盧冠銘

（右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腺體外科， 廣西 百色 533000）

·綜述·

應(yīng)激反應(yīng)胰島素抵抗與相關(guān)miRNA關(guān)系研究進(jìn)展

盧冠銘

（右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腺體外科， 廣西 百色 533000）

外科手術(shù)性創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)可引起胰島素抵抗(IR)。胰島素抵抗程度與創(chuàng)傷嚴(yán)重程度成正比。IR導(dǎo)致糖脂等代謝紊亂，嚴(yán)重影響病人術(shù)后康復(fù)，甚至死亡。但I(xiàn)R的發(fā)生機制尚不明了，本文主要就手術(shù)創(chuàng)傷后IR的受體后血壓、糖脂變化、miRNA表達(dá)等方面的研究作一簡要綜述。

手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)；胰島素抵抗；miRNA；miR-93

手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)胰島素抵抗(surgical stress response of insulin resistance，SRIR)是機體內(nèi)外環(huán)境劇變的刺激后產(chǎn)生的不良反應(yīng)現(xiàn)象。胰島素抵抗嚴(yán)重影響機體代謝，破壞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，對病人術(shù)后恢復(fù)不利[1]。miRNA和lncRNA具有組織特異性表達(dá)模式，并在發(fā)育和炎癥、應(yīng)激反應(yīng)、癌癥中起到異常調(diào)節(jié)作用[2]，而miR-93通過調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素的水平影響胰島素的正常代謝產(chǎn)生的臨床癥狀，其機制還不得而知[3]。這方面越來越受到臨床工作者的關(guān)注，現(xiàn)綜述如下:

1 手術(shù)應(yīng)激胰島素抵抗與血壓、糖脂變化

手術(shù)創(chuàng)傷2 h后即可發(fā)生IR，其程度與手術(shù)創(chuàng)傷大小有關(guān)，可持續(xù)2 w。手術(shù)創(chuàng)傷引起機體不同程度的代謝紊亂。代謝過程中各種酶活性及中間產(chǎn)物的變化，對IR發(fā)生發(fā)展起著重要作用[1]。很多學(xué)者認(rèn)為手術(shù)創(chuàng)傷通過降低糖原合成酶的活性使胰島素刺激的整個機體糖處理下降，糖異生產(chǎn)生的內(nèi)生糖增多，糖氧化受到抑制。盧冠銘等[4]通過對36例甲狀腺切除術(shù)后感染患者(A組)圍手術(shù)期空服血糖(FBS)水平進(jìn)行檢測，將其結(jié)果與同期治療的甲狀腺術(shù)后無感染患者(B組)48例比較后發(fā)現(xiàn)結(jié)果:A組的FBS均值為14.93±3.71 mmol/L， B 組為 8.62±2.33 mmol/L， A 組的FBS均值較B組高；A組FBS＞14 mmol/L為20例，較B組的6例高，認(rèn)為術(shù)后血糖增高是甲狀腺切除術(shù)后感染的重要因素之一。潘興壽等[5]通過觀察術(shù)前和術(shù)后第4天12例合并原發(fā)性高血壓的甲狀腺腺瘤(PH+TA)患者FBG、FINS和APN水平，另外盧冠銘等[6]選擇FM患者24例，根據(jù)是否合并PH分為單純FM組12例、FM合并PH組12例，分別于術(shù)前、術(shù)后第4天觀察兩組患者FPG、FINS和APN水平，計算穩(wěn)態(tài)胰島素評價指數(shù)，并對各指標(biāo)與血壓、手術(shù)應(yīng)激進(jìn)行交互分析后認(rèn)為血壓和手術(shù)應(yīng)激與FM患者IR有交互作用，與APN無交互作用。兩個研究組均認(rèn)為手術(shù)應(yīng)激可加重合并原發(fā)性高血壓的胰島素抵抗，臨床上控制原發(fā)性高血壓合并甲狀腺腺瘤或乳腺患者的高血壓，糾正SRIR，對促進(jìn)術(shù)后康復(fù)或許有積極的意義。

2 胰島素抵抗與相關(guān)miRNA表達(dá)

目前認(rèn)為應(yīng)激沖擊機體的植物神經(jīng)及下丘腦的功能，破壞其糖代謝系統(tǒng)，拮抗胰島素，出現(xiàn)應(yīng)激胰島素抵抗現(xiàn)象[2]。miRNA是一類內(nèi)生的、高度保守的、長度約20～24個核苷酸的非編碼小RNA分子，能在轉(zhuǎn)錄后抑制翻譯或使mRNA降解，影響機體的組織發(fā)育、代謝過程和疾病發(fā)生[7]，從而起到調(diào)控基因表達(dá)的作用，miRNA廣泛存在于各種動、植物中，參與多種重要的生命活動[3]。千年松[8]等應(yīng)用 miRNA芯片技術(shù)建立大鼠腹部手術(shù)應(yīng)激后血清miRNA差異表達(dá)譜，從中發(fā)現(xiàn)與早期手術(shù)創(chuàng)傷后應(yīng)激相關(guān)的miRNAs，24個miRNAs在2/3部分肝切除術(shù)(PH)后24 h大鼠血清中表達(dá)明顯升高，特別是 miR-9，其在2/3PH術(shù)后24 h大鼠血清中的表達(dá)水平為術(shù)前的50多倍。通過生物信息學(xué)預(yù)測，CDH1、MTHFD2等可能是miR-9的靶基因，最后腹部手術(shù)創(chuàng)傷后，大鼠血清表達(dá)譜發(fā)生明顯變化，提示miRNA可能參與調(diào)控創(chuàng)傷后應(yīng)激反應(yīng)。隋小芳等研究過表達(dá)miR-291 b～3 p對誘導(dǎo)H9C2細(xì)胞胰島素抵抗的影響發(fā)現(xiàn)miR-291表達(dá)水平升高，AKT/GSK信號通路活性降低，心肌細(xì)胞糖原水平升高。認(rèn)為H9C2細(xì)胞中過表達(dá)miR-291 b～3 p可抑制 AKT/GSK信號通路活性，出現(xiàn)胰島素抵抗。有研究證實miR-93的靶基因是VEGFA，轉(zhuǎn)染miR-93能抑制VEGFA 3-UTR的轉(zhuǎn)錄和使高糖環(huán)境誘導(dǎo)的VEGFA蛋白分泌減少；相反，使用miR-93抑制劑后則使VEGFA的表達(dá)迅速增加。VEGFA是一種二聚體糖蛋白，在血管生成、血管的內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡和維持毛細(xì)血管完整性等方面具有重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)miR-19 b～3 p/101 a～3 p等異常表達(dá)可以導(dǎo)致肝內(nèi)糖脂代謝紊亂，出現(xiàn)IR。

3 手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)胰島素抵抗與miR-93

喬治亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的生殖內(nèi)分泌專家Ricardo等研究發(fā)現(xiàn)，脂肪細(xì)胞中一種叫做miR-93的microRNA高活性水平可阻礙胰島素利用葡萄糖，導(dǎo)致IR。盧冠銘等[1]采用qRTPCR檢測32例TA合并SRIR患者miR-93表達(dá)水平呈低表達(dá)，miR-93表達(dá)水平與TC、TG、FBG和FINS呈負(fù)相關(guān)；miR-93作為保護(hù)性因素而不是致病因素參與TA手術(shù)SRIR的發(fā)生和發(fā)展。

總之，外科手術(shù)性創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)可引起IR，導(dǎo)致糖脂等代謝紊亂，嚴(yán)重影響病人術(shù)后康復(fù)，甚至死亡。手術(shù)創(chuàng)傷后IR的受體后血壓、糖脂變化、miRNA表達(dá)等發(fā)生改變，隨著其在代謝紊亂性疾病發(fā)生的調(diào)節(jié)作用不斷被揭示，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種miRNA參與調(diào)節(jié)IR過程，其表達(dá)異常與IR的發(fā)生密切。尤其是發(fā)現(xiàn)IR保護(hù)因子miR-93的研究將為進(jìn)一步闡明IR發(fā)病機制提供新的思路，可能為早期預(yù)防和治療IR提供新的靶點。

[1] 盧冠銘，潘運龍，李震東，等.miR-93表達(dá)與甲狀腺腺瘤手術(shù)應(yīng)激胰島素抵抗患者的關(guān)聯(lián)性[J].上海交通大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版，2014，34(12)；1749-1752.

[2] Silva JM，Perez DS，Pritchett JR，et al.Identification of long stressinduced non-coding transcripts that have altered expression in cancer[J].Genomics，2010，95(6):355-362.

[3] Fabbri E，Borgatti M，Montagner G，et al.Expression of microRNA-93 and Interleukin-8 during Pseudo-monas aeruginosa-mediated induction of proinflammatory responses[J].Am J Respir Cell Mol Biol，2014，50(6):1144-1155.

[4] 盧冠銘，李天資.甲狀腺術(shù)后感染與圍手術(shù)期血糖水平變化關(guān)系的觀察[J].中外健康文摘，2010，07(30):51-52.

[5] 潘興壽，李天資，梁 燁，等.甲狀腺腺瘤患者手術(shù)應(yīng)激與高血壓胰島素抵抗和脂聯(lián)素的關(guān)聯(lián)性[J].中國急救醫(yī)學(xué)，2012，32(1):4-6.

[6] 盧冠銘，李天資，梁 燁，等.纖維囊性乳腺病外科手術(shù)應(yīng)激與高血壓、胰島素抵抗和脂聯(lián)素的交互關(guān)系[J].山東醫(yī)藥，2011，51(37):41-42.

[7] Cruz KJ， de Oliveira AR， Morais JB，et al.Role of microRNAs?on adipogenesis， chronic low-grade inflammation， and?insulin resistance in obesity.Nutrition，2017，(35):28-35.

[8] 千年松，楊 凡，印 凡，等.大鼠腹部手術(shù)應(yīng)激后血清miRNA表達(dá)譜的差異分析[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2015，(9):1201-1204.

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ISSN.2096-3718.2017.44.8710.02

本文編輯:柯 鳳