羅 彪

（右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院腫瘤放療科，廣西 百色 533000）

HER-2陽性乳腺癌蒽環(huán)類藥物化療效果及其與P53、TOPⅡa相關性研究進展

羅 彪

（右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院腫瘤放療科，廣西 百色 533000）

同位于17號染色體上的HER-2、P53、TOPⅡa不僅與乳腺癌細胞增殖相關，更影響患者的療效及生存。研究發(fā)現(xiàn)P53基因多態(tài)性與化療、內(nèi)分泌治療的療效相關；另外TOPⅡa為蒽環(huán)類藥物作用靶點，其表達水平與其敏感性有關。但目前P53、TOPⅡa與HER-2陽性乳腺癌蒽環(huán)類藥物的關系并未明確。本文就近年來P53、TOPⅡa相關的分子指標與HER-2陽性乳腺癌蒽環(huán)類藥物療效作一綜述。

乳腺癌；蒽環(huán)類藥物；HER-2；P53；TOPⅡa

乳腺癌是我國女性最常見的惡性腫瘤之一，嚴重威脅我國女性健康。研究表明，HER-2過表達患者能夠從含蒽環(huán)類藥物的化療中獲益[1]。然而，蒽環(huán)類藥物嚴重的心臟毒性，限制了臨床上的使用。因此迫切需要能夠預測蒽環(huán)類藥物療效的分子標志物，以指導臨床個體化治療。影響著化療及內(nèi)分泌治療效果的P53基因多態(tài)性[2]以及蒽環(huán)類藥物作用靶點的TOPⅡa，引起了學者們越來越多的關注。

1 在HER-2陽性乳腺癌中P53與蒽環(huán)類藥物療效的關系

P53是一種抑癌基因，存在野生與突變兩種亞型，具有保持細胞正常增殖與凋亡動態(tài)平衡的作用；突變型在正常增殖細胞中處于抑制狀態(tài)，野生型處于非突變狀態(tài)；突變型P53基因是促癌基因，其蛋白失去了與DNA特異結合的能力，與野生型亞單位形成四聚體復合物而使野生型P53喪失抑癌功能，引起細胞癌變。在國際數(shù)據(jù)庫中P53突變包含了30500種類型，其中25%可以在乳腺癌中檢測到，而20%～60%乳腺癌中可檢測到P53基因突變。Jia[3]等分別檢測40例乳腺癌患者腫瘤組織及1 cm、2 cm、3 cm癌旁組織P53陽性表達情況發(fā)現(xiàn)，乳腺癌中P53表達陽性率明顯高于非癌組織。更有學者分析發(fā)現(xiàn)[4]，P53的陽性表達與腫瘤大小、組織學分級、HER-2過表達、乳腺癌的復發(fā)和致死顯著相關。 同樣，樸美慈[5]等對我國延邊地區(qū)乳腺癌的研究發(fā)現(xiàn)，P53在乳腺癌中的陽性表達率高達66.7%，且其蛋白的陽性表達與HER-2呈正相關。雖然HER-2陽性的乳腺癌對蒽環(huán)類藥物療效更好，但學者發(fā)現(xiàn)[6]P53陽性的患者對蒽環(huán)類藥物敏感性差，可能與P53阻止了化療藥物誘導的腫瘤細胞凋亡有關。近期劉春生[7]等研究發(fā)現(xiàn)P53參與的抑制細胞凋亡的miR197-P53途徑與乳腺癌不良預后相關。這就解釋了在HER-2陽性的乳腺癌患者中蒽環(huán)類藥物總體療效仍然不佳，仍有部分未能達到預期療效的原因。

2 TOPⅡa、HER-2與蒽環(huán)類藥物療效的關系

蒽環(huán)類藥物廣泛用于乳腺癌治療，它通過抑制核酸的合成來阻礙癌細胞的增殖分裂，也可以同時抑制TOPⅡa影響DNA的修復來誘導腫瘤細胞的凋亡。研究發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物對HER-2過表達的乳腺癌療效較好[8]，但部分HER-2過表達的患者在承受嚴重心臟毒性的同時并未獲得理想的療效。為尋找能夠預測乳腺癌中蒽環(huán)類藥物療效的分子標志物，Paik等對PAF與PF化療方案在HER-2陽性乳腺癌患者中的療效進行了對比，發(fā)現(xiàn)PAF化療方案在DFS、OS、PFS、MFS方面均優(yōu)于PF化療方案，而在HER-2陰性患者中無統(tǒng)計學差異。Gennari等對8項包括了5000名患者的比較蒽環(huán)類及非蒽環(huán)類藥物的研究進行meta分析，也得出同樣結論。最新葉新青[9]的研究也證實TOPⅡa基因過表達可以作為一個獨立的生存預測因子，且對蒽環(huán)類藥物在乳腺癌中的療效有重要預測作用。另外Press等發(fā)現(xiàn)TOPⅡa與HER-2基因共同擴增的患者對蒽環(huán)類藥物療效較好，但是并沒有發(fā)現(xiàn)TOPⅡa基因缺失與蒽環(huán)類藥物療效的相關性。近期有學者對TOPⅡa基因異常與mRNA及蛋白表達相關性進行研究發(fā)現(xiàn)，他們?nèi)唛g缺乏一致性，可能代表不同生物學行為，甚至可能為乳腺癌不同的分子亞型[10]。去年鞏雷等[11]的研究就證實了聯(lián)合檢測HER-2基因狀態(tài)和P53、Ki-67、TOPOⅡ蛋白表達可為乳腺癌的預后提供依據(jù)。

因此，聯(lián)合檢測TOPⅡa、HER-2、P53來預測蒽環(huán)類藥物對乳腺癌的療效、臨床藥物的選擇及個體化治療有很大幫助。

3 小結與展望

尋找能有效預測蒽環(huán)類藥物在HER-2陽性乳腺癌中療效的生物學指標，以指導蒽環(huán)類藥物的個體化應用仍然是臨床急需解決的難題。雖然目前對TOPⅡa、P53與HER-2 的關系及蒽環(huán)類藥物敏感性預測的研究有了較大進展，但在TOPⅡa、P53能否準確預測蒽環(huán)類藥物在HER-2陽性乳腺癌患者中的療效仍存在較大爭議。因此，同位于17號染色體上的TOPⅡa、 HER-2、P53之間的相互作用值得深入分析，TOPⅡa 聯(lián)合P53預測蒽環(huán)類藥物在HER-2陽性乳腺癌患者中的療效及與預后的關系值得進一步研究。

[1] 0peto R,Davies C,and Godwin J,et al.Comparisons between different poly chemotherapy regimens for early breast cancer:meta-analyses of long-term outcome among 100,000 women in 123 randomised trials [J].Lancet,2012,379(9814):432–444.

[2] 鐵 劍,解云濤,徐 曄,等.p53基因codon72多態(tài)性與乳腺癌術后放化療療效相關性分析[J].中國腫瘤臨床,2015,42(3):152-156.

[3] Jia Z,Zhao W,Fan L,et al.The expression of PCNA,cerbB-2,p53,ER and PR as well as atypical hyperplasia in tissues Nearby the breast cancer[J].J Mol Histol,2012,43(1):115-120.

[4] 孔德光，吳高松.p53與乳腺癌轉移的關系及其機制[J].華中科技大學學報,2014,43(6):720-722.

[5] 樸美慈，MEIHUA PIAO，全雄男.延邊地區(qū)乳腺癌中Ki-67、COX-2和p53的表達及意義[J].中國腫瘤,2015,24(2):155-159.

[6] 徐玲玉,江 勇,楊 瀾.Her-2陰性乳腺癌中激素受體、Ki-67、P53的表達與蒽環(huán)類新輔助化療療效的關系[J].河南外科學雜志,2014,20(4):5-7.

[7] 劉春生,董 朝,杜 江,等.miR197-p53途徑在三陰性和激素受體依賴型乳腺癌中的研究[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學,2017,25(4):553-555.

[8] Wang J,Xu B,Yuan P,et al.HER2 as a predictive factor for suc-Cessful neoadjuvant anthracycline chemotherapy of locally advanced And early breast cancer [J].Int J Biol Markers,2014,29(3):187-290.

[9] 葉新青,蔣 奕,劉 鵬,等.乳腺癌蒽環(huán)類藥物化療療效與TOPⅡa、HER-2的關系[J].診斷病理學雜志,2015,22(1):38-44.

[10] 楊燕華,王樹森.乳腺癌中TOP2A與蒽環(huán)類藥物關系的研究進展[J].中國普外基礎與臨床雜志,2014,21(8):1029-1033.

[11] 鞏 雷,陳 萍,程 薇,等.熒光原位雜交(FISH)檢測乳腺癌中HER-2基因狀態(tài)與p53、Ki-67、TOPOⅡ表達的相關性[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學,2016,24(21):3382-3386.

R739.6

A

ISSN.2095-8242.2017.052.10295.02

本文編輯：趙小龍