魏亞玲，李昭英

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，山西 太原 030001)

IgG4相關(guān)橋本氏甲狀腺炎

魏亞玲1，李昭英2*

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，山西 太原 030001)

目的：總結(jié)并描述免疫球蛋白4(IgG4)相關(guān)橋本氏甲狀腺炎的研究現(xiàn)狀。方法：收集近年來國(guó)內(nèi)外對(duì)于IgG4相關(guān)疾病及IgG4相關(guān)甲狀腺疾病等文獻(xiàn)并做綜述。結(jié)果：IgG4橋本氏甲狀腺炎是一種新的橋本病亞型，這一類型有獨(dú)特的特點(diǎn)：血漿IgG4水平明顯升高，IgG4/IgG比例增加，甲狀腺組織具有嚴(yán)重的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、密集的纖維化、濾泡細(xì)胞變性、消失等改變，臨床上呈現(xiàn)出患病年齡偏低、男性患病比例較高、病情進(jìn)展更加迅速、更易出現(xiàn)甲狀腺功能減低(甲減)等特點(diǎn)。結(jié)論：這種新的HT亞型的發(fā)現(xiàn)開啟了對(duì)橋本病嶄新的認(rèn)識(shí)，對(duì)橋本病的診斷、治療、預(yù)后具有重大意義。

IgG4；橋本氏甲狀腺炎；IgG4相關(guān)疾病

橋本氏甲狀腺炎是一類甲狀腺慢性自身免疫性炎癥，女性高發(fā)，以甲狀腺自身抗體甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)高度陽(yáng)性為主要特征，被認(rèn)為是甲狀腺功能減退(甲減)發(fā)生的最重要原因之一，近年來發(fā)病率明顯升高[1]。自從1912年日本Hashimoto提出這一概念，學(xué)者們一直都沒有停止過對(duì)橋本病的探索。過去，橋本病被認(rèn)為是已經(jīng)定義非常清楚的具有明確臨床病理學(xué)特征的甲狀腺疾病，而近些年來研究發(fā)現(xiàn)，某類橋本病患者具有一些特殊的臨床及病理特征：血清免疫球蛋白4(IgG4)水平明顯升高，甲狀腺纖維化明顯，甲狀腺腫大、甲減發(fā)生的進(jìn)展十分迅速，病程很短，處于疾病的早期階段，糖皮質(zhì)激素療效良好等。在臨床上，該類型橋本氏甲狀腺炎與結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、亞急性甲狀腺炎、甲狀腺腫瘤等甲狀腺疾病很容易混淆。2009年Li等[2]第一次報(bào)道了這種具有獨(dú)特的臨床病理學(xué)特征的橋本病亞型，并將其命名為IgG4相關(guān)橋本氏甲狀腺炎，這個(gè)疾病便成為許多學(xué)者目前研究的熱點(diǎn)。

1 IgG4和橋本氏甲狀腺炎(HT)

1.1 IgG4

免疫球蛋白由脾臟和淋巴結(jié)的漿細(xì)胞合成，主要包括IgG、IgA、IgE、IgM、IgD五種類型，其中IgG含量最高，約占總含量的75%，在結(jié)合補(bǔ)體、參與調(diào)理作用、增強(qiáng)免疫細(xì)胞吞噬作用等過程中發(fā)揮重要作用。IgG按重鏈氨基酸的不同分為四個(gè)亞型：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4，不同類型的IgG含量差異很大，如IgG1在血漿中的濃度大約為5～11 mg/mL，而IgG4僅為0.35～0.51 mg/mL。IgG4不像其他的IgG亞型，不同個(gè)體IgG4含量差異很大，IgG4的水平范圍可以在10 μg/mL～1.4 mg/mL之間波動(dòng)[3]。由于IgG4具有獨(dú)特的Fab臂交換的特殊結(jié)構(gòu)，其與抗原的親和力較弱，不能結(jié)合補(bǔ)體C1q和有效激活經(jīng)典的補(bǔ)體途徑，在免疫反應(yīng)過程中能力較弱，體內(nèi)IgG4升高只限于極少數(shù)疾病，如過敏、寄生蟲感染、天皰瘡等[3-4]。

1.2 橋本氏甲狀腺炎(HT)

HT是1912年由日本學(xué)者Hashimoto首先報(bào)道，并以其命名，HT又稱為慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎(CTL)、自身免疫性甲狀腺炎(AIT)。HT是最常見的自身免疫性甲狀腺疾病，HT的發(fā)病與環(huán)境碘異常、病毒感染、遺傳等原因相關(guān)，是由多個(gè)易感基因和環(huán)境因素的綜合效應(yīng)導(dǎo)致，T細(xì)胞亞群Th1/Th2細(xì)胞比例失衡對(duì)于該病的發(fā)生起到重要作用[5]。HT的特征是甲狀腺淋巴細(xì)胞廣泛浸潤(rùn)，甲狀腺自身抗體甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)明顯升高，甲狀腺濾泡不同程度破壞。隨著甲狀腺組織慢性炎癥的持續(xù)作用，甲狀腺組織呈現(xiàn)不同程度的纖維化，表現(xiàn)為甲狀腺質(zhì)韌、腫大伴或者不伴有甲狀腺結(jié)節(jié)。HT進(jìn)展很緩慢，甲狀腺組織逐漸破壞，最終結(jié)局是甲狀腺組織的持續(xù)破壞導(dǎo)致臨床甲減[6-7]。

2 IgG4相關(guān)疾病(IgG4-RD)

2.1 定義

IgG4-RD是一類原因不明的慢性、進(jìn)行性的自身免疫性疾病，其特征是患者血清IgG4水平明顯升高，受累臟器被大量淋巴細(xì)胞和IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)，組織出現(xiàn)纖維化改變，最后臟器形成結(jié)節(jié)性、增生性病變[8]。

2.2 發(fā)現(xiàn)與發(fā)展

IgG4-RD最初的報(bào)道是2001年Hamano發(fā)現(xiàn)自身免疫性胰腺炎(AIP)患者血清IgG4免疫球蛋白水平明顯升高，伴有胰腺組織顯著IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)，且激素治療療效良好[9]，在此之后不斷進(jìn)行了IgG4相關(guān)疾病探索，后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)許多疾病也出現(xiàn)類似AIP的病變，包括腹膜后纖維化、硬化性膽管炎、淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎、間質(zhì)性腎炎、肝炎性假瘤、眼眶炎性假瘤及硬化性涎腺炎等疾病。這些疾病均表現(xiàn)為高IgG4血癥、受累臟器大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、類固醇激素治療有效等特征，發(fā)病多見于中、老年男性，呈亞急性，可涉及一個(gè)或多個(gè)器官，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、唾液腺、甲狀腺、肺、胰腺、膽管、肝臟、胃腸道、腎臟、前列腺、腹膜后腔和淋巴結(jié)，臨床癥狀取決于病變部位，開始相對(duì)癥狀是比較輕微的，直到出現(xiàn)器官腫脹、纖維化、壓迫癥狀，最終器官功能損害才會(huì)被注意到[10-11]。第一次發(fā)現(xiàn)AIP到IgG4-RD名稱確定中間經(jīng)歷了近10 年，直到2010年日本MHLW研究團(tuán)隊(duì)正式命名為IGg4相關(guān)疾病(IgG4-RD)。

2.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

2011年Umehara 等[8]作出定義并提出診斷標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)我换蚨鄠€(gè)器官出現(xiàn)彌漫性或者特異性腫大、腫瘤、結(jié)節(jié)、肥厚等表現(xiàn)；血清IgG4水平≥ 350 mg/dL，IgG4/IgG>40%，IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞>10/HPF；組織學(xué)表現(xiàn)為表達(dá)IgG4的漿細(xì)胞廣泛浸潤(rùn)，也可有嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)，席紋樣或漩渦樣纖維化或存在閉塞性靜脈炎。

3 IgG4相關(guān)橋本氏甲狀腺炎的研究

3.1 IgG4相關(guān)甲狀腺疾病的發(fā)現(xiàn)

從橋本病聯(lián)系到IgG4相關(guān)疾病最初是因?yàn)橐恍W(xué)者發(fā)現(xiàn)患IgG4相關(guān)疾病患者中有很大比例合并有甲狀腺功能減退癥：Komatsu等[12]研究發(fā)現(xiàn)，27%的IgG4-RD患者合并甲減；Watanabe等[13]也發(fā)現(xiàn)類似情況，IgG4-RD的患者19%出現(xiàn)了甲狀腺功能減退，而且伴有甲狀腺腫大和TPOAb、TGAb抗體陽(yáng)性，組織學(xué)顯示甲狀腺濾泡細(xì)胞消失，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)；Kawashima等[14]發(fā)現(xiàn)HT患者中IgG4升高比例為20.8%。這些發(fā)現(xiàn)促使學(xué)者們開始了對(duì)IgG4相關(guān)疾病與甲狀腺之間關(guān)系的探討和研究。

3.2 IgG4相關(guān)橋本氏甲狀腺炎的探索

第一次對(duì)IgG4相關(guān)橋本氏甲狀腺炎的報(bào)道是2009年Li等[2]做出描述，他們所報(bào)道的這種新的HT亞型的特異性表現(xiàn)是甲狀腺組織被IgG4陽(yáng)性的漿細(xì)胞廣泛浸潤(rùn)、甲狀腺組織具有明顯纖維化。他們選取了13 例由于各種不同原因(甲狀腺腫大、懷疑甲狀腺惡性腫瘤、淋巴瘤)進(jìn)行甲狀腺切除術(shù)的HT患者，對(duì)切除的甲狀腺組織標(biāo)本進(jìn)行IgG4免疫組化染色，以IgG4細(xì)胞數(shù)量>20/HPF和IgG4 /IgG>30%作為分組依據(jù)，一組為IgG4相關(guān)橋本氏甲狀腺炎，另一組為非IgG4相關(guān)橋本氏甲狀腺炎，他們發(fā)現(xiàn)IgG4相關(guān)橋本氏甲狀腺炎組與非IgG4相關(guān)橋本氏甲狀腺炎組相比具有獨(dú)特的臨床、血清學(xué)、影像學(xué)特征：臨床上來講，IgG4 HT組具有年齡偏低、男性比例較高、甲狀腺抗體水平較高、彌漫性低回聲、病情進(jìn)展更加迅速、更快接受手術(shù)治療、更易出現(xiàn)甲減等特點(diǎn)；IgG4 HT組血漿IgG4水平明顯升高，IgG4/IgG比例增加，行甲狀腺切除后，IgG4水平下降，與非IgG4 HT組比較，IgG4 HT組具有嚴(yán)重的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、密集的纖維化、濾泡細(xì)胞變性、消失、嗜酸性改變、淋巴濾泡形成等改變。這些組織病理學(xué)特征改變與IgG4相關(guān)疾病類似。為了更加深入的研究，Li等[15]2010年增加了研究病例數(shù)目(n=70)，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)IgG4甲狀腺炎的發(fā)生可能與性別有關(guān)，男性多發(fā)，且該類型HT患者與非IgG4橋本患者比較，甲狀腺自身抗體水平明顯升高，彌漫性低回聲更加明顯，更易發(fā)生甲狀腺功能減退癥，往往需要快速進(jìn)行手術(shù)治療。研究對(duì)象中的5 例進(jìn)行了甲狀腺切除術(shù)，術(shù)后血漿中IgG4含量明顯降低，這一研究更增加了IgG4來源于甲狀腺組織的可信性。2012年該研究組成員再次對(duì)105 例HT患者進(jìn)行探索，按之前的標(biāo)準(zhǔn)診斷了28 例IgG4橋本氏甲狀腺炎，并進(jìn)一步分析其與77 例非IgG4橋本氏甲狀腺炎的區(qū)別[16]。

該研究組總結(jié)了IgG4相關(guān)性橋本氏甲狀腺炎的特征：血清IgG4水平及IgG4/IgG比值明顯升高；IgG4 HT患病年齡及男女患病比例差異均小于非IgG4橋本氏甲狀腺炎；相較于非IgG4相關(guān)HT病情進(jìn)展迅速，更易發(fā)生甲狀腺功能減退，需要L-T4替代劑量更大；超聲顯示甲狀腺組織呈現(xiàn)彌漫性的低回聲；甲狀腺纖維化、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)更明顯[15-17]。

對(duì)于IgG4相關(guān)甲狀腺疾病的特征，一些研究也得出了類似和不同于該研究組的結(jié)論。研究發(fā)現(xiàn)IgG4 HT男性發(fā)病存在優(yōu)勢(shì)，超聲顯示甲狀腺組織呈現(xiàn)彌漫性低回聲[17-18]。Jokisch等[19]研究191 例HT、5 例Riedel′s甲狀腺炎，同樣得出IgG4HT患者年齡、男女比例較低，并且其中23 例(96%)出現(xiàn)纖維化，非IgG4只有13 例(18%)出現(xiàn)纖維化改變。但也有一些研究有不同結(jié)論，Takeshima等[20]評(píng)估了149 例HT患者血清IgG4的水平和臨床特征，他們將HT患者分為IgG4升高組(IgG4>135 mg/dL)和非IgG4升高組(IgG4<135 mg/dL)，發(fā)現(xiàn)IgG4橋本患者年齡大于非IgG4升高組，L-T4替代劑量和抗體滴度兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。基于IgG4相關(guān)疾病的糖皮質(zhì)激素治療方式，IgG4相關(guān)HT也嘗試使用激素治療，但是有學(xué)者認(rèn)為，激素的使用取決于患者甲狀腺纖維化的程度，若甲狀腺組織嚴(yán)重纖維化，則激素的使用可能是不理想的[21]。3.3 IgG4相關(guān)橋本氏甲狀腺炎與Riedel′s甲狀腺炎

有研究認(rèn)為，IgG4 HT是器官特異性甲狀腺炎癥，僅發(fā)生在甲狀腺，若累及全身多個(gè)器官，則表現(xiàn)為Riedel氏甲狀腺炎。Riedel′s甲狀腺炎(RT)又稱為浸潤(rùn)性纖維化甲狀腺炎，1896年由Riedel提出，是一種極其罕見的慢性甲狀腺炎癥[22]。Takeshima等[20]描述了1988年—2012年日本診斷的10 例Riedel′s甲狀腺炎，分析了其特點(diǎn)：RT是一個(gè)纖維化炎癥疾病，通常出現(xiàn)一個(gè)單發(fā)的結(jié)節(jié)，質(zhì)地十分堅(jiān)硬，出現(xiàn)甲狀腺濾泡細(xì)胞破壞，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、閉塞性靜脈炎等改變，因嚴(yán)重纖維化、局部組織壓力增大、頸部腫脹出現(xiàn)呼吸、吞咽困難、聲音嘶啞等表現(xiàn)，患者可出現(xiàn)甲減、甲亢，超聲顯示存在嚴(yán)重低回聲。

Riedel′s甲狀腺炎與IgG4橋本病的鑒別：首先，Riedel′s是一個(gè)侵入性的甲狀腺纖維化炎癥，可突破甲狀腺被膜浸潤(rùn)到鄰近器官，并且與周圍組織廣泛粘連，IgG4相關(guān)HT甲狀腺組織通常是有彈性松軟的，甲狀腺葉劃分清楚，在外科手術(shù)過程中，甲狀腺與周圍組織很容易剝離，這一點(diǎn)是Riedel′s甲狀腺炎與IgG4相關(guān)橋本甲狀腺炎的明顯區(qū)別。再者，Riedel′s甲狀腺炎通常伴隨全身系統(tǒng)廣泛出現(xiàn)纖維化，包括縱隔纖維化、腹膜后纖維化、眶周纖維化、胰腺纖維化等。還有，Riedel′s甲狀腺炎患者通常還具有閉塞性靜脈炎的特征性表現(xiàn)、自身抗體滴度不高、伴隨其他自身免疫性疾病等特點(diǎn)[23-25]。

4 前景與展望

研究認(rèn)為，IgG4相關(guān)橋本病占橋本病的27.03%～42.42%，說明IgG4 HT在HT中并不少見[26]。近10 年的研究讓我們認(rèn)識(shí)到這一新的HT亞型，這對(duì)于細(xì)化橋本病分類具有積極意義，為臨床診斷和治療橋本病提供了一種新的思路。目前對(duì)于IgG4相關(guān)疾病，使用激素治療已經(jīng)取得一些良好效果，那么，對(duì)于IgG4相關(guān)甲狀腺疾病是否可以在發(fā)展到甲狀腺?gòu)V泛纖維化、出現(xiàn)甲狀腺功能減退癥之前使用激素及生物制劑抑制免疫損傷仍然沒有統(tǒng)一定論，在激素治療IgG4甲狀腺炎癥方面的經(jīng)驗(yàn)還很稀缺。目前，對(duì)于IgG4甲狀腺疾病方面的研究還不夠全面，尤其是疾病病因、基因、分子方面的研究還需要進(jìn)一步的完善。

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IgG4-relatedhashimoto′sthyroiditis

WEI Yaling1，LI Zhaoying2

(1.Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China；2.The First Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China)

Objective：To summarize and describe the research progress of IgG4 related hashimoto′s thyroiditis.Methods：Collect domestic and international publications involving the IgG4-related diseases and IgG4-related thyroiditis diseases in recent years and make a review.Results：IgG4-related hashimoto′s thyroiditis is a new subtype of hashimoto′s thyroiditis.The unique subtype has distinct features：serum IgG4 concentration and the ratio of IgG4/IgG elevated，a higher grade of stromal fibrosis，lymphoplasmacytic infiltration，and follicular cell degeneration，clinically，IgG4 hashimoto′s thyroiditis was association with younger age and low female-male ratio，more rapid progress and more hypothyroidism.Conclusion：The new finding is one of the greatest revolutions in our understanding，it has great significance to clinical diagnosis，treatment and prognosis.

IgG4；hashimoto′s thyroiditis；IgG4-related disease

1671-8631(2017)09-0685-05

R581

：B

2016-12-30

(本文編輯：張紅)

魏亞玲(1991- )，女，內(nèi)蒙古烏蘭察布市人，在讀碩士，醫(yī)師。研究方向：甲狀腺相關(guān)疾病。

*本文通訊作者：李昭英