路蔚

癲癇猝死的研究進(jìn)展

路蔚

癲癇猝死是癲癇患者突然發(fā)生的、意外的、有或無目擊者、非外傷或溺水所致的死亡，伴或不伴癲癇發(fā)作，必須排除癲癇持續(xù)狀態(tài)，尸檢未發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)性或中毒性致死因素[1]。近年來有關(guān)癲癇猝死的研究已引起越來越多的關(guān)注，但其發(fā)病機(jī)制仍不明確?，F(xiàn)對(duì)癲癇猝死的危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制、預(yù)防措施作一綜述。

1 癲癇猝死的發(fā)生率

癲癇患者的死亡率比普通人群高2～3倍，這種過高的死亡率部分與癲癇潛在的病因有關(guān)，部分是癲癇發(fā)作本身的結(jié)果[2]。對(duì)于慢性難治性癲癇患者，癲癇猝死是死亡的主要原因，占所有死因的10%～50%[3]。在一項(xiàng)對(duì)癲癇患兒早期發(fā)病死亡狀況的研究[4]中發(fā)現(xiàn)，患者在40年內(nèi)突然死亡的風(fēng)險(xiǎn)是7%，癲癇猝死占所有死因的 38%，而且?guī)缀醵及l(fā)生在成年后。各文獻(xiàn)報(bào)道的癲癇猝死的發(fā)生率有所不同，主要是因?yàn)檠芯康姆椒?、?duì)象、癲癇猝死的診斷標(biāo)準(zhǔn)及如何確定死因等方面存在差異所致。癲癇猝死在普通癲癇患者中的年發(fā)生率為0.09%～0.23%，患有嚴(yán)重癲癇的患者癲癇猝死的發(fā)生率會(huì)增加；在慢性難治性癲癇患者中癲癇猝死年發(fā)生率為0.11%～0.59%；在準(zhǔn)備接受手術(shù)治療或手術(shù)后仍有癲癇發(fā)作的患者中癲癇猝死年發(fā)生率最高，為0.63%～0.93%[3]。

2 癲癇猝死的危險(xiǎn)因素

2.1 年齡 任何年齡均可發(fā)生癲癇猝死，從8個(gè)月至83歲均有報(bào)道。研究[5]認(rèn)為癲癇猝死的平均年齡是25～39歲，20～40歲是癲癇猝死的高峰期。青少年癲癇患者(20～40歲)突然死亡的可能性是普通人的24倍[6]。發(fā)病年齡早也是癲癇猝死的高危因素，16歲以前發(fā)病的癲癇猝死風(fēng)險(xiǎn)是16～60歲發(fā)病者的1.72倍[7]。

2.2 癲癇發(fā)作 癲癇發(fā)作類型及頻率與癲癇猝死關(guān)系密切，頻繁的全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作(GTCS)是癲癇猝死的最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。GTCS頻繁發(fā)作，>3次/年的風(fēng)險(xiǎn)是0次/年的15.46倍。癲癇病史越長，癲癇猝死的危險(xiǎn)性越大。病史>15年的癲癇猝死風(fēng)險(xiǎn)是病史≤5年的1.95倍[7]。Lamberts 等[8]發(fā)現(xiàn)癲癇猝死患者較非死亡者在夜間更易出現(xiàn)癲癇發(fā)作，認(rèn)為夜間癲癇發(fā)作是癲癇猝死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.3 抗癲癇藥物 Hesdorffer等[7]曾報(bào)道多藥物聯(lián)合治療的風(fēng)險(xiǎn)大于單藥物治療，不用藥物治療的患者癲癇猝死的風(fēng)險(xiǎn)大于單藥物治療。拉莫三嗪可增加癲癇猝死的風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制可能是拉莫三嗪療效欠佳或者是拉莫三嗪通過抑制延遲整流鉀電流而導(dǎo)致心律失常。但Hesdorffer等[9]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，如果校正GTCS頻率后，聯(lián)合用藥及拉莫三嗪的使用均不增加癲癇猝死風(fēng)險(xiǎn)。而且癲癇單藥治療與有效劑量的多藥治療均能降低癲癇猝死的風(fēng)險(xiǎn)[10]。

2.4 俯臥位 最近有研究[11]表明，俯臥位可能是癲癇猝死的危險(xiǎn)因素之一。該研究納入描述了癲癇猝死患者死亡時(shí)體位的病例253例，其中 73.3% 的患者死亡時(shí)處于俯臥位，通過隨機(jī)效應(yīng)模型分析發(fā)現(xiàn)，與非俯臥位相比，俯臥位與癲癇猝死關(guān)系顯著。

3 癲癇猝死的發(fā)生機(jī)制

目前癲癇猝死的發(fā)病機(jī)制并不完全清楚，可能的機(jī)制包括癲癇發(fā)作相關(guān)的呼吸抑制、心律失常、自主神經(jīng)功能抑制等方面。

3.1 心功能障礙 癲癇發(fā)作能引起各種心臟異常，例如QT間期延長、心動(dòng)過速、心動(dòng)過緩和尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速。電解質(zhì)和血液pH值的改變以及兒茶酚胺的釋放改變了心臟興奮性可能導(dǎo)致心律失常[12]。Opherk等[13]研究發(fā)現(xiàn)，99%的癲癇發(fā)作會(huì)導(dǎo)致心率增快。Leutmezer等[14]的研究也發(fā)現(xiàn)心動(dòng)過速會(huì)出現(xiàn)在86.9%的癲癇發(fā)作中。癲癇發(fā)作導(dǎo)致的心動(dòng)過緩是罕見的。Leutmezer等[14]發(fā)現(xiàn)僅有1.4%的癇性發(fā)作中會(huì)出現(xiàn)心動(dòng)過緩。發(fā)作期的心臟停博更是極罕見。心臟停博是癲癇猝死的一個(gè)發(fā)病機(jī)制或者至少是一部分癲癇猝死的發(fā)病機(jī)制。心臟復(fù)極異常例如QT間期延長在癇性發(fā)作中是很常見的，QT間期延長可導(dǎo)致癲癇猝死的發(fā)生[15]。

3.2 呼吸抑制 癲癇發(fā)作期的呼吸抑制很常見且很嚴(yán)重，會(huì)出現(xiàn)低氧血癥，繼而導(dǎo)致自主神經(jīng)功能障礙及致死性的心律失常，從而導(dǎo)致癲癇猝死的發(fā)生。Bateman等[16]在一項(xiàng)研究中分析了56例癲癇患者的304次癇性發(fā)作發(fā)現(xiàn)，有101次(33.2%)癇性發(fā)作時(shí)血氧飽和度<90%，31次 (10.2%)癇性發(fā)作時(shí)血氧飽和度<80%，11次(3.6%)癇性發(fā)作時(shí)血氧飽和度<70%。

3.3 自主神經(jīng)功能障礙 癲癇發(fā)作期可出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙，與癲癇猝死密切相關(guān)。自主神經(jīng)調(diào)節(jié)心血管及呼吸功能，對(duì)心功能的影響可以通過心率變異性來評(píng)估。心率變異性的降低可以增加猝死的風(fēng)險(xiǎn)。而慢性癲癇患者有發(fā)作間期的心率變異性減低，可能導(dǎo)致癲癇猝死的發(fā)生率增加[17]。

3.4 遺傳易感性 遺傳性疾病如結(jié)節(jié)性硬化癥和 Dravet 綜合征含有導(dǎo)致難治性癲癇和頻繁癇性發(fā)作的基因突變，會(huì)使癲癇猝死率升高。然而，尚不清楚這些基因突變是因?yàn)閷?dǎo)致頻繁的癇性發(fā)作增加了癲癇猝死的可能性，還是因這些突變導(dǎo)致對(duì)癲癇發(fā)作的心肺功能反應(yīng)發(fā)生改變[5]。

3.5 細(xì)胞機(jī)制 位于延髓中縫的5-羥色胺能神經(jīng)元作為中樞化學(xué)感受器能調(diào)節(jié)血液CO2分壓和pH值，并且能刺激呼吸[18]。5-羥色胺能神經(jīng)元功能障礙可能與癲癇猝死的發(fā)生有關(guān)[19]。有研究[20]表明5-羥色胺能神經(jīng)元能提高癲癇閾值而且能降低癲癇相關(guān)的死亡率。腺苷可以抑制神經(jīng)元的活動(dòng)，腺苷A1受體的激活具有抗驚厥作用。在癇性發(fā)作期腦中的腺苷水平升高能抑制癇性發(fā)作，而腦干中腺苷受體的激活也會(huì)誘發(fā)嚴(yán)重的呼吸抑制。這可能是因?yàn)樵诎B性發(fā)作后細(xì)胞外腺苷增加導(dǎo)致通氣不足、呼吸暫停及心律失常所致[15]。Shen等[21]認(rèn)為腺苷與癲癇發(fā)作引起的死亡有直接關(guān)系。

4 癲癇猝死的預(yù)防

目前尚沒有確切的干預(yù)措施來預(yù)防癲癇猝死的發(fā)生。結(jié)合癲癇猝死的已知發(fā)病機(jī)制及危險(xiǎn)因素采取以下措施可能會(huì)預(yù)防或者降低癲癇猝死的風(fēng)險(xiǎn)。

4.1 控制癲癇發(fā)作 癲癇猝死常常是由于GTCS而觸發(fā)的，頻繁的GTCS是癲癇猝死最重要的危險(xiǎn)因素，因此控制癲癇發(fā)作可能是預(yù)防癲癇猝死的最直接的方式。對(duì)于大多數(shù)患者抗癲癇藥物可以降低癲癇猝死的風(fēng)險(xiǎn)。與沒有治療的癲癇患者相比，單藥治療能明顯降低癲癇猝死的風(fēng)險(xiǎn)[9]。Ryvlin等[22]發(fā)現(xiàn)在難治性癲癇患者中添加抗癲癇藥物與添加安慰劑相比，服用有效劑量的抗癲癇藥物或可使確定或可疑癲癇猝死的發(fā)生率降低7倍余，說明有效劑量的多藥治療能降低癲癇猝死的風(fēng)險(xiǎn)。

4.2 手術(shù)治療 對(duì)于難治性癲癇患者，手術(shù)治療比單純藥物治療能更好的控制其癲癇發(fā)作[23]。如果手術(shù)后無癲癇發(fā)作，癲癇猝死的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯降低[24]。手術(shù)治療通過減少癲癇發(fā)作次數(shù)或其他機(jī)制可能會(huì)降低癲癇猝死的風(fēng)險(xiǎn)。Seymour 等[25]分析了306例行顳葉切除的癲癇患者的死亡率發(fā)現(xiàn)，患者猝死的風(fēng)險(xiǎn)降低。需要進(jìn)一步研究其他的癲癇手術(shù)例如顳葉以外的腦皮質(zhì)切除術(shù)、大腦半球切除術(shù)以及胼胝體切開術(shù)是否能降低癲癇猝死的風(fēng)險(xiǎn)。

4.3 預(yù)防心臟功能改變 預(yù)防與自主神經(jīng)功能障礙相關(guān)的緩慢性心律失常、心臟停博以及快速性心律失?？赡軙?huì)避免死亡。心臟停博是癲癇猝死的潛在因素，對(duì)此類患者安裝心臟起搏器可能預(yù)防癲癇猝死。對(duì)于有室性快速型心律失常的癲癇患者植入心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器可能是有益的，但是否能預(yù)防癲癇猝死尚不明確。

4.4 預(yù)防呼吸抑制 預(yù)防或減少呼吸停止、通氣不足以及氧飽和度降低可以阻止繼發(fā)的自主反應(yīng)，心臟異常和死亡。Faingold等[26]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已證實(shí)氟西汀可以預(yù)防呼吸抑制的發(fā)生。Bateman等[27]研究了選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑治療與血氧飽和度之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)選擇性5-羥色胺抑制劑可以減輕癲癇發(fā)作期的低氧血癥，但其是否能預(yù)防癲癇猝死的發(fā)生還需要進(jìn)一步的研究。

4.5 夜間監(jiān)護(hù) 夜間監(jiān)護(hù)可以減少癲癇猝死的發(fā)生。有些患者在癲癇發(fā)作后早期階段將其從俯臥恢復(fù)至安全體位就可以逆轉(zhuǎn)呼吸困難[28]。有研究[29]認(rèn)為呼吸心跳驟停多發(fā)生在癲癇發(fā)作后1～3 min內(nèi)，如在此時(shí)間內(nèi)給予有效的心肺復(fù)蘇，可降低癲癇猝死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，就強(qiáng)調(diào)了監(jiān)護(hù)人及早發(fā)現(xiàn)異常，及時(shí)給予干預(yù)的重要性。

4.6 患者教育 醫(yī)生應(yīng)告知患者避免癲癇的誘發(fā)因素，比如睡眠不足、飲酒、服用降低癲癇發(fā)作閾值的藥物，突然更換抗癲癇藥物等，養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣，按時(shí)服用藥物。對(duì)于是否以及何時(shí)告知患者及家屬癲癇猝死的風(fēng)險(xiǎn)仍沒有統(tǒng)一的意見。普遍觀點(diǎn)認(rèn)為告知猝死風(fēng)險(xiǎn)會(huì)提高患者治療的依從性，但也有研究[17]認(rèn)為告知會(huì)導(dǎo)致焦慮及增加壓力。對(duì)于發(fā)作控制欠佳的高?；颊呒凹覍賾?yīng)提供癲癇猝死教育，以提高他們的重視及警覺。對(duì)于高危患者，應(yīng)建立家庭癲癇發(fā)作預(yù)警裝置，指導(dǎo)家庭血氧飽和度和脈搏監(jiān)測，培訓(xùn)應(yīng)急處理方法。

4.7 迷走神經(jīng)刺激術(shù) 迷走神經(jīng)刺激術(shù)可以減少藥物難治性癲癇患者的發(fā)作頻率。有研究[30]認(rèn)為迷走神經(jīng)刺激術(shù)可以降低癲癇患者意外猝死的發(fā)生率。但在另一項(xiàng)可以與之對(duì)比的研究[31]中，這一點(diǎn)并未得到證實(shí)。因此，迷走神經(jīng)刺激術(shù)是否能預(yù)防癲癇猝死還有待進(jìn)一步研究。

癲癇猝死的確切病理生理機(jī)制尚不明確，發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，應(yīng)進(jìn)一步探討其發(fā)生機(jī)制及其危險(xiǎn)因素，制定高危人群的判定標(biāo)準(zhǔn)，采取更好的預(yù)防措施，減少其發(fā)生率。

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