1-受體阻滯劑治療4周,IPSS夜尿癥得分由2.88減小到2.41,OABSS夜尿癥得分2.63減少到2.13 。Shin等[28]報道氯索洛芬、α-受體阻滯劑及5α-還原酶抑制劑聯(lián)合治療夜尿癥伴BPH患者較α-受體阻滯劑聯(lián)合5α-還原酶抑制劑治療效果顯著,治療3個月后兩組夜尿發(fā)生次數(shù)較基線及夜尿減少次數(shù)之間均存在顯著性差異。其他研究發(fā)現(xiàn),鎮(zhèn)靜催眠藥奧沙西泮可以使夜尿發(fā)生次數(shù)減少63%[29]。

4.3 去氨加壓素的治療

抗利尿激素是一種人類合成類似物,醋酸去氨加壓素自1974年上市以來就開始在治療尿崩癥和夜尿癥中被廣泛應用。大量的臨床研究已證明醋酸加壓素在治療夜尿癥中療效顯著[30]?？估蚣に啬苷{節(jié)人體內液體總量和滲透平衡。血漿滲透壓的升高會刺激腦下垂體分泌精氨酸抗利尿激素,從而促進腎重吸收水分,減少尿量。去氨加壓素可以模擬精氨酸抗利尿激素與腎遠端集合小管上V2受體結合,濃縮尿液,降低總尿量[31]。而去氨加壓素比生理性精氨酸加壓素作用更強。針對不同年齡、不同性別患者的長期和短期研究已經證實去氨加壓素在治療夜尿癥中的功效[31-32]。研究發(fā)現(xiàn)與安慰劑對比,去氨加壓素能顯著減少夜間尿量,減少夜尿次數(shù),提高患者生活質量。但值得注意的是,該藥也存在腹痛、頭痛、失眠和低鈉血癥等多種不良反應。其中低鈉血癥是藥物相關的唯一嚴重并發(fā)癥,低鈉血癥的風險隨著年齡的增加而增大[33],多數(shù)發(fā)生在65歲以上老年人。存在低鈉血癥的65歲以上的高齡患者,應避免使用去氨加壓素[34]。

4.4 抗毒蕈堿劑

抗毒蕈堿劑是一類被廣泛應用于治療膀胱過度活動癥(OAB)的藥物。包括酒石酸托特羅定、琥珀索利那新等。乙酰膽堿通過與毒蕈堿受體結合介導膀胱收縮和排尿,抗毒蕈堿劑可直接通過與毒蕈堿受體結合抑制逼尿肌收縮從而緩解尿頻。研究表明,抗毒蕈堿劑還可能通過抑制傳人神經發(fā)揮作用,從而緩解尿急癥[35-36]。毒蕈堿受體在人體內分布廣泛,全身用藥可能引起便秘、口干、頭痛和頭暈等不良反應,發(fā)生率<10%[37]。在臨床應用中發(fā)現(xiàn)抗毒蕈堿劑可以通過抑制膀胱不穩(wěn)定收縮,降低膀胱敏感性,增加功能膀胱容量,適用于夜間膀胱容量縮小的患者。目前有關于抗毒蕈堿在治療夜尿癥中療效的理論基礎還較少,需要進一步驗證。

4.5 睪酮替代治療

睪酮替代療法(TRT)是目前比較熱的新技術,一項在509例年齡40歲至79歲男子的研究發(fā)現(xiàn)，血清睪酮激素水平與夜尿癥顯著相關,而上四分位數(shù)血清睪酮水平的男性為44%,在最低四分位數(shù)中,發(fā)生夜尿的風險降低[38],另一項涉及2 180例患者的研究表明,每當晚上患者醒來時,睪酮激素下降0.142 μg / L,特別是夜尿多尿的患者,均伴有血清睪酮的下降[39],Kim等[40]指出,血清總睪酮水平可能對下尿路癥狀的發(fā)展有一定作用,并表明它們在患有4次或更多次患者中夜尿水平顯著降低,在一組632例患者中,患者平均總睪酮激素水平為(2.21±0.51) μg/mL,夜尿癥患病率較高[41],經過TURP手術，睪酮水平較低的患者中也經常觀察到夜尿癥狀[42]。血清睪酮水平降低,男性夜尿癥狀明顯增加,經過12周的去氨加壓素治療,可明顯改善低睪酮水平。睡眠障礙是夜尿發(fā)生的一個重要原因,最近的研究表明內源性睪酮激素產生依賴于睡前3小時不間斷的深度睡眠,并且各種睡眠障礙,包括異常睡眠質量和持續(xù)時間,晝夜節(jié)律紊亂,睡眠呼吸暫停綜合征(SAS)均可降低睪酮水平[43-44]。最近的一項隨機臨床試驗發(fā)現(xiàn)TRT改善男性夜尿癥,睡眠狀況和生活質量[45]。Yassin等[46]報道,TRT可以改善夜尿癥患者的IPSS評分,殘余尿和膀胱壁厚度,并且TRT中斷導致這些臨床狀況惡化。基于壓力流動研究,TRT被發(fā)現(xiàn)有助于前列腺體積的顯著增加和改善,在IPSS評分中,并且顯著增加最大膀胱容量和依從性,改善儲尿癥狀。

5 結論

夜尿癥近年來一直備受關注,嚴重影響身體健康和生活質量,目前定義存在一定爭議,缺少量化指標,缺乏統(tǒng)一規(guī)范,給相關研究人員帶來極大困擾。夜尿癥不是一種單一的疾病,而是多因素導致的一大類年齡相關性疾病,隨著現(xiàn)代社會的發(fā)展和老齡化社會的到來,夜尿癥逐漸引起醫(yī)務人員及患者的重視,夜間多尿、全天多尿、膀胱容量減少和睡眠障礙是主要原因。詳細詢問病史、體格檢查和輔助檢查,記錄72 h排尿日記,全面評估病情是診斷夜尿癥的基本流程。由于夜尿癥病情復雜,單一藥物的治療往往不能取得理想的效果,常需個體化、聯(lián)合用藥。使用去氨加壓素、利尿劑等夜尿癥狀明顯緩解。目前夜尿癥對聯(lián)合治療的研究較少,TRT治療是一種最新方法,還沒有被推廣,隨著研究的深入,必將成為一種新的治療方法。

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Advancesonresearchandtreatmentofnocturia

QIANDuocheng,WUDenglong

DepartmentofUrology,TongjiHospitalAffiliatedtoTongjiUniversity,Shanghai200065,China

Nocturia is a very common but often overlooked disease,with a high morbidity.Previous studies have shown a correlation with depression,sleep disorder,mood disorder,and fall.The pathophysiological mechanism of nocturia is diverse and the definition is controversial.Its clinical manifestations are similar to nocturnal urination,enuresis,and urinary incontinence.The treatment for nocturia using a single medicine often fails to achieve desired effects,whereas combinations of drugs may be a new direction.This article reviewed the definition,etiology,differential diagnosis,and treatment of nocturia.

Nocturia; Symptom of lower urinary tract; Testosterone; Diagnosis; Treatment

R656

A

2095-378X(2017)03-0198-05

2017-07-04)

錢多成(1989—),男,碩士研究生,從事泌尿外科

吳登龍,電子信箱:wudenglong@163.com

10.3969/j.issn.2095-378X.2017.03.015