臧艷靜，馮姍姍，張宸豪

·學(xué)術(shù)交流·

“雞尾酒療法”治療帕金森病癡呆療效觀察

臧艷靜，馮姍姍，張宸豪

目的 觀察雞尾酒療法治療帕金森病癡呆(PDD)的療效和安全性。方法 60例PDD患者隨機(jī)分為治療組(30例)和對照組(30例)。對照組口服多奈哌齊10 mg、1次/d。治療組在此基礎(chǔ)上加用丁苯酞0.2 g口服，3次/d；奧拉西坦0.8 g口服，3次/d；銀杏葉片2片口服，3次/d，療程6個月。分別于治療前和治療3、6個月時，采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)、Blessed-Roth癡呆量表、癡呆嚴(yán)重程度臨床評定量表(WMS)評分評定，并監(jiān)測不良反應(yīng)。結(jié)果 治療組和對照組治療前MoCA評分、Blessed-Roth評分及WMS評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療組和對照組治療6個月時MoCA評分、WMS評分均顯著高于治療前及治療3個月, Blessed-Roth評分顯著低于于治療前及治療3個月(P<0.05～0.01)。與對照組比較，治療組治療6個月時MoCA評分、WMS評分顯著升高，Blessed-Roth評分顯著降低(P<0.05～0.01)。治療組(16.67%)和對照組(13.33%)治療后肝功能異常率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 雞尾酒療法治療PDD療效優(yōu)于傳統(tǒng)療法，且安全性高。

帕金森病癡呆；雞尾酒療法；丁苯酞；奧拉西坦；療效

帕金森病癡呆(PDD)是帕金森病(PD)在發(fā)展過程中，尤其到疾病晚期合并的癡呆表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。而丁苯酞具有保護(hù)線粒體、改善腦能量代謝、改善微循環(huán)和血流量，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡等作用[1-4]。奧拉西坦可促進(jìn)磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，促進(jìn)腦代謝，改善記憶與智能障礙[5-6]。研究[7-10]發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物(EGb761)可緩解PD大鼠的癥狀，改善癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶能力，在6個月內(nèi)持續(xù)改善PD合并輕度認(rèn)知功能障礙(PD-MCI)患者的認(rèn)知功能。因此本研究采用雞尾酒療法——丁苯酞、奧拉西坦、銀杏葉片等聯(lián)合治療PDD患者，觀察療效。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2010年1月～2015年6月在我院門診就診的PDD患者60例，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組和對照組。(1)治療組：30例，男16例，女14例；年齡60～81歲，平均(68.8±8.7)歲；病程0.5～3.2年，平均(1.9±0.9)年。大學(xué)3例，中學(xué)22例，小學(xué)5例；教師1例，醫(yī)生1例，公務(wù)員3例，司機(jī)2例，記者0例，售貨員1例，公司經(jīng)理1例，運(yùn)動員1例，工人17例，廚師1例，農(nóng)民2例。飲酒史21例，吸煙史18例。(2)對照組：30例，男16例，女14例；年齡61～80歲，平均(67.9±9.5)歲；病程0.6～3.1年，平均(1.8±0.8)年。大學(xué)2例，中學(xué)23例，小學(xué)5例；教師1例，醫(yī)生0例，公務(wù)員2例，司機(jī)2例，記者1例，售貨員1例，公司經(jīng)理2例，運(yùn)動員1例，工人16例，廚師2例，農(nóng)民2例。飲酒史20例，吸煙史19例。兩組患者年齡、病程等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。PDD診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]：(1)PD診斷主要依據(jù)中老年發(fā)病，緩慢進(jìn)展，必備運(yùn)動遲緩及至少具備靜止性震顫、肌強(qiáng)直或姿勢步態(tài)障礙中的一項(xiàng)，結(jié)合對左旋多巴治療敏感；(2)癡呆于PD運(yùn)動障礙發(fā)生1年后出現(xiàn)，采用《美國精神障礙診斷統(tǒng)計(jì)手冊(第四版)》(DSM-Ⅳ)標(biāo)準(zhǔn)；對癡呆的認(rèn)知評估領(lǐng)域應(yīng)包括定向力、記憶功能、言語功能、應(yīng)用功能、注意力、知覺(視、聽、感知)和執(zhí)行功能七個領(lǐng)域。排除路易體癡呆或Alzheimer’s病；(3)排除帕金森綜合征。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他原因的癡呆；(2)意識障礙、精神疾病、代謝疾病史；(3)使用干擾評價的其他藥物，如石杉堿甲、美金剛、吡拉西坦；(4)對芹菜過敏及奧拉西坦、銀杏葉過敏者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意，患者家屬知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組均采用一般治療，包括口服多巴絲肼，調(diào)控血壓、血糖、血脂，抗感染等及對癥處理。對照組加用鹽酸多奈哌齊[衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20050978]5 mg/d，1次/d，口服2周后增加為10 mg/d；療程6個月。治療組予以雞尾酒療法：鹽酸多奈哌齊5 mg/d、1次/d，口服2周后增加為10 mg/d；丁苯酞軟膠囊(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，批號：H20050299)0.2 g，餐前口服，3次/d；奧拉西坦(湖南健朗藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號：H20030037)0.8 g口服，3次/d；銀杏葉片(博福-益普生工業(yè)公司H20030122)2片口服，3次/d；療程6個月。

1.2.2 認(rèn)知情況的評價 分別于治療前和治療第3、6個月時，應(yīng)用蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)評定患者的認(rèn)知功能[12]，癡呆嚴(yán)重程度臨床評定量表(WMS)評價患者癡呆的嚴(yán)重程度，Blessed-Roth癡呆量表用于評價患者的基本生活習(xí)慣、日常生活能力及個性改變?nèi)齻€方面。

1.2.3 不良反應(yīng)的觀察 觀察治療過程中有無不良反應(yīng)，并于治療前和治療后3、6個月時采取患者空腹靜脈血4 ml，抗氧化法檢測血尿素氮、肌酐、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平。如有異常，對癥處理。

2 結(jié) 果

2.1 治療組和對照組治療前后MoCA評分的比較 見表1。治療組和對照組治療前MoCA評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.452，P>0.05)。治療組和對照組治療6個月時MoCA評分均顯著高于治療前及治療3個月(F=5.047，P<0.01；F=2.943，P<0.05)。與對照組比較，治療組治療6個月時MoCA評分顯著升高(F=4.462，P<0.01)。

表1 治療組和對照組治療前后MoCA評分的比較(x±s)組別 例數(shù)治療前治療3個月治療6個月治療組3016.19±2.14**17.28±2.49**19.53±2.06△對照組3016.37±2.61*16.81±2.17*18.08±2.35 注:與治療6個月比較*P<0.05,**P<0.01;與對照組比較△P<0.01

2.2 治療組和對照組治療前后Blessed-Roth評分的比較 見表2。治療組和對照組治療前Blessed-Roth評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.199，P>0.05)。治療組和對照組治療6個月時Blessed-Roth評分均顯著低于治療前及治療3個月(F=4.703，P<0.01；F=2.916，P<0.05)。與對照組比較，治療組治療6個月時Blessed-Roth評分顯著降低(F=3.358，P<0.05)。

表2 治療組和對照組治療前后Blessed-Roth評分的比較(x±s)組別 例數(shù)治療前治療3個月治療6個月治療組3010.19±2.30**9.26±3.19**7.85±2.16△對照組3010.27±2.54*9.81±2.27*8.96±2.25 注:與治療6個月比較*P<0.05,**P<0.01;與對照組比較△P<0.05

2.3 治療組和對照組治療前后WMS評分的比較 見表3。治療組和對照組治療前WMS評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.351，P>0.05)。治療組和對照組治療6個月時WMS評分均顯著高于治療前及治療3個月(F=5.129，P<0.01；F=2.874，P<0.05)。與對照組比較，治療組治療6個月時WMS評分顯著升高(F=3.865，P<0.01)。

表3 治療組和對照組治療前后WMS評分的比較(x±s)組別 例數(shù)治療前治療3個月治療6個月治療組3062.19±12.24**64.33±12.09**68.15±14.23△對照組3061.87±12.75*63.05±13.28*64.91±13.76 注:與治療6個月比較*P<0.05,**P<0.01;與對照組比較△P<0.01

2.4 藥物安全性評價 治療前兩組各有1例肝功能異常。治療過程中兩組患者生命體征穩(wěn)定，無消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、腎功能、過敏性等不良反應(yīng)。至療程結(jié)束，治療組ALT升高4例，AST升高1例，均在80 U/L以內(nèi)；對照組ALT升高2例，AST升高2例，均在80U/L以內(nèi)。兩組患者予以保肝治療后均恢復(fù)正常。肝功能異常率治療組(16.67%)和對照組(13.33%)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

PD屬于一種常見的CNS變性疾病，一般晚期會出現(xiàn)不同程度的癡呆現(xiàn)象——PDD，嚴(yán)重影響患者的認(rèn)知功能及生活自理能力，顯著降低患者的生活質(zhì)量，增加社會、家庭的負(fù)擔(dān)。本研究采用雞尾酒療法——丁苯酞、奧拉西坦、銀杏葉片等聯(lián)合治療PDD患者，觀察療效。

研究[13-16]表明，PD認(rèn)知功能障礙與腦組織灌流量降低、膽堿能破壞、腦代謝率降低、腦組織結(jié)構(gòu)受損、興奮性氨基酸毒性、氧化應(yīng)激等有關(guān)。多種研究[1-4]證明，丁苯酞可以通過多個環(huán)節(jié)阻斷腦缺血引起的病理生理發(fā)展過程，增加缺血區(qū)毛細(xì)血管數(shù)量，重構(gòu)缺血區(qū)微循環(huán)，改善缺血區(qū)腦灌注；縮小梗死面積，減輕神經(jīng)功能損傷程度；保護(hù)線粒體從而改善腦缺血后能量代謝；降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，提高抗氧化酶活性；抑制谷氨酸釋放、自由基生成、細(xì)胞凋亡等機(jī)制而發(fā)揮作用。奧拉西坦為促智藥，通過促進(jìn)磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，促進(jìn)腦代謝；其能透過血-腦屏障對特異中樞神經(jīng)通路進(jìn)行刺激，提高大腦中ATP/ADP的比值，使大腦中蛋白質(zhì)和核酸的合成增加，改善記憶與智能障礙癥患者的記憶和學(xué)習(xí)功能[5-6]。EGb761可改善癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶能力，改善PD-MCI患者認(rèn)知功能，促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)因子分泌，加速神經(jīng)元修復(fù)和增殖，防止神經(jīng)元損傷，銀杏葉提取物具有清除自由基和過氧化脂質(zhì)、對抗興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、拮抗血小板活化因子等多種藥理活性[7-9,17]。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療組和對照組治療前MoCA評分及WMS評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.452，P>0.05)。治療組和對照組治療6個月時MoCA評分及WMS評分均顯著高于治療前及治療3個月(F=5.047，P<0.01；F=2.943，P<0.05)。與對照組比較，治療組治療6個月時MoCA評分及WMS評分顯著升高(F=4.462，P<0.01)。說明隨著治療時間延長，PDD患者的認(rèn)知功能改善,癡呆程度有所減輕，且療效好于傳統(tǒng)治療方法。本研究顯示，治療組和對照組治療前Blessed-Roth評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.199，P>0.05)。治療組和對照組治療6個月時Blessed-Roth評分均顯著低于治療前及治療3個月(F=4.703，P<0.01；F=2.916，P<0.05)。與對照組比較，治療組治療6個月時Blessed-Roth評分顯著降低(F=3.358，P<0.05)。說明隨著雞尾酒療法治療時間延長，PDD患者的日常生活能力提高，療效優(yōu)于傳統(tǒng)療法。這可能與丁苯酞、奧拉西坦、銀杏葉改善腦微循環(huán)，提高大腦組織對葡萄糖、氧的利用，促進(jìn)ATP的合成，提高腦細(xì)胞能量代謝、抗氧化應(yīng)激、保護(hù)神經(jīng)元，增強(qiáng)患者的學(xué)習(xí)與記憶功能等有關(guān)。

研究[15-16]發(fā)現(xiàn)，線粒體功能障礙在PD發(fā)病機(jī)制中起著核心作用，線粒體功能損害，導(dǎo)致細(xì)胞損傷、老化和神經(jīng)退行性疾病。研究[3-4]發(fā)現(xiàn)，丁苯酞通過抑制谷氨酸釋放，降低細(xì)胞內(nèi)鈣超載，抑制自由基釋放，改善腦微循環(huán)、提高腦細(xì)胞能量代謝、抗氧化應(yīng)激等治療血管性癡呆。奧拉西坦通過促進(jìn)合成ATP，促進(jìn)乙酰膽堿釋放等，增強(qiáng)患者的學(xué)習(xí)與記憶功能而治療血管性癡呆[5-6]。EGb761主要成份為總黃酮苷及銀杏內(nèi)酯，通過加強(qiáng)腦組織供氧、保護(hù)神經(jīng)元ATP酶活性、消除自由基、防止過氧化物蓄積、保護(hù)多巴胺神經(jīng)元等作用治療PD認(rèn)知障礙[8-10,17]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療組(16.67%)和對照組(13.33%)肝功能異常率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明雞尾酒療法安全性相對較高，未明顯增加不良反應(yīng)率。綜上所述，雞尾酒療法治療PDD有助于改善患者病情、提高患者生活質(zhì)量，且安全性良好。

[1]王恒躍，王燁，王瑋.丁苯酞注射液聯(lián)合依達(dá)拉奉治療腦梗死臨床觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，21：2540.

[2]盧軍棟.丁苯酞注射液聯(lián)合疏血通治療進(jìn)展性腦梗死的臨床研究[J].中國基層醫(yī)藥，2013，20：2015.

[3]呂海瓊.丁苯酞對急性缺血性腦梗死患者預(yù)后的影響[J].中國基層醫(yī)藥，2013，20：579.

[4]李強(qiáng)，沈琳娜.丁苯酞軟膠囊聯(lián)合尼莫地平治療血管性癡呆的效果觀察[J].中國綜合臨床，2013，29：606.

[5]郭玉霞.奧拉西坦聯(lián)合尼莫地平治療血管性癡呆的療效觀察[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2013，19：136.

[6]許元勝.尼莫地平聯(lián)合奧拉西坦治療血管性癡呆的臨床研究[J].中國醫(yī)學(xué)工程，2014，22：160, 162.

[7]Rojas P, Montes P, Rojas C, et al. Effect of a phytopharmaceutical medicine, Ginko biloba extract 761, in an animal model of Parkinson’s disease: therapeutic perspectives[J]. Nutrition, 2012, 28: 1081.

[8]張超，馮娟，李紅娟，等.銀杏葉提取物治療帕金森病輕度認(rèn)知障礙療效觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2013，51：109.

[9]鄧芬，肖飛，李小鳳，等.不同銀杏葉提取物濃度對癡呆大鼠海馬神經(jīng)元L-型鈣離子通道的影響[J].激光雜志，2011，32：77.

[10]馮建軍，李雅麗，侯辰，等.銀杏葉提取物對帕金森病模型大鼠多巴胺神經(jīng)元的保護(hù)作用[J].西安交通大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版，2011，32：783.

[11]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運(yùn)動障礙學(xué)組.中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)心理學(xué)與行為神經(jīng)病學(xué)組.帕金森病癡呆的診斷與治療指南[J].中華神經(jīng)科雜志，2011，44：635.

[12]陳伶，劉衛(wèi)國，趙燕燕.蒙特利爾認(rèn)知評估量表在帕金森病認(rèn)知障礙患者中的應(yīng)用價值[J].中華神經(jīng)科雜志，2011，44：200.

[13]趙咪咪，陳偉賢.帕金森病伴癡呆的流行病學(xué)及危險因素[J].江蘇醫(yī)藥，2013，39：710.

[14]劉建安.帕金森病輕度認(rèn)知障礙研究進(jìn)展[J].解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2014，35：199.

[15]Winklhofer KF, Haass C. Mitochondrial dysfunction in Parkinson’s disease[J]. Biochim Biophys Acta, 2010, 1802: 29.

[16]楊智明，李煦照，盧芳，等.帕金森病的線粒體發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國老年學(xué)雜志，2014，34：6233.

[17]曾常明，趙薇，丁寧，等.銀杏葉提取物對神經(jīng)退行性疾病作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國執(zhí)業(yè)藥師，2013，10：21.

Observation of curative effect of cocktail therapy to treat Parkinson’s disease with dementia

ZANGYan-jing,FENGShan-shan,ZHANGChen-hao.

DepartmentofGeriatric,theSecondHospitalofBaodingcity,Baoding071051,China

Objective To observe the efficacy and safety of the cocktail therapy to treat patients with Parkinson’s disease with dementia (PDD). Methods Sixty patients with PDD were randomly divided into treatment group(30 cases)and control group(30 cases). The dose 10 mg of donepezil hydrochloride was taken 1 time a day in the control group；on the basis，the dose 0.2 g of butylphthalide soft capsules was taken pre-dinner， 3 times a day，the dose 0.8 g of oxiracetam was taken 3 times a day and 2 Ginkgo Biloba Leaves Extract tablets was taken 3 times a day in the treatment group，period of treatment was 6 months.The curative effect was measured by using Montreal cognitive assessment scale (MoCA)，Blessed-Roth dementia table，severity of clinical dementia rating scale (WMS) rating，respectively before treatment and on the 3th, 6th month after treatment,and monitored the adverse reactions. Results There were no statistically significant differences on the scores of MoCA, WMS and Blessed-Roth dementia table between treatment group and control group before treatment (allP>0.05). The scores of MoCA, WMS in the treatment group and control group on 6 months after treatment were significantly higher than those before treatment and 3 months after treatment, and the scores of Blessed-Roth dementia table in the treatment group and control group on 6 months after treatment were significantly lower than those before treatment and 3 months after treatment (P<0.05-0.01). Compared with control group，the scores of MoCA, WMS increased obviously and the scores of Blessed-Roth dementia table decreased significantly in the treatment group on 6 months after treatment (P<0.05-0.01). There was no statistically significant difference on the rates of abnormal liver function after treatment betweenin the treatment group (16.67%) and the control group (13.33%) (P>0.05).Conclusion The curative effect of cocktail therapy is better than traditional remedies for treating patients with PDD， and it is high safety.

Parkinson’s disease with dementia；cocktails therapy；butylphthalide；oxiracetam；curative effect

071051保定市第二醫(yī)院老年病科(臧艷靜)，神經(jīng)內(nèi)科(馮姍姍，張宸豪)

張宸豪

R742.5

A

1004-1648(2017)01-0054-04

2015-11-04

2016-03-05)