馬 飛，鄒玉安，張 力

(1.河北北方學(xué)院，河北 張家口 075000；2.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河北 張家口 075000)

·綜述·

腦缺血預(yù)處理對腦保護(hù)作用機(jī)制的研究進(jìn)展

馬 飛1，鄒玉安2，張 力1

(1.河北北方學(xué)院，河北 張家口 075000；2.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河北 張家口 075000)

腦缺血預(yù)處理(cerebralischemicpreconditioning，CIP)是人們近年來發(fā)現(xiàn)的機(jī)體內(nèi)源性腦損傷保護(hù)機(jī)制，即預(yù)先給予輕微、短暫性、亞致死性缺血可以產(chǎn)生確切的腦保護(hù)效應(yīng)以及此后對持續(xù)腦缺血/再灌注損傷的耐受，從而抑制神經(jīng)元的凋亡，促進(jìn)梗死區(qū)血管的生成，改善神經(jīng)功能，最終發(fā)揮腦保護(hù)作用。通過激活和動(dòng)員機(jī)體內(nèi)在的保護(hù)機(jī)制來改善腦缺血再灌注損傷造成的神經(jīng)損害有望成為防治缺血缺氧性腦病的新策略，本文擬對這一機(jī)制的研究現(xiàn)狀予以綜述。

腦缺血；凋亡；促神經(jīng)修復(fù)

腦血管病尤其是缺血性腦血管病是危害人類健康與生命的常見病和多發(fā)病，隨著我國步入老齡化社會(huì)，腦血管病的發(fā)病率在逐年升高。腦血管病由于發(fā)病率高、致殘率高，病死率高及并發(fā)癥多，嚴(yán)重危害人民健康，已成為我國居民首位死亡原因[1]。目前缺血性腦血管病臨床治療策略是：急性期給予溶栓療法，其中重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinanttissueplasminogenactivator，rt-PA)靜脈溶栓治療是目前國際上公認(rèn)的有效治療手段[2]；但由于其治療時(shí)間窗窄，許多患者錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)，而且溶栓指征評估因禁忌證多等問題大大限制其臨床應(yīng)用[3]；錯(cuò)過溶栓時(shí)機(jī)或不宜溶栓的患者給予穩(wěn)定斑塊、抗血小板聚集藥物、神經(jīng)營養(yǎng)藥物及相關(guān)康復(fù)治療，療效也不太令人滿意。在不斷探索中，近年來人們發(fā)現(xiàn)缺血預(yù)處理能有效減輕動(dòng)物心、腦、腎等缺血/再灌注損傷，這為探索治療缺血性腦血管病的方法提供了新方向。

1 腦缺血預(yù)處理(cerebral ischemic preconditioning，CIP)和腦缺血耐受(cerebral ischemic tolerance，CIT)的概念

CIP最早由Murry等[4]于1986年在犬心肌缺血模型中發(fā)現(xiàn)的。1990年，Kitagawa等[5]在沙鼠腦缺血的實(shí)驗(yàn)研究中首次提出CIP的概念。CIP指預(yù)先給予輕微、短暫性、亞致死性缺血可以產(chǎn)生確切的腦保護(hù)效應(yīng)以及此后對持續(xù)腦缺血/再灌注損傷的耐受，其主要作用有縮小腦梗死體積、減輕腦腫脹、降低血腦屏障通透性、改善神經(jīng)功能等。這種CIP誘導(dǎo)腦組織對后續(xù)致死性腦缺血產(chǎn)生遲發(fā)性的抵抗能力的現(xiàn)象稱為CIT。隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入和發(fā)展，對腦缺血的發(fā)生及損傷機(jī)制的認(rèn)識和探索領(lǐng)域不斷擴(kuò)大和加深，其中關(guān)于CIP引起的CIT對腦保護(hù)的研究成為近年來國內(nèi)外關(guān)注的重點(diǎn)和熱點(diǎn)之一，通過激活和動(dòng)員機(jī)體內(nèi)在的保護(hù)機(jī)制來提高神經(jīng)組織對缺血性損傷的耐受有望成為缺血缺氧性腦病防治的新策略之一。CIT對腦卒中尤其重要，闡明CIP信號通路/分子機(jī)制將有助于為腦卒中的治療提供新思路與方法。

2 CIP對缺血再灌注損傷的的保護(hù)機(jī)制

CIP產(chǎn)生CIT確切機(jī)制尚未研究清楚，但大都認(rèn)為預(yù)處理通過刺激多個(gè)感受器和信號分子機(jī)制產(chǎn)生對大腦的保護(hù)作用，CIT的產(chǎn)生涉及多個(gè)相互關(guān)聯(lián)的信號通路的激活，最終達(dá)到減少神經(jīng)損傷和促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)的級聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生[6]。這些級聯(lián)反應(yīng)會(huì)持續(xù)一段時(shí)間。CIP可激活多種蛋白質(zhì)和信號通路，保護(hù)線粒體免受缺血損傷[7]。總之，CIP通過促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)、抗凋亡、抗氧化損傷、抑制炎癥反應(yīng)、維持能量代謝以及促進(jìn)血管生成等作用來達(dá)到其保護(hù)作用。

2.1 激活部分離子通道和受體

2.1.1 谷氨酸通路 谷氨酸興奮性毒性是腦卒中后神經(jīng)細(xì)胞損傷的罪魁禍?zhǔn)譡8]。隨著缺血缺氧后ATP水平的下降，谷氨酸受體受到影響。這歸因于突觸可塑性受損和谷氨酸的積累[9]。高濃度的谷氨酸過度激活N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartatereceptor，NMDA)，鈣離子大量內(nèi)流，導(dǎo)致興奮性神經(jīng)元死亡[10]。NMDA受體的輕度激活是誘導(dǎo)缺血性耐受所必需的，而這可能通過一種涉及核因子κB(NF-κB)和腫瘤壞死因子的自適應(yīng)途徑[7，11]。NMDA受體的激活產(chǎn)生的神經(jīng)保護(hù)作用是通過抑制c-Jun氨基末端激酶(JNK)的應(yīng)激激活、激活細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK1/2)和蛋白激酶B(AKT1)、保持正常的環(huán)磷酸腺苷(cAMP)反應(yīng)元件(CREB)活性來實(shí)現(xiàn)的[12]。研究發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體-1上調(diào)(GLT-1)的表達(dá)有助于誘導(dǎo)CIT[13]。

2.1.2 一氧化氮合酶(NOS)NMDA級聯(lián)刺激的另一個(gè)關(guān)鍵角色是一氧化氮(NO)[14]。NO無論在體內(nèi)還是體外的預(yù)處理模型中的作用都占有重要地位，但其確切機(jī)制還不十分清楚。在一個(gè)新生大鼠模型中，低氧預(yù)適應(yīng)所產(chǎn)生的耐受性的過程中內(nèi)皮型一氧化氮合酶(Endothelialnitricoxidesynthase，eNOS)發(fā)揮了重要作用，而神經(jīng)元型一氧化氮合酶(Neuronalnitricoxidesynthase，nNOS)并未參與其中[15]。大鼠海馬在低氧預(yù)適應(yīng)所產(chǎn)生的保護(hù)作用可被NOS抑制劑(7-硝基吲唑)所阻斷[16]，提示NOS可誘導(dǎo)缺血性耐受?；蚯贸齟NOS和nNOS的小鼠在快速CIP后建立局灶性缺血再灌注模型，腦梗死體積沒有縮小，而野生型小鼠CIP產(chǎn)生了缺血性耐受[17]，說明NO在CIT分子機(jī)制中發(fā)揮重要作用。異氟醚預(yù)處理和CIP誘導(dǎo)新生大鼠產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用的過程中，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(induciblenitricoxidesynthase，iNOS)發(fā)揮了重要作用[18]。缺氧預(yù)處理可緩解蛛網(wǎng)膜下腔出血引起的血管痙攣，eNOS參與了這一機(jī)制[19]，這為預(yù)處理應(yīng)用到出血性卒中提供了新思路。

2.1.3 其他CIP可激活腺苷A1受體[20]、ATP敏感性鉀通道[21]、Toll樣受體(Toll-likereceptors，TLRs)[22]等，進(jìn)一步激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，最終可導(dǎo)致胞內(nèi)蛋白激酶、磷酸酰肌醇3-激酶、蛋白激酶C(ProteinkinaseC，PKC)[23]的一系列級聯(lián)反應(yīng)，作用于離子通道或效應(yīng)分子(如轉(zhuǎn)錄因子、缺氧誘導(dǎo)因子-1、干擾素調(diào)節(jié)因子3/7等)，從而引起一系列促存活因子包括熱休克蛋白(heatshockproteins，HSP)、超氧化物歧化酶(superoxidedismutase，SOD)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brainderivedneurotrophicfactor，BDNF)、促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)、血紅素加氧酶1(hemeoxygenase，HO-1)及血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)等的表達(dá)上調(diào)，最終可發(fā)揮抗凋亡、抗氧化損傷、抑制炎癥反應(yīng)、維持能量代謝以及促進(jìn)損傷修復(fù)等作用。

2.2 促神經(jīng)修復(fù)作用CIP可以誘導(dǎo)修復(fù)基因的表達(dá)發(fā)揮保護(hù)細(xì)胞的作用，并促進(jìn)神經(jīng)再生和血管生成。研究發(fā)現(xiàn)CIP能夠促進(jìn)祖細(xì)胞的存活和分化，生長因子的表達(dá)也隨之增多[24]。CIP可以促進(jìn)許多生長因子包括成纖維生長因子、表皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子β1、BDNF、EPO、VEGF、神經(jīng)膠質(zhì)源生長因子等[25]的表達(dá)，這些生長因子發(fā)揮了神經(jīng)保護(hù)作用[26]。Picard-Riera等[27]認(rèn)為新生的膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元前體的出現(xiàn)可能是對CIP產(chǎn)生的神經(jīng)修復(fù)反應(yīng)，神經(jīng)元的替換、自我修復(fù)以及神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)的釋放是神經(jīng)再生的重要方式。CIP促進(jìn)的血管再生過程在神經(jīng)元的再生中發(fā)揮著重要作用，內(nèi)源性祖細(xì)胞增殖過程中發(fā)揮神經(jīng)元修復(fù)及保護(hù)神經(jīng)元的作用。

腦缺血后可引起機(jī)體組織器官“微環(huán)境”發(fā)生變化，包括細(xì)胞、分子、基因水平的改變，同時(shí)根據(jù)缺血的程度啟動(dòng)了保護(hù)或損傷機(jī)制。嚴(yán)重的致死性缺血帶來損傷后果，而非致死性缺血可激活生存信號通路而產(chǎn)生腦保護(hù)作用。神經(jīng)再生是重要腦保護(hù)機(jī)制之一，神經(jīng)再生與內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的激活、分化、增殖、遷移關(guān)系密切。大量實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)：CIP可通過多條途徑促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的增殖、分化[28]，促進(jìn)細(xì)胞的存活和再生，從而減少梗死面積。

2.3 抑制神經(jīng)元凋亡CIP可通過多種途徑抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，減少腦梗死的體積，改善腦梗死后的神經(jīng)功能恢復(fù)，而其機(jī)制遠(yuǎn)沒有研究清楚，仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究來揭示其內(nèi)在聯(lián)系及機(jī)制。下面主要介紹CIP對常見凋亡相關(guān)因子的作用及其機(jī)制的研究現(xiàn)狀。

2.3.1 真核因子(nuclearfactorofkappaB，NF-κB)NF-κB在真核細(xì)胞內(nèi)大量存在，其作用主要參與細(xì)胞內(nèi)的信息傳遞并導(dǎo)致相應(yīng)基因表達(dá)。神經(jīng)系統(tǒng)所有類型的細(xì)胞都有其存在，參與了突觸信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)、神經(jīng)塑形、發(fā)育，在神經(jīng)變性、免疫、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡等方面也發(fā)揮作用。CIP通過抑制NF-κB過度活化，并介導(dǎo)NF-κB一系列相關(guān)級聯(lián)反應(yīng)，從而降低梗死灶體積、提高腦缺血損傷的神經(jīng)細(xì)胞的存活率[29]。

2.3.2bcl-2基因家族bcl-2基因家族是調(diào)控細(xì)胞凋亡中的重要因子，根據(jù)其所發(fā)揮的作用分為兩類，一類可抑制凋亡，已發(fā)現(xiàn)的有bcl-2、bcl-xl、bag-1、mcl-2與一些病毒基因等；另一類促進(jìn)凋亡，有bax、bcl-xs、bad、bak等。bcl-2與bax是其中研究最多的一對基因，二者比值對決定細(xì)胞命運(yùn)起著關(guān)鍵作用，當(dāng)bcl-2/bax比值下降便發(fā)揮誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用；當(dāng)bcl-2表達(dá)量上升，bax與bcl-2則形成穩(wěn)定的bcl-2/bax異源二聚體，導(dǎo)致bcl-2/bax比值上升，從而阻抑細(xì)胞凋亡。CIP可誘導(dǎo)bcl-2蛋白表達(dá)上調(diào)，抑制Bax蛋白表達(dá)，從而使bcl-2/bax比值升高，抑制細(xì)胞凋亡，發(fā)揮腦保護(hù)作用[30]。

2.3.3P53P53是由393個(gè)氨基酸組成的轉(zhuǎn)錄因子，參與了細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞分化的過程，在基因調(diào)節(jié)、凋亡和腫瘤抑制等亦有重要作用。在病理情況如DNA損害、缺血和興奮性中毒等損傷機(jī)制中，P53可促進(jìn)凋亡乃至導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡。在腦缺血后P53表達(dá)可促進(jìn)神經(jīng)元死亡。CIP可能通過抑制局灶腦缺血后半暗區(qū)P53基因的表達(dá)、阻抑線粒體P53通路的激活[31]等途徑抑制神經(jīng)元凋亡而發(fā)揮腦保護(hù)作用。

2.3.4Caspase-3 根據(jù)細(xì)胞凋亡機(jī)制可將凋亡分為Caspase依賴性和非Caspase依賴的凋亡，其中以前者為主。Caspase依賴的凋亡途徑主要有3條通路：死亡受體通路、線粒體/細(xì)胞色素C通路與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路。這3條通路級聯(lián)激活的必經(jīng)之路是凋亡效應(yīng)者(effeetors)Caspase-3。CIP可通過下調(diào)Caspase-3的表達(dá)而抑制其通路誘導(dǎo)的凋亡，從而發(fā)揮腦保護(hù)作用[32]。非Caspase依賴的凋亡為凋亡誘導(dǎo)因子(apoptosisinducingfactor，AIF)介導(dǎo)，它可以直接導(dǎo)致DNA損傷，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，CIP可抑制AIF的釋放達(dá)到保護(hù)細(xì)胞存活的作用[33]。

2.3.5p38MAPKp38MAPK是MAPK家族中的重要成員，是一種相對分子質(zhì)量為38 000的酪氨酸磷酸化蛋白。腦缺血再灌注損傷可激活p38MAPK信號通路促進(jìn)腦神經(jīng)元凋亡[34]。p38MAPK可能通過誘導(dǎo)c-myc表達(dá)增強(qiáng)、促使p53的磷酸化、激活c-jun和c-fos、誘導(dǎo)Bax的轉(zhuǎn)位等途徑調(diào)控凋亡，也可能參與了Fas/Fasl介導(dǎo)的凋亡通路。CIP可能通過抑制p38MAPK的磷酸化、阻抑其激活，下調(diào)HSP27及Bax的表達(dá)，上調(diào)Bcl-2的表達(dá)，從而抑制凋亡發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)元的作用[35]。修麗梅等[36]認(rèn)為無創(chuàng)遠(yuǎn)端肢體CIP對大鼠腦缺血再灌注損傷保護(hù)作用的機(jī)制可能是通過降低p38MAPK信號通路活性、減少Caspase-8和Caspase-3蛋白表達(dá)抑制神經(jīng)元的凋亡。有研究發(fā)現(xiàn)，肢體缺血后處理可通過下調(diào)p38MAPK-ATF2通路來抑制腦缺血再灌注損傷引起的神經(jīng)元凋亡[37]。

2.4 促進(jìn)血管生成

2.4.1 缺氧誘導(dǎo)因子1(HIF-1)HIF-1可促進(jìn)EPO基因的轉(zhuǎn)錄，后來發(fā)現(xiàn)該因子可調(diào)控多種低氧反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄，并可能參與了對低氧反應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。CIP主要是通過HIF-1促進(jìn)EPO表達(dá)上調(diào)[38]，促進(jìn)血管生成，保護(hù)存活神經(jīng)元；促進(jìn)熱休克蛋白70(heatshockprotein70，HSP70)的表達(dá)增加[39]，保護(hù)線粒體、抑制神經(jīng)元的凋亡，發(fā)揮腦保護(hù)作用；亦可誘導(dǎo)其下游靶基因HO-1[40]及VEGF表達(dá)[38，41]；HIF-1還可以上調(diào)VEGFR-1、VEGFR-2的轉(zhuǎn)錄，加強(qiáng)VEGF的生物學(xué)活性，最終達(dá)到保護(hù)存活的神經(jīng)元，促進(jìn)毛細(xì)血管再生，參與CIT。

2.4.2VEGFVEGF是一種相對分子質(zhì)量為45 000二聚糖，可通過特異性促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長、增強(qiáng)新血管的生成而促進(jìn)局灶性腦缺血后的神經(jīng)元恢復(fù)[42]。研究表明，VEGF在體外是一種特異地作用于內(nèi)皮細(xì)胞的強(qiáng)作用的內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂原；在體內(nèi)可使血管的通透性增高，促進(jìn)新生血管形成[43]。VEGF需與其受體(主要有VEGFR-l和VEGFR-2)結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，其受體只存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞中，其中發(fā)揮主導(dǎo)作用的受體是VEGFR-2；VEGF與其受體結(jié)合后觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖與分化，最終促進(jìn)血管新生。新的研究發(fā)現(xiàn)VEGF-C和VEGFR-3在CIP產(chǎn)生缺血性耐受的過程中發(fā)揮了重要作用[44]。CIP可增強(qiáng)VEGF的表達(dá)[45]，促進(jìn)血管生成，改善腦缺氧環(huán)境，抑制腦細(xì)胞凋亡，參與CIT，發(fā)揮腦保護(hù)作用。

2.4.3 內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelialprogenitorcells，EPCs) 循環(huán)外周血中存在能分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞即血管EPCs，當(dāng)生理或病理因素刺激時(shí)可從骨髓動(dòng)員到外周血參與損傷血管的修復(fù)，CIP促進(jìn)了EPCs的動(dòng)員并增強(qiáng)了其功能[46-47]。張旭東等[48]研究發(fā)現(xiàn)CIP能促進(jìn)腦缺血再灌注損傷大鼠EPCs的動(dòng)員，從而促進(jìn)了缺血區(qū)腦組織血管新生。

2.5 通過調(diào)節(jié)自噬 真核細(xì)胞在受到信號誘導(dǎo)后激活其自身自噬溶酶體系統(tǒng)，將其所包裹的自身細(xì)胞質(zhì)內(nèi)異物、損傷和衰老的細(xì)胞器等物質(zhì)降解，從而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞本身的代謝和某些細(xì)胞器的更新，達(dá)到維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)和促進(jìn)細(xì)胞的存活的過程，對細(xì)胞生長、器官正常發(fā)育具有重要的作用。大量的研究證實(shí)CIP可通過多條通路誘導(dǎo)自噬達(dá)到抗損傷、保護(hù)器官功能的作用[49-51]。

3 展望

CIP產(chǎn)生CIT的機(jī)制雖然已經(jīng)得到人們的大量關(guān)注，并已經(jīng)取得令人矚目的成果，但還有很多機(jī)制仍未闡明，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了肢體遠(yuǎn)端預(yù)處理對器官缺血性損傷的保護(hù)作用，這對未來通過這一策略治療缺血性腦血管提供了一個(gè)可能的途徑，如果盡早的將這一保護(hù)機(jī)制研究清楚并指導(dǎo)臨床治療，將會(huì)對人類健康做出重大貢獻(xiàn)。

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河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題計(jì)劃項(xiàng)目(20150054)

鄒玉安，Email:zya8857111@sohu.com

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1004-583X(2017)04-0360-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.04.022

2016-12-15 編輯:張衛(wèi)國